Застосування препарату "Дюфастон" у період
після перенесення ембріонів у програмі екстракорпорального запліднення
К.м.н.
Л.Б. Кіндарова, д.м.н. Л.Н. Кузьмичов, Науковий центр акушерства, гінекології та
перинатології РАМН, Москва
Проблема
невиношування вагітності є актуальною в сучасному акушерстві.
Частота цієї патології в популяції коливається від 10% до 20-25%, а в групі
вагітних після екстракорпорального запліднення і перенесення ембріонів (ЕКЗ і
ПЕ) досягає 30% [2]. Оскільки однією з основних причин невиношування в 1
триместрі вагітності після ЕКЗ є недостатність жовтого тіла,
обумовлена тривалої десенсітізаціей гіпофіза, зниженою виробленням прогестерону
зернистими клітинами, а також аспірацією частині їх під час пункції фолікулів,
доцільність призначення препаратів прогестерону після перенесення ембріонів не
викликає сумніву [1].
Для
успішної імплантації ембріона необхідне узгодження в часі готовності
ендометрію до імплантації з розвитком ембріона (так зване «імплантації
вікно »). Принципову роль у підготовці слизової оболонки матки до імплантації
відіграє прогестерон. Виявлено, що в циклах індукований овуляції нерідко відбувається
асинхронне по відношенню до овуляції дозрівання ендометріальних залоз і строми
[5,6,9]. У циклах стимуляції в рамках програми ЕКЗ і ПЕ Bourgain і співавтори
[6] виявили своєчасне дозрівання ендометрію тільки у 50% пацієнток.
З'являється
все більшу кількість даних на користь того, що імуномодулюючу дію
гормонів має важливе значення для підтримки нормальної функції ендометрію.
Результати деяких останніх досліджень з очевидністю свідчать про
імунологічної ролі прогестерону і дидрогестерону в підтримці вагітності,
здійснюваної ними за допомогою стимулювання продукції блокуючого фактора,
індукованого прогестероном (БФІП) [7,8,9,10].
Загальновизнано,
що для нормального результату вагітності імунна система жінки повинна
розпізнати її. При нормально, що протікає вагітності у лімфоцитах
периферичної крові присутні рецептори прогестерону, причому частка клітин,
що містять такі рецептори, збільшується в міру збільшення терміну гестації. У
разі загрози переривання вагітності частка клітин, що містять рецептори
прогестерону, значно нижчими, ніж у здорових жінок, що знаходяться на тому ж
терміні вагітності. Ряд вчених вважає, що збільшення числа рецепторів
прогестерону при вагітності може бути викликане наявністю ембріона, який
виступає в ролі хоріонічного аллоантігенного (чужорідного) стимулятора
[8,10].
Професору
Сікерес-Барто [10] вдалося показати, що дидрогестерон, подібно до прогестерону,
індукує продукцію БФІП у лімфоцитах вагітних жінок, при цьому ефект
пропорційний прийнятій дозі ліки. При цьому БФІП впливає на
баланс цитокінів, внаслідок чого продукція цитокінів Th1 знижується. Це, в
свою чергу, веде до зниження активності природних кілерних клітин (ЕКК) і
забезпечує нормальний результат вагітності. При блокаді рецепторів прогестерону
БФІП не виробляється і, як наслідок, збільшується концентрація цитокінів
Th1 (Т-хелперів). Це сприяє підвищенню активності ЕКК і абортів. З іншого
боку, за наявності вільних рецепторів прогестерону і нормальної виробленні
БФІП нейтралізація ефекту БФІП антитілами також веде до переваги цитокінів
Th1, посилення клітинної імунної відповіді і підвищенню активності ЕКК, що також
сприяє абортам [10].
Виходячи
з вищесказаного підтримка другої фази препаратами прогестерону (масляний
розчин прогестерону, Дофастон і т.д.), на думку багатьох авторів, повинна бути
рутинної процедури, оскільки збільшує відсоток імплантації при проведенні
програми ЕКЗ і ПЕ.
Передбачається,
що лікарські засоби, що застосовуються для підтримки другої фази, повинні
характеризуватися високою гестагеннийі андрогенної низькою активністю.
Прогестерон
у кристалічній формі не абсорбується при пероральному введенні. Його
застосування вимагає, зважаючи короткого періоду напіврозпаду, введення щоденно
масляних внутрішньом'язових ін'єкцій. Однак у зв'язку з тим, що тривалий
застосування ін'єкцій масляного розчину прогестерону пов'язане з дискомфортом і
ризиком розвитку відомих ускладнень у вигляді утворення олеом і
постін'єкційних абсцесів, на порядок денний постало питання про можливість
застосування в програмах допоміжної репродукції неін'єкційних аналогів
прогестерону [1].
При
застосуванні мікронізованого прогестерону для того, щоб викликати достатні секреторні
зміни в ендометрії, добова доза препарату повинна становити в середньому 600
мг на добу. У такому випадку в кишечнику і печінки утворюються значні
кількості проміжних метаболітів, які можуть надавати побічна дія
у вигляді седації. Більш реальним шляхом застосування мікронізованого
прогестерону в стимульованих циклах є інтравагінально його введення.
Дана форма введення не завжди зручна і прийнятна для пацієнток.
Інший
групою прогестагенов, які можуть бути використані для підтримки лютеїнової
фази у пацієнток, що піддалися лікування безпліддя методом ЕКЗ, є
ретропрогестерон. У найбільш часто вживане ретропрогестерон --
дидрогестерону (Дюфастон) метильної групппа в позиції 10 розташована в позиції
a (а в прогестерону - в позиції b), водень при вуглець 9 знаходиться в позиції
b, крім того, між вуглеводами 6 і 7 має місце подвійний зв'язок. Зміна
конфігурації молекули приводить до того, що Дюфастон легко абсорбується при
пероральному введенні. Дидрогестерон в дозі 20-30 мг викликає в ендометрії
повноцінну фазу секреції. Дослідження, проведені на тваринах, підтверджують
високу здатність дидрогестерону підтримувати вагітність.
Таким
чином, Дюфастон є сильнодіючою гестагеном, ефективним при прийомі
всередину, який по своїй молекулярній структурі і фармакологічному дії
близький до ендогенному прогестерону і внаслідок цього має високу
Афінах (спорідненістю) до рецепторів прогестерону.
В
відміну від багатьох прогестагенов він не є похідним тестостерону, його
структура відрізняється від структури більшості синтетичних прогестагенов
внаслідок чого не викликає жодного з побічних ефектів, характерних для
більшості прогестагенов.
Перевагами
хімічної структури дидрогестерону є більш висока біодоступність
препарату після перорального застосування і відсутність метаболітів з андрогенної
або естрогенною активністю.
В
відміну від інших синтетичних прогестагенов Дюфастон:
--
не викликає фемінізації плоду чоловічої статі і не справляє побічної дії
на функції печінки і згортання крові;
--
не викликає таких проявів, як вугрові висипання, огрубіння голоси,
гірсутизм і маскулінізації статевих органів плоду жіночої статі;
--
також не викликає метаболічних ефектів, наприклад, зміни ліпідного
спектра крові і концентрації глюкози;
--
не впливає на активність гіпофіз-яєчники системи і не викликає атрофії
надниркових залоз.
Дюфастон
добре всмоктується після введення всередину. Основним метаболітом є
20a-дігідроксідідрогестерон, який також має прогестагеновой активністю
[3].
Belaisch-Allart
з співавт. [4] опублікували результати рандомізованого дослідження з подвійним
сліпим контролем, в якому порівнювали ефекти препарату Дюфастон (125 переносів
ембріонів) та плацебо (133 перенесення ембріонів). Частота досягнення вагітності
склала 21,6% при застосуванні Дюфастона і 15% при застосуванні плацебо. Однак
оскільки дані не були достовірними з-за малого числа пацієнток, можна
розглядати їх, як тенденцію до збільшення ефективності програми ЕКЗ і ПЕ
на фоні прийому препарату Дюфастон. Для отримання достовірних даних група
пацієнток повинна складати, як мінімум, 1500 жінок.
Висока
безпека Дюфастона, підтверджена багаторічним досвідом його застосування,
особливо відсутність тератогенної дії, дозволяє впевнено застосовувати
препарат як гормональної підтримки в період після перенесення ембріонів у
рамках програми ЕКЗ і ПЕ. Крім того, в порівнянні з микронизированний
прогестероном дидрогестерон не має седативну дію.
Дюфастон
є оптичним ізомером прогестерону і завдяки зміні конфігурації
молекули легко абсорбується при пероральному введенні. Його застосування не
супроводжується ні андрогенним, ні антиандрогенною ефектом на плід, а також на
процес диференціювання статі. Метаболізм даного препарату не призводить до
негативному впливу на шлунково-кишковий тракт, тому обгрунтована
можливість більш тривалого її застосування під час вагітності (до 20 тижнів).
Призначається
Дюфастон з дня трансвагінальної пункції яєчників або з дня перенесення ембріонів
в дозі 30-60 мг на добу до 12 тижнів вагітності. За показаннями (при загрозі
переривання вагітності) можливе застосування Дюфастона до 20 тижнів
вагітності.
В
разі відсутності ризику розвитку синдрому гіперстимуляціїяєчників можливо
паралельне застосування препаратів хоріонічного гонадотропіну за наступною
схемою: у день перенесення ембріонів 5 тис. од., а далі по 1,5 тис. од. на 3-й,
6-й і 10-й дні після перенесення ембріонів.
Таким
чином, препарат Дюфастон забезпечує адекватну підготовку ендометрія для
успішної імплантації ембріона та гормональну підтримку вагітності в I
триместрі при зниженні або відсутності його ендогенного синтезу.
Література:
1.
Аньшіна М.Б., Ісакова Е.В. Досвід застосування Дюфастона в програмі ЕКЗ. Пробл.
репрод. - 2000. - № 2. - Стор 33-34.
2.
Аржанова О.Н., Жаворонкова Н.В., Пайкачева Ю.М. Невиношування вагітності
після екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). Акуальние питання фізіології і
патології репродуктивної функції жінки. Мат. XXV науч. Сесії НДІ акуш. і
гін. Под ред. Е.К. Айламазяна. - Ст-Петербург. - 1996-1997. - Стор 17-19.
3.
Довідник Відаль. Лікарські препарати в Росії - М. - 2000. - Стор
545-546.
4. Belaisch-Allart J., Mouzon J. de,
Lapousterle C. The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist /
HMG treatment in an IVF programme. - Hum. Reprod., - 1990., - Vol. 5., - № 5.,
- Pp.163-166.
5. Ben Nun I., Jaffe R., Fejgin MD
et al. Therapeutic maturation of endometrium in vitro fertilisation and embrio
transfer. Fertil. Steril 1992; 57: 953-62.
6. Bourgain C., Smitz J., Camus M.
Et al. Human endometrial maturation is markedly improved after luteal
supplementation of gonadotrophin-releasing hormone analoguei human menopausal
gonadotrophin stimulated cycles. 1994; 9: 32-40.
7. El-Zibdeh M.Y. Randomized
clinical trial the effecacy of dydrogesteron, human chorionic Gonadotropin or
no treatment in the reduction of spontaneous abortion. Gynecological endocrinology.
The 9th World Congress of Gynecological endocrinology. Hong Kong, December 2-5,
2001.
8. Raghupathy R., Makhseed M.
Progesteron-receptor immunomodulation and anti-abortive effects. Gynecological
endocrinology. The 9th World Congress of Gynecological endocrinology. Hong
Kong, December 2-5, 2001.
9. Segal S., Casper R.F. Progesteron
supplementation increases luteal phase endometrial thickness and estradiol
levels in-vitro fertilization. Hum. Reprod 1992; 7: 1210-3.
10. Szekeres-Bartho J. Progesteron-mediated
immunomodulation and anti-abortive effects. The role of the
progesterone-induced blocking factor. Gynecological endocrinology. The 9th
World Congress of Gynecological endocrinology. Hong Kong, December 2-5, 2001.
