Cіндром Марфана в практиці терапевта та сімейного лікаря: діагностика, тактика ведення, лікування, вагітність і пологи

К.м.н. І.А. Вікторова, професор Г. І. Нечаєва

Омська державна медична академія

Серед всіх спадкових захворювань сполучної тканини найбільший інтерес для терапевтів та лікарів загальної практики представляє синдром Марфана, тому що тривалість життя цих хворих обмежена 30-40 роками [1] і в одного пацієнта може бути стільки проблем зі здоров'ям, скільки фахівців у поліклініці. Оскільки захворювання має свідомо серйозний прогноз для життя і працездатності пацієнтів, встановлення діагнозу накладає особливу відповідальність на лікаря при першій зустрічі з хворим.

В 1896 році французький професор-педіатр Антоніо Марфана вперше представив клінічне спостереження 5-річної дівчинки Габріель з незвичайними, безперервно прогресуючими аномаліями скелета [2]. Дівчинка померла в юному віці, ймовірно, від туберкульозу [3]. Зовнішній габітус Габріель і подібних пацієнтів з тих пір стали іменувати синдромом Марфана. Як пізніше з'ясувалося, у дійсності Габріель страждала вродженої контрактурной арахнодактіліей [4]. Через 20 років були описані перші фенокопіі марфаноподобних синдромів, в Зокрема, синдрому ектопії кришталиків з аутосомно-домінантним успадкуванням [5,6], ще через 30 років - синдрому дилатації [7] і розшарування аорти [8], пролапса мітрального клапана [9,10], Ектазій твердої мозкової оболонки [11].

Weve H. [6] вперше припустив, що причиною синдрому Марфана є дефект мезодерми, а відомий американський генетик McKusick в розкладі спадкових хвороб людини «On-Line Mendelian Inheritance In Man» (OMIM) відкрив цим синдромом нову нозологічну сторінку спадкових захворювань сполучної тканини [12]. Фенотип синдрому характеризується певною довжиною, починаючи від легких, «м'яких» проявів соедінітельнотканой дисплазії, що зустрічаються також і в загальній популяції, до випадків із загрозливими життя системними розладами [13].

Основний документ, на якому базувався діагноз синдрому Марфана, був представлений в 1986 році - це так звана Berlin Nosology [14]. Серед критеріїв Берлінської Нозології понад усе ставилися досягнення молекулярної генетики [15]. Однак встановлена локалізація гена синдрому Марфана в аутосоме 15q21 [16,17], кодує білок мікрофібрилярної фібриліну-1, не є єдиною і характерною виключно для синдрому Марфана [18]. Мутація в гені спорідненого протеїну - фібриліну-2 також веде до клінічних проявів марфаноідного габітусу [14,15]. Нозологічні форми з фенотипом «Марфана», такі як контрактурная арахнодактілія і сімейний пролапс мітрального клапана -- MASS-фенотип, мали мутації в тих же генах [19]. Більшість помилкових діагнозів у родичів хворих, як виявилося, пов'язані з переоцінкою значущості молекулярно-генетичних досліджень, тому що у випадку їх позитивності у сімейної історії хвороби приводили до упередженості діагнозу у інших членів сім'ї [20,21]. Тільки спільні молекулярно-генетичні [22,23,24] та клінічні дослідження [25,26] мають достатні підстави для створення повноцінних діагностичних критеріїв.

Сучасні критерії діагнозу синдрому Марфана розроблені в 1996 році спільними зусиллями генетиків і клініцистів і пропонуються до широкого використання лікарями всіх спеціальностей [27].

«Великим» критерій вважається внаслідок його більшої специфічності, тому що він рідко зустрічається при інших станах і в загальній популяції. У цілому діагностичне рішення повинно прийматися на підставі великих критеріїв хвороби. Важливо відрізняти «великої критерій», який є в системі органів і визначає дане захворювання, від «системи органів, залученої до процесу соедінітельнотканой дисплазії ».

Діагностичні критерії патології скелета

Великі критерії. «Великим критерієм» патології скелета вважається наявність не менше 4 з наступних ознак:

-- кілевідная деформація грудної клітини або воронкоподібне деформація грудної клітини великих ступенів, що підлягає оперативного лікування;

-- зменшення верхнього сегмента тіла (зростання сидячи) по відношенню до нижнього або якщо розмах рук перевищує зростання на 5%;

-- позитивні тести зап'ястя і великого пальця (див. нижче);

-- сколіоз більше 20 ° або спондилолістез;

-- неможливість повного розгинання ліктьових суглобів (кут <170 °);

-- медіальне зміщення внутрішніх кісточок в результаті поздовжнього плоскостопості;

-- протрузія вертлюжної западини будь-якого ступеня (при рентгенографії).

Малі критерії:

-- воронкоподібне деформація грудної клітини помірного ступеня;

-- гіпермобільного суглобів;

-- висока аркообразное небо зі «скупченістю» зубів;

-- аномалії черепа та обличчя (доліхоцефалів, гіпоплазія скул, ендофтальмія - глибоко посаджені очі, ретрогнатія, косо опущені складки століття).

Патологія кістяка для верифікації діагнозу «синдром Марфана» має бути представлена двома великими критеріями (за наявності всіх ознак) або одним великим критерієм (4 ознаки) і двома малими критеріями [27].

Коментарі. Багато скелетні аномалії часто зустрічаються в популяції, проте комбінація певних вищеописаних дефектів є високоспецифічний для діагнозу. Наприклад, гіпермобільного суглобів - один із прикладів високої поширеності серед населення, тому самостійна значимість цього ознаки дуже мала і він не включений у великі діагностичні критерії. Навпаки, така ознака, як вроджені суглобові контрактури, рідкісні в загальній популяції, але не часто зустрічаються і при синдромі Марфана (характерні контрактури ліктьових суглобів). У разі вираженої контрактури суглобів і зниження суглобової мобільності в поєднанні з іншими скелетними аномаліями необхідно диференціювати синдром Марфана з вродженою контрактурной арахнодактіліей [27].

Для деформацій грудної клітини при синдромі Марфана більш характерна грудина, виступає вперед і зсув кпереди лівого реберно-хондрального з'єднання, що надає грудній клітці асиметричність.

Співвідношення росту і розмаху рук оцінюють з урахуванням антропометричних коефіцієнтів, отриманих Gordon С.С. зі співавторами при антропометрії особового складу американської армії в 1988 році [28]. Відношення верхній/нижній сегменти вивчено в осіб різного віку McKusick [29,30], а пізніше іншими [14,31,32].

Тест зап'ястя полягає в обхваті зап'ястя великим пальцем і мізинцем; їх термінальні фаланги при цьому накладаються один на одного [33]. Тест великого пальця полягає у фіксації його поперек долоні без додаткової допомоги: позитивним вважається, коли нігтьова фаланга великого пальця виходить за ульнарний край долоні [34].

Сколіоз різних ступенів, звичайно грудного відділу, опуклістю вправо, мають місце, за Принаймні, у 60% пацієнтів. Аномалії хребта в сагітальній площині, такі як випрямлення кіфозу або гіперкіфоз також заслуговують на увагу. Спондилолістез зустрічається в 6% випадків [35].

Для підтвердження діагнозу синдрому Марфана необхідно виявити протрузія вертлюжної западини. Для цього рекомендують рентгенографію, або методи, які зменшують або виключають променеве навантаження - комп'ютерну томографію або магнітно-резонансну томографію [36].

Діагностичні критерії патології зору

Великі критерії:

-- ектопія кришталиків.

Малі критерії:

-- патологічно плоска рогівка (виявлена за допомогою кератометріі);

-- збільшена довжина очного яблука (виміряна Ультрасонографічні);

-- гіпоплазія райдужної оболонки або гіпоплазія цилиарной м'язи, що ведуть до погіршення міозу і акомодації.

Для діагнозу значимо залучення окулярної системи, про що говорить наявність великого 1 або, принаймні, 2 малих критеріїв [27].

Коментарі. Адекватна оцінка ектопії кришталиків можлива при повній дилатації зіниці і дослідженні в щелевой лампі. Дислокація буває одно-або двостороння і в будь-якому напрямку, хоча частіше знаходять зміщення вгору. Ірідодонез (тріпотіння райдужної оболонки) є вторинним до ектопії кришталика, тому не може розглядатися, як відмінна ознака при синдромі Марфана [27].

Радіус кривизни рогівки має бути вивчений кератометріческі. Ступінь уплощения рогівки позитивно корелює з ектопією кришталиків. Мегалокорнеа зрідка виявляється при синдромі Марфана, але не може вважатися навіть малим критерієм діагностики [37,38].

Довжина осі очного яблука при синдромі Марфана зазвичай збільшена (нормальна довжина у дорослих <23,5 мм). Збільшена довжина очного яблука веде до міопії і є фактором, що привертає відшарування сітківки (остання не вважається самостійним критерієм) [39].

Гіпоплазія цилиарной м'яза виявляється тільки в поєднанні з гіпоплазією райдужної оболонки, тому наявність однієї або обох аномалій враховується, як один малий критерій діагнозу. Деякі експерти вважають розвиток ранньої катаракти та відкритокутова глаукому типовими ознаками синдрому Марфана. Однак ці ознаки потребують подальшої переоцінки для включення їх до категорії малих критеріїв [27].

Діагностичні критерії патології серцево-судинної системи

Великі критерії:

-- дилатація висхідної аорти з або без аортальний регургітації та залученням, за Принаймні, синусів Вальсальви;

-- розшарування висхідної аорти.

Малі критерії:

-- пролапс мітрального клапана з або без мітральної регургітації;

-- дилатація легеневого стовбура під час відсутності клапанного або подклапанного легеневого стенозу або яких-небудь інших очевидних причин у віці до 40 років;

-- кальцифікація мітрального кільця у віці до 40 років;

-- дилатація або розшарування низхідній грудної або черевної аорти у віці до 50 років.

Для оцінки ураження кардіоваскулярної системи повинен бути присутній великий критерій або один малий критерій [27].

Коментарі. Дилатація кореня аорти діагностується, якщо максимальний розмір на рівні синусів Вальсальви при ехокардіографії перевищує нормальні значення для даного віку і площі поверхні тіла [40,41]. Розшарування аорти документується контрастною ангіографією, черезстравохідна ехокардіографії, комп'ютерної томографії (КТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ). Розміри легеневого стовбура прийнято оцінювати за номограмами для аорти при ехокардіографії, КТ або МРТ [27]. Переконливим критерієм діагностики пролапса мітрального клапана є позднесістоліческое провисання стулки більше 2 мм в М-режимі ехокардіографії або парусящая в ліве передсердя стулка при секторальної ехокардіографії по довгій осі [42].

Діагностичні критерії ураження бронхолегеневої системи

Великі критерії відсутні.

Малі критерії:

-- спонтанний пневмоторакс [43];

-- апікальні булли, виявлені при рентгенографії.

Про залученні бронхолегеневої системи в процес судять по наявності одного з малих критеріїв.

Діагностичні критерії патології шкіри і м'яких тканин

Великі критерії відсутні.

Малі критерії:

-- атрофічні стрии (стрії витяжки), не пов'язані зі змінами маси тіла, вагітністю або повторюваними стресами;

-- рецидивуюча або оперована грижа.

Про зацікавленості кожного і підлягають покривів судять по наявності одного з малих критеріїв.

Коментарі. Стрий при синдромі Марфана локалізовані переважно на плечах, у нижній або середній частині спини, на стегнах. Стрий також зустрічаються при MASS-фенотипі [44] і в загальній популяції в певних ситуаціях (наприклад, у жінок під час і після вагітності).

Діагностичний критерій поразки твердої мозкової оболонки

Великі критерії

-- попереково-крижовий Ектазій твердої мозкової оболонки при КТ або МРТ.

Малі критерії відсутні.

Про залученні в процес твердої мозкової оболонки свідчить великий критерій.

Коментарі. Адекватна оцінка Ектазій твердої мозкової оболонки здійснюється при КТ або МРТ попереково-крижового регіону (огляд L5-S1) [11]. Ектазій твердої мозкової оболонки описується, якщо:

-- є розширення хребтового каналу разом зі спинним мозком, ближче до ніжнепояснічному або крижового відділу;

-- витончення замикальних платівки хребців і розширення отворів нервових корінців:

-- передня мозкова грижа.

Ектазій твердої мозкової оболонки відносять до великих критеріями діагнозу, оскільки її поширення при синдромі Марфана імовірно більше 40%, а за інших хворобах сполучної тканини ця ознака практично не зустрічається [45]. Якщо з'являються серйозні зміни цереброспинальной рідини, то це може призвести до прогресування дилатації твердої мозкової оболонки і подальшого ерозії кісток хребта. Ектазій твердої мозкової оболонки у дітей зустрічається рідше [45].

Діагностичні критерії сімейного анамнезу

Великі критерії:

-- батьки, діти або сібси (брати, сестри), у яких є наведені вище діагностичні критерії;

-- наявність мутації в гені білка фібриліну-1 (визначена, як причина синдрому Марфана);

-- наявність гаплотипи, подібного дефекту фібриліну-1, успадкованого потомству і однозначно асоційованого з діагнозом синдрому Марфана в сім'ях.

Малі критерії відсутні.

Наявність одного з великих критеріїв сімейного анамнезу свідчить на користь діагнозу.

Коментарі. Коли гаплотип був описаний, він став використовуватися в діагностиці не тільки у родичів 1 ступеня споріднення, але і у родичів 2 ступеня споріднення і більше далеких. Неможливість визначення мутації в гені фібриліну-1 або молекулярної аномалії самого фібриліну-1 не виключає у пацієнта синдром Марфана, якщо у нього є клінічні критерії.

Діагностика спорадичні випадки синдрому Марфана

Якщо сімейного анамнезу немає, то необхідно, принаймні, 2 великих критерію в різних органах і системах і залучення третьої системи.

Якщо виявлена мутація, як причина синдрому Марфана, то клінічно достатньо одного великого критерію і залучення другої системи органів.

Діагностика випадків у родичів хворих

Наявність великого критерію в сімейному анамнезі і одного великого клінічного критерію, а також залучення ще однієї системи органів.

Коментарі. Неможливо діагностувати всі нозологічні підгрупи з марфаноідним фенотипом на підставі цих досліджень. Наприклад, для виключення гомоцістінуріі повинен бути проведений аналіз крові або сечі на вміст гомоцістіна за відсутності лікування піридоксин [27].

Синдроми з марфаноподобним фенотипом

Синдром Марфана входить під номером 154700 в систему табуляції МакКьюсіка - ОMIM [46]. Перераховані нижче стану зовні дуже нагадують синдром Марфана, але значно відрізняються за вісцеральним поразок, ускладнень і прогнозу.

1. Вроджена контрактурная арахнодактілія (ОMIM: 121050) [47],

2. Сімейна грудна аневризма аорти (ОMIM: 132900) [48,49]; в минулому це стан іменували Ердхеймовскій некроз середньої оболонки аорти,

3. Сімейний розшарування аорти (ОMIM: 132900) [50],

4. Сімейна ектопія кришталика (ОMIM: 129600) [51],

5. Сімейний марфаноідний габітус (можливо, ОMIM: 154705) [52].

Рекомендації за діагнозом: великий критерій ураження кістяка повинен бути присутнім, за Принаймні, у двох родичів. Полісистемних залучення органів може не виявлятися, але не виключено. Якщо б навіть МакКьюсік [46] не диференціював сімейні випадки аневризми аорти та розшарування аорти, практика показала б, що члени сімей з розшаруванням аорти не мали навіть мінімальної дилатації висхідній аорти, що передує розшарування.

6. MASS-фенотип: міопія, пролапс мітрального клапана, помірне розширення аорти (не більше ніж 2 стандартних відхилення), патологія шкіри (стрії) і скелета ( «Малі критерії» синдрому Марфана) [44].

Рекомендації за діагнозом: принаймні, 2 або навіть 3 системи органів можуть бути залучені в процес.

7. Сімейний синдром пролапса мітрального клапана [42,53,54,55].

Рекомендації за діагнозом: пролапс мітрального клапана передається за аутосомно-домінантним типу; при цьому можуть відзначатися «м'які» скелетні прояви, але вони н?? достатні для діагностики MASS-фенотипу. McKusick [46] не диференціює ці два стани: MASS-фенотип і сімейний синдром пролапса мітрального клапана знаходяться в одній рубриці ОMIM з індексом 109730.

8. Синдром Стіклера (спадкова артроофтальмопатія (ОMIM: 108300) [56].

Рекомендації за діагнозом: це Мультисистемні захворювання з ураженням очей, краніофасціальнимі дефектами і залученням, щонайменше, ще однієї системи органів. Типовими знахідками можуть бути: висока міопія, дегенерація склоподібного тіла і сітківки, відшарування сітківки, глухота; артропатія; помірна спонділоепіфізарная дисплазія, зрідка виявляються на перших роках життя; гіпермобільного суглобів; гіпоплазія середньої частини обличчя; мікрогнатія; аркообразное небо, пролапс мітрального клапана. Включає синдром Вейссенбахера-Цвеймюллера (Weissenbacher-Zweymuller syndrome, ОMIM: 277610).

9. Синдром Шпрінтзена-Гольберга (ОМIМ: 182212) [57].

Рекомендації за діагнозом: разом зі скелетними аномаліями, що нагадують синдром Марфана, у пацієнтів відзначається краніосиностозу і затримка розумового розвитку. Може мати місце дилатація аорти.

Тактика ведення пацієнтів із синдромом Марфана

Патологія зору вимагає обстеження очей при народженні: обов'язкове біомікроскопія для визначення ектопії кришталика, по можливості, рання оптична корекція для запобігання амбліопії. Показана консультація у спеціалізованій офтальмологічній клініці з визначенням тактики ведення і можливості хірургічної корекції вивиху або підвивиху кришталика.

Більшість людей із синдромом Марфана короткозорі, близько 65% мають косоокість. Також широко поширені катаракта в середньому віці, глаукома та відшарування сітківки. Остання частіше зустрічається у дітей та підлітків, що займаються груповими ігровими видами спорту (баскетбол, волейбол, футбол, хокей та інші), важкої атлетикою, акробатикою, аеробікою зі стрибками. Ці різновиди фізичної культури пацієнтам із синдромом Марфана протипоказані [58,59]. Завчасно повинен бути обдуманий вибір професії. Під час планування сім'ї та можливої вагітності обов'язково зважити можливий ризик. Сімейний лікар пацієнта повинен бути координатором для досліджень у відповідних фахівців [58, 59].

Патологія серцево-судинної системи є причиною смерті у 95% пацієнтів у молодому віці (до 40 років). Особлива увага приділяється дилатації аорти з регургітацією, яка може прогресувати роками і виявлятися вперше до 18 років. Спостереження кардіолога передбачає щорічне проведення еходопплеркардіографіі, а при розширенні більш ніж на 50% від норми - кожні півроку з обов'язковою консультацією кардіохірурга [60,61].

Аневризма аорти без лікування призводить до недостатності аортального клапана або до розшарування аорти, що супроводжується сильними болями в області грудної клітини і що веде до смерті 80% не лікувалися пацієнтів протягом 14 днів [60,61]. Найбільш яскравий приклад - випадок із зіркою американського волейболу, членом олімпійської збірної Flo Hyman, який помер від цього ускладнення в 1986 р. Рано ознакою розшарування аневризми висхідної аорти є: захриплість, біль і неприємні відчуття за грудиною, кашель, задишка, дисфагія або блювота, біль у спині [60,61].

В своєчасної діагностики ускладнень допомагає паралельне моніторування оксипролін і глікозаміногліканів добової сечі, екскреція яких при різкому прогресуванні дилатації значно збільшується (в 1,5-2-3 рази) [62]. Цей простий і дешевий метод можна рекомендувати як скринінговий для діагностики в динаміці різних ускладнень (прогресування недостатності клапанів після інфекції і лихоманки, відшарування сітківки, загострення хронічного пієлонефриту, загострення остеоартрозу, легеневі ускладнення - спонтанний пневмоторакс, пневмонію) [63].

Дієта пацієнтів із синдромом Марфана повинна містити достатню кількість магнію, тому що дослідження, проведені на лабораторних тваринах, показали, що при штучному пошкодженні аорти балоном і в подальшому при дієті з високим вмістом магнію йде більш швидке відновлення дефекту, ніж при дієтах з нормальним і низьким вмістом магнію [64]. Крім того, доведено, що призначення препаратів магнію веде до медикаментозної корекції гіперкатехоламінеміі і конституціонального магнієвого дефіциту при пролапс мітрального клапана (ПМК) [65,66,67].

Основою медикаментозного лікування є призначення