Методи фармакологічної корекції рухово-евакуаторної порушень шлунка і дванадцятипалої кишки

С.Ф. Багненко, В.Е. Назаров, М.Ю. Кабанов

рухово-евакуаторної розлади шлунку і дванадцятипалої кишки (ДПК) відіграють істотну роль у генезі багатьох захворювань шлунково-кишкового тракту. Вони здатні виступати як у ролі ведучого патогенетичного фактора (невиразкова диспепсія, гастро-езофагеальна рефлюксна хвороба, дуоденостаз, пілороспазм, дисфункція великого дуоденального сосочка, дискінезія жовчовивідних шляхів і т.д.), так і у вигляді супутніх порушень, які можуть посилювати дію інших агресивних факторів (соляної і жовчних кислот, зниження захисних властивостей слизової оболонки). Так, наприклад, прискорена евакуація кислого шлункового вмісту з підвищеним, нормальним чи навіть зниженим вмістом соляної кислоти призводить до пошкодження слизової оболонки дванадцятипалої кишки, порушення вироблення захисного слизу, розвитку вогнищ шлункової метаплазії, колонізації їх H. pylori і, в кінцевому підсумку, є фактором, що підтримує запалення.

Крім цього, стійка ацідіфікація дванадцятипалої кишки веде до надмірної стимуляції секреції підшлункової залози, порушення роботи сфінктерного апарату жовчного і панкреатичного проток, зміни складу і порушення відділення жовчі. Затримка евакуації шлункового вмісту, зумовлена зниженням тонусу шлункової стінки, стійким спазмом воротаря або звуженням пілородуоденальних каналу, збільшує час впливу агресивного шлункового соку. Запізніле спрацьовування гальмівних нейрогуморальних механізмів, які регулюються надходженням кислого вмісту в цибулину дванадцятипалої кишки, веде до надмірної кислотопродукції, що також грає істотну роль у генезі багатьох захворювань. Наявність дуоденогастрального рефлюксу призводить до впливу на слизову оболонку антрального відділу шлунка кишкового вмісту, що містить жовчні кислоти, до пошкодження захисного шару слизу, який вкриває слизову оболонку, розвитку кишкової метаплазії.

Всі ці патологічні зміни скорочувальної активності шлунка і дванадцятипалої кишки призводять до збереження диспепсичних скарг, підтримання запального процесу зації симпатичної нервової системи і стимуляції норадреналіном? 1-адренорецепторів, асоційованих з депо Са 2 + на поверхні клітини, що постійно поповнюється з позаклітинної середовища. При цьому відбувається мобілізація Са 2 + з депо і відкриття калієвих каналів. Подальший відтік іонів К + викликає закриття кальцієвих каналів, гіперполяризацію клітинної мембрани і релаксацію міоцитів. Зниженню концентрації Са 2 + всередині клітини (і відповідно розслабленню) сприяє збільшення вмісту внутрішньоклітинного цАМФ, стимуляція його виходу цГМФ-залежною протеїнкінази і активний транспорт Са 2 + за допомогою кальцієвого насоса -- кальцієвої АТФ-ази на внутрішній поверхні мембрани. У розвитку патології рухово-евакуаторної функції шлунка і дванадцятипалої кишки важливу роль відіграють зміна регулюючих впливів ЦНС, парасимпатичної та симпатичної нервових систем, порушення балансу нейротрансмітерів і регуляторних пептидів (серотоніну, мотіліна, холецистокініну, нейротензіна, ендорфінів і енкефалінів, вазоактивного пептиду та ін.) Основні види порушень перистальтики шлунка і ДПК добре відомі. Однак розглядаючи зміни рухово-евакуаторної функції, необхідно розмежовувати порушення тонусу шлунка, дванадцятипалої кишки, роботи сфінктерного апарату (гіпо-або атонія, гіпертонус або спазм, дісмоторіка при якій засмучена координація скорочувальної активності) і евакуації (уповільнення або прискорення евакуації, гастро-або дуоденостаз, ретроградна перистальтика, рефлюкс).

Дані порушення можуть поєднуватися між собою в різних комбінаціях. Так, наприклад, спазм воротаря може поєднуватися з дуоденостазом та уповільненням евакуації при нормальної скорочувальної активності шлунка, а зниження тонусу шлунка - з підвищеної скоротливої активністю дванадцятипалої кишки, дуоденогастрального рефлюксом і нормальної евакуацією; дисфункція або спазм сфінктера Одді - з нормальною рухово-евакуаторної функцією шлунка та ДПК. Різноманіття сполучень подібних порушень іноді ставітперед лікарем важкі й часто прямо протилежні завдання, що істотно ускладнює вибір адекватного лікарського препарату для корекції виявленої патології. Тому зрозумілий інтерес лікарів до препаратів, які не тільки б знімали спазм або стимулювали скоротливу активність, а й нормалізували її. В даний час для нормалізації рухово-евакуаторної функції шлунка найбільш часто застосовуються прокінетікі. До лікарських засобів цієї групи відносяться блокатори дофамінових рецепторів: центральних - метоклопрамід і периферичних - домперидон .

Через відсутності центральної дії і значно меншої кількості побічних ефектів (0,5-1,8% хворих у порівнянні з 20-30%) домперидон вважається препаратом вибору в лікуванні хворих з діскінетіческімі розладами. Дія домперидону засноване на блокаді периферичних дофамінових рецепторів у стінці шлунка та дванадцятипалої кишки, що призводить до посилення перистальтики переважно верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Домперидон підвищує тонус нижнього стравохідного сфінктера, підсилює скоротливу активність шлунка і прискорює його випорожнення, покращує антро-дуоденальної координацію. Численні клінічні дослідження, присвячені застосуванню домперидону в лікуванні хворих з невиразкової диспепсією, показали його ефективність у 61-85% хворих. Нами також досліджувався дію домперидону у 107 хворих з різними варіантами перебігу виразкової хвороби при проведенні консолідуючою терапії, загостренні хронічного панкреатиту, при хронічному калькульозному холециститі під час підготовки до планового оперативного лікування, а також у різні терміни після холецистектомії при наявності у пацієнтів диспепсичних скарг.

Усім хворим виконувалися фіброгастродуоденоскопія, реогастрографія (багатозональна імпедансометрія), УЗД шлунка та дванадцятипалої кишки, при необхідності -- рентгенокімографія. Показаннями до призначення препарату були: послаблення скорочувальної активності шлунка, уповільнення евакуації, дуодено-гастрального рефлюкс, домішки жовчі в шлунковому вмісті, наявність супутнього рефлюксезофагіта. Всі хворі приймали препарат у стандартних дозах в протягом 20 діб. Контрольні обстеження виконувалися на початку і після закінчення лікування. Оцінювалася частота пацієнтів з нормальною, посиленої, ослабленою скорочувальної активністю і дісмоторнимі порушеннями до і після курсу домперидону. Для оцінки прокінетіческого ефекту хворі були розділені на чотири групи за ступенем порушень рухової функції шлунка на початку лікування. У першу групу увійшло 34 хворих з ослабленою скорочувальної активністю шлунку, у другу - 24-пацієнта, у яких при нормальному тонусі шлункової стінки спостерігалося порушення евакуаторної функції шлунка, в третій - 18 чоловік з посиленою активністю. Четверту групу склав 31 хворий з дісмоторнимі порушеннями, тобто різними типами скорочувальної активності шлунка в тілі і в антральному відділах шлунка, а також дуоденогастрального рефлюксом. Виявилося, що дія домперидону при різних типах рухових порушень було різноспрямованим. При послабленні перистальтики на початку лікування відбувалося підвищення тонусу шлункової стінки і нормалізація перистальтики у 85,3% хворих.

При спочатку нормальних значеннях тонусу шлункової стінки і порушеннях евакуаторної функції шлунка у 29,2% відзначалося поява рухово-евакуаторної розладів. Застосування домперидону при посиленій скорочувальної активності супроводжувалося зниженням тонусу шлункової стінки і нормалізацією показників у 83,3% хворих. У пацієнтів з дісмоторнимі порушеннями відбулася нормалізація моторики у 54,8% випадків. У цілому застосування домперидону призводило до нормалізації рухово-евакуаторної функції шлунка і дванадцятипалої кишки у 72,9% хворих. Інший групою лікарських засобів, широко застосовуються для нормалізації рухово-евакуаторної функції шлунково-кишкового тракту, є спазмолітики, серед яких виділяється мебеверін (Дюспаталін).

В відміну від інших спазмолітиків дюспаталін володіє подвійним механізмом дії. Будучи блокатором натрієвих каналів, Дюспаталін перешкоджає надходженню Na + усередину клітини, що опосередковано призводить до закриття кальцієвих каналів і послаблення м'язових скорочень. Крім цього, він блокує заповнення депо кальцію на мембрані міоцити після стимуляції? 1 -Адренорецепторів, що не дає розвинутися рефлекторної гіпотонії. Подвійний механізм дії дозволяє говорити про нормалізує, Дюспаталіна на рухову функцію шлунково-кишкового тракту.

Численні клінічні дослідження як в нашій країні, так і за кордоном довели ефективність і безпеку Дюспаталіна в лікуванні багатьох захворювань шлунково-кишкового тракту, супроводжуються спазмом гладкої мускулатури, і дозволили визначити наступний спектр особливостей його дії:

• виражену спазмолітичну дію;

• відсутність рефлекторної гіпотонії;

• селективну дію тільки на клітини гладеньких м'язів шлунково-кишкового тракту;

• тропність до сфінктера Одді

• відсутність холінергічних ефектів;

• відсутність вазаділатірующего і кардіотропну впливу;

• швидке досягнення ефекту при пероральному прийомі;

• пролонгована дія.

Застосовуючи Дюспаталін у хворих на жовчно-кам'яну хворобу (як до операції, так і в різні терміни після неї), при загостренні хронічного панкреатиту, з синдромом подразнення товстої кишки, ми звернули увагу той факт, що, крім поліпшення перебігу основного захворювання, у багатьох хворих відбувалася і нормалізація порушеною рухово-евакуаторної функції шлунка та ДПК.

Спираючись на цей факт, ми провели цілеспрямоване вивчення дії Дюспаталіна на скоротливу активність шлунка та ДПК у 78 пацієнтів з вказаними захворюваннями. Як і у випадку з домперидону, всім хворим виконувалися фіброгастродуоденоскопія, реогастрографія (багатозональна імпедансометрія), УЗД шлунка та дванадцятипалої кишки, при необхідності - рентгенокімографія. Всі хворі приймали препарат у стандартних дозах протягом 20 діб. Контрольні обстеження виконувалися на початку і після закінчення лікування. Оцінювалася частота пацієнтів з нормальною, посиленої, ослабленою скорочувальної активністю і дісмоторнимі порушеннями до і після курсу Дюспаталіна.

Як і в першому дослідженні, всі пацієнти були розділені на чотири групи: 12 хворих з ослабленою скорочувальної активністю шлунка; 17 пацієнтів, у яких при нормальному тонусі шлункової стінки спостерігалося порушення евакуаторної функції шлунка; 28 осіб з посиленою активністю; 21 хворий з дісмоторнимі порушеннями.

При оцінці результатів (рис. 1) виявилося, що Дюспаталін також має певний прокінетіческім, нормалізує скоротливу активність дією на стінку шлунка і ДПК, про що вказують у своїх роботах і деякі інші дослідники. З 12 хворих з ослабленою перистальтику її нормалізація відбулася у 7 осіб, у 4 - Змін не сталося й у 1 - з'явився дуоденогастрального рефлюкс. При спочатку нормальної скорочувальної активності та порушення евакуації (прискорення або уповільнення) евакуаторна функція відновилася у 12 з 17 хворих, при цьому у 1 пацієнта відзначено ослаблення тонусу шлункової стінки та у 1 - розвинулися дісмоторние порушення. Найбільш виражену дію Дюспаталін надавав у хворих з посиленням перистальтичні активності: у 19 з 28 чоловік вона нормалізувалася (67,9%), у 3 - змін не відбулося, у 2 - настав ослаблення та у 4 - з'явилися дісмоторние розлади. Дюспаталін також сприяв усуненню дуоденогастрального рефлюксу і нормалізації перистальтичні активності у 12 з 21 пацієнта з дісмоторнимі порушеннями.

Таким чином, наявність прокінетіческого ефекту відмічено у 67,9% пацієнтів, брали Дюспаталін, що можна порівняти з дією домперидону (72,9% хворих). На наявність прокінетіческого ефекту у Дюспаталіна вказують багато дослідники. Спостереження за евакуаторної функцією шлунка в режимі реального часу при проведенні ультразвукового дослідження шлунка та ДПК дозволило нам висловити деякі припущення. Дослідження проводили натщесерце. На початку визначали обсяг тощакового вмісту. Потім наповнювали шлунок водою в об'ємі 400 мл. Після заповнення його водою досягалися оптимальні умови візуалізації. Це дозволяло розправити стінки шлунка і оцінити положення, форму, розміри, контури, структуру і товщину стінок, а також глибину і напрямок перистальтичних скорочень, його моторно-евакуаторну функцію. Шлунок оглядали, переміщаючи датчик з лівого підребер'я в епігастральній ділянці і праве підребер'я. При огляді воротаря звертали увагу на його функціональний стан (нормальне, спазм, зяяння), наявність деформацій і порушення евакуації (уповільнення проходження, маятнікообразние руху шлункового вмісту або дуоденогастрального рефлюкс). За придверний визначали цибулину дванадцятипалої кишки, яка розташовується кілька лівіше проекції жовчного міхура при скануванні у фронтальній площині. При огляді цибулини оцінювали її форму, розміри, контури, наявність деформацій, товщину і поділ стінки на шари різної щільності, ехогенності слизової відповідно до сірої шкали кольоровості і присутність в її товщі постійних гіперехогенних лінійних рубцевих включень. У ряді випадків цибулину визначали тільки після початку евакуації рідини зі шлунка і заповнення її водою. Іноді вдавалося візуалізувати залуковічний відділ і спадну гілку дванадцятипалої кишки.

При визначенні швидкості евакуації спочатку нами була використана методика, описана З.А. Лемешко і С.І. Піманова (1997), яка полягала у послідовному визначенні обсягу вмісту тіла шлунка і його антрального відділу. Розрахунки велися на основі розмірів поперечних і поздовжніх «зрізів» відповідного відділу шлунка. Ця методика є точною і достовірною, однакоона досить трудомістка і тривала за часом. У зв'язку з цим у подальшому ми вимірювали тільки обсяг вмісту антрального відділу. При заповненні шлунка водою у переважної більшості хворих евакуація невеликої порції шлункового вмісту до дванадцятипалої кишки відбувається на першій хвилині. Після цього хворі поділяються за виглядом евакуації шлункового вмісту на кілька груп.

1. У нормі відбувається змикання воротаря і затримка евакуації на 3-5 хв, після чого вміст шлунка порційно рівномірно евакуюється в ДПК при нормальній перистальтичні активності (глибина перистальтичних хвиль 1/3-2/3 просвіту шлунку) за 20-30 хв. При цьому дуоденогастрального рефлюкс буває вкрай рідко і мало виражений.

2. У частини хворих відбувається спазм воротаря, затримка евакуації вмісту в ДПК на 10-15 хв при нормальній або посиленою перистальтичні активності (глибина перистальтичних хвиль 2/3 - 3/4 просвіту шлунка). Надалі евакуація відбувається нерівномірно і в цілому уповільнена (через 40 хв у шлунку залишається близько 100 мл рідини). В окремих випадках відзначається виражений дуоденогастрального рефлюкс.

3. У деяких хворих затримка евакуації супроводжується спазмом воротаря, гальмуванням перистальтики (перистальтика поверхнева, менш 1/4 глибини просвіту, штучна - періодичність скорочень більше 40 с) на 15-20 хв, а потім стрімкою евакуацією більш ніж половини об'єму шлункового вмісту, після чого евакуація знову гальмується. Як правило, при цьому спостерігаються маятнікообразние коливання вмісту в розширеній дванадцятипалої кишці, дуоденогастрального рефлюкс. У цілому евакуація сповільнено.

4. Можлива і повна прискорена (протягом 3-5 хв) евакуація вмісту після 15-20 хвилинної задержки при пригнобленої перистальтики.

5. При посиленні перистальтичні активності (глибина перистальтичних хвиль 3/4 просвіту шлунка і більше, періодичність скорочень - через 10-15 с) можлива прискорена евакуація за 15-20 хв. При цьому цибулина ДПК порожня, але в залуковічном відділі спостерігається маятнікообразное рух вмісту або швидке надходження вмісту в нижележащие відділи. Як правило, даний тип порушень спостерігається у хворих з синдромом роздратовано кишки (СРК).

6. Для дісмоторних порушень характерна наявність вираженого за частотою і тривалості дуоденогастрального рефлюксу, який часто спостерігається при хронічному холециститі і жовчнокам'яної хвороби з наявністю в жовчному міхурі густий застійної жовчі, пластівців, осаду. Евакуація при цьому може бути прискореної, повільний або збереженої.

7. Відзначається також істинне зниження рухово-евакуаторної функції шлунка, яке супроводжується уповільненням і ослабленням перистальтики (перистальтика поверхнева, менш 1/4 глибини просвіту, штучна - періодичність скорочень більше 1 хв.). Через 40 хв. у шлунку залишається більше 100 мл вмісту.

Як видно з наведених даних, первісною причиною п'яти з перерахованих варіантів є або спазм, або прискорений скидання шлункового вмісту, або посилення скорочувальної активності, які можуть призводити до рефлекторної гіпотонії або уповільнення евакуації. Ліквідація наявного спазму при збереженні скорочувальної активності (що є відмінною рисою Дюспаталіна) може приводити до нормалізації рухово-евакуаторної функції шлунка і, на наш погляд, пояснювати механізм прокінетіческого дії даного препарату. Таким чином, здатність Дюспаталіна нормалізувати рухово-евакуаторну функцію шлунка і дванадцятипалої кишки дозволяє застосовувати його не тільки в лікуванні функціональних розладів шлунково-кишкового тракту, синдрому подразнення товстої кишки або дисфункції сфінктера Одді, але й у складі комплексного лікування такої «Органічної» патології, як виразкова хвороба та її ускладнення, жовчно-кам'яна хвороба (як до операції, так і в різні терміни після неї), при загостренні хронічного панкреатиту. Поєднання цих захворювань робить його препаратом вибору для корекції моторно-евакуаторної порушень органів шлунково-кишкового тракту.

Список літератури

1. Амелін А.В. Клінічна фармакологія мебеверіна (Дюспаталіна) і його роль у лікуванні захворювань// Клінічна фармакологія і терапія .- 2001.-Т.10 .- № 1 .- С.1-4.

2. Белоусова Е.А. Спазмолітики в гастроентерології: порівняльна характеристика і показання до застосування// Фарматек .- 2002 .- № 9 .- С.40-46.

3. Ильченко А.А., Бистровская Е.В. Досвід застосування Дюспаталіна при функціональних порушення сфінктера Одді у хворих, які перенесли холецистектомія// Експериментальна та клінічна гастроентерологія .- 2002 .- № 4 .- С.1-3.

4. Ильченко А.А., Селезнева Е.Я. Дюспаталін (мебеверін) в купировании болів при жовчнокам'яної хвороби// Експериментальна та клінічна гастроентерологія .- 2002 .- № 3 .- С.1-3.

5. Климов О.Є. Дюспаталін в терапії функціональних захворювань кишечника і жовчовивідних шляхів// Російський медичний журнал .- 2003 .- т.11 .- № 5 .- С.1-2.

6. Кубишкін В.А., Сергеева О.Н. Дюспаталін в практиці абдомінальної хірургії// Російський медичний журнал .- 2003 .- т.11 .- № 8 .- С.1-2.

7. Маев І.В., Самсонов А.А., Салова Л.М., Шах Ю.С., Ульянкина Е.В. Діагностика та лікування захворювань жовчовивідних шляхів: Навчальний посібник .- М.: ГОУ ВУНМЦ МОЗ РФ, 2003 .- 96 с.