Система інтерферону при ВІЛ-інфекції

Система інтерферону (ІФ) є інтегральною частиною імунної системи та забезпечує координацію проліферації, диференціювання і активації ефекторних клітин імунітету. У процесі імунної відповіді ІФ виконує роль короткодістантних медіаторів міжклітинних взаємодій. ІФ визначає ефективність імунної розпізнавання антигенів, впливаючи на експресію антигенів головного комплексу гістосумісності 1-го і 2-го класів, а також карциноембріональний і пухлинних антигенів. ІФ відіграють визначальну роль у процесах елімінації антигенно-змінених "своїх" і чужорідних клітин, будучи основними активаторами цитолітичним і фагоцитуючих ефекторів імунітету: g-ІФ є незамінним фактором диференціювання В-лімфоцитів.

ВІЛ-інфекція характеризується прогресуючою дисфункцією імунної системи, яка сполучена з глибокими порушеннями в системі ІФ. Для зручності викладу ВІЛ-інфекція розділена на 3 традиційні стадії: 1) ВІЛ-сероконверсії, коли в сироватці періодично виявляються антитіла до ВІЛ, але інші клінічні ознаки відсутні, 2) стадію генералізованої неспецифічної лімфаденопатії і 3) клінічно виражений СНІД. Дефекти в системі ІФ простежуються на кожній з стадій, але їхній характер і глибина зовсім різні.

ВІЛ має інтерфероногенні властивостями, обумовленими наявністю в лідерной послідовності РНК 3 `-LTR до промотора SP-6 подвійної спіралі, що складається з 40 пар нуклеотидів. Ця особливість геному ВІЛ вказує також на потенційну чутливість вірусу до індукованим ІФ класичним противірусною механізмам - дсРНК-залежним 2 `, 5`-оліго (А) синтетазу і протеїнкінази фактора ініціації синтезу білка eiF2. Однак під дією ІФ не відбувається повного придушення репродукції ВІЛ. У цьому відношенні ретровіруси принципово відрізняються від літичних вірусів. При дії ІФ активність зворотної транскриптази і синтез вірусних білків знижуються тільки на 70%.

Повного придушення репродукції ВІЛ вдалося домогтися на експериментальній моделі при постійній продукції ІФ ендогенно. В клітини нирок зелених мавп ввели плазміди, що містить ВІЛ-промотор (3 `-LTR), інтегрований з геном людського b2-ІФ, експресія якого регулюється трансактівірующім фактором - продуктом гена tat. Експресія плазмідної гена a2-ІФ в трансфектних клітинах призводила до активації внутрішньоклітинної 2 `, 5`-оліго (А) синтетази. Можливість повної елімінації ВІЛ з культури при постійній експресії ІФ ендогенно представляє значний інтерес. Хоча механізм цього явища поки що не встановлено, все ж не викликає сумніву необхідність вивчення індукторів ІФ принаймні на 1 стадії ВІЛ-інфекції.

У клінічних спостереженнях були в основному підтверджені експериментальні дані про неповну придушенні ВІЛ при лікуванні екзогенним ІФ. При щоденному підшкірному введенні 35.000.000 МО рекомбінантного a-ІФ протягом 8-12 тижнів хворим на СНІД, у них відзначено значне, а деяких навіть повне придушення вірусних антигенів у циркуляції. Однак будь-якого впливу ІФ-терапії на динаміку циркулюючих антитіл до кору ВІЛ виявлено не було, що підтверджує персистенції інфекції.

У здорових осіб ІФ в сироватці, як правило, не виявляється або циркулює в гранично низьких титрах. При різних вірусних інфекціях, а також онкологічних і аутоімунних захворюваннях ІФ в сироватках з'являється постійно, причому титр його наростає паралельно важкості захворювання. До теперішнього часу накопичений великий матеріал, що дозволяє зробити висновок, що поява ІФ в сироватці може служити біологічним маркером вірусної інфекції, а в багатьох випадках і онкологічного захворювання. Причому циркулюючий ІФ, як правило, відноситься до a увазі, але принаймні, частина циркулює ІФ відрізняється незвичайним властивістю-кіслотолабільностью.

Присутність кіслотолабільного a-ІФ в циркуляції у хворих на СНІД було встановлено вже на ранніх етапах дослідження інфекції: він виявлявся у 60-80% хворих з генералізованої лімфоаденопатія і клінічно вираженим СНІДом. Титр циркулюючого кіслотолабільного a-ІФ зростав у міру збільшення клінічної тяжкості інфекції: на стадії генералізованої лімфаденопатії титр в середньому був дорівнює 7,7 МО/мл, а при прояві клінічних симптомів СНІД - 28,7 МО/мл. У інших спостереження було показано, що збільшення титру циркулюючого ІФ корелювало з гематологічними симптомами імунодефіциту. Зворотній кореляція простежувалася із загальним числом лімфоцитів і з субпопуляцій Т-хелперів, і пряма - з концентрацією IgA в сироватці.

За даними багатьох досліджень поява циркулює в крові кіслотолабільного a-ІФ виявляється в середньому за 6,5 місяців до клінічних симптомів СНІДу і може служити найбільш раннім прогностичним показником.

Однак, кіслотолабільний a-ІФ виявлявся тільки у 65-70% хворих. Решта серопозитивним хворі не мали цього діагностичного ознаки. Цей факт до теперішнього часу не отримав пояснення і заслуговує на спеціальну дослідження.

Таким чином, наявність циркулюючого кіслотолабільного a-ІФ в постійних титрах> 16МЕ/мл в групі ризику є прогностичною ознакою і вказує на високу ймовірність (60-80%) розвитку клінічних симптомів СНІДу протягом декількох місяців.

Інший особливістю ВІЛ-інфекції, яка теж має діагностичне значення, є присутність в циркуляції інгібітора (або інактіватора ІФ).

Відомо, що в фізіологічній нормі в сироватці периферичної крові можуть виявлятися інгібітори ІФ типу 1 (a і b). При вірусної інфекції частота їх виявлення істотно зростає.

При вивченні сироватки хворих на СНІД ускладненим саркомою Капоши, інгібітор виявлений у 80%, причому в двох третин з них його титр був достатній для інактивації більше 50 МО/мл a-ІФ. Разом з тим, в іншій групі хворих з саркомою Капоши, що не мали діагностичних ознак СНІДу, ні в одного хворого інгібітора в сироватці НЕ було. Чи не виявлявся інгібітор і у неускладнених хворих з лімфоаденопатія. Таким чином, що циркулює інгібітор ІФ типу 1 є діагностичним ознакою, що виявляється на III стадії ВІЛ-інфекції, одночасно з клінічними ознаками СНІДу.

Хімічна природа інгібітора ІФ типу 1 вивчена ще недостатньо. За деякими даними його структура нагадує структуру g-ІФ.

Взаємодія ІФ з кліткою здійснюється через специфічні рецептори з винятково високим аффинитет. Імунобіологічні ефекти ІФ реалізуються тільки через рецептори. ІФ типу 1 мають загальний рецептор з мовляв. масою 110 кд, що розпізнає частина є гангліозид. Рецептор g-ІФ складається з 2-х білкових компонентів з мол. масою 50 та 90 КД.

Експресія рецепторів на клітці схильна до функціональних змін і пригнічується під дією ІФ. Постійна присутність кіслотолабільного a-ІФ в циркуляції при ВІЛ-інфекції призводить до пригнічення експресії клітинних рецепторів до ІФ типу 1, в той же час експресія рецепторів до ІФ типу 2 на всіх клінічних стадіях не змінюється.

Біологічні ефекти ІФ обумовлені специфічними змінами в метаболізмі клітини. Відомо, що під дією ІФ в цитоплазмі з'являється більше 20 нових білків. Найбільш вивченим ІФ-залежним ферментом є 2 `, 5`-оліго (А) синтетазу, яка активується 3 всіма видами ІФ (a, b і g) у присутності двуспіральной РНК принаймні з 20 нуклеотидів. Під дією цього ферменту на основі АТФ синтезується ряд коротких поліаденілатов, з'єднаних незвичайної 2 `-5`-фосфодіефірной зв'язком. 2 `, 5`-олігоаденілати є сильними активаторами клітинних ендонуклеаз, зокрема РНКази L. Активація ендонуклеаз запобігає зчитування вірусної інформації.

При ВІЛ-інфекції відзначені деформації в системі 2 `, 5`-оліго (А) синтетази. У хворих на стадії генералізованої лімфаденопатії активність цього ферменту значно зростає, а при ускладненні СНІД опортуністичними інфекціями або саркомою Капоші досягає максимальних значень.

При цьому підвищений фон активності 2 `, 5`-оліго (А) синтетази у хворих на СНІД супроводжується зниженням чутливості ферменту до ініціюють дії ІФ.

У хворих СНІДом описаний дефект і в іншому ланці 2 `, 5`-оліго (А) синтетази - на рівні РНКази L. Вже на стадії генералізованої лімфаденопатії активність цього ферменту була в середньому на 55% нижче, ніж у здорових донорів.

цитоліз антигенно змінених клітин природними кілерами (ЄК) є важливим механізмом противірусного імунітету. Детермінантами для імунної розпізнавання мішеней для ЄК служать антигени головного комплексу гістосумісності, тому їх активність не залежить від сенсибілізації, присутності антитіл або комплементу. ВІЛ-інфіковані лімфоцити виявляються високочутливими до дії ЄК. Моноцити і макрофаги, інфіковані ВІЛ, також інтенсивно піддаються цитолізу ЄК, виділеними з крові ВІЛ-серонегативного людей. Однак, ЄК, виділені від ВІЛ-серопозитивних людей з давністю сероконверсії 15 місяців, мали вже в 2-2,5 рази меншою активністю. Ще більш глибока депресія ЄК відзначена у 90% хворих з клінічно вираженим СНІДом.

Відомо, що цитолітичним функція перебувати під аутокрінним-паракрінним контролем ІФ. При взаємодії з антигенно зміненої клітиною-мішенню ЄК продукують a-або g-ІФ, забезпечуючи рекрутування ефекторних клітин з попередників та їх активацію.

У той же час, ЄК, виділені від ВІЛ-серопозитивних донорів або хворих на СНІД при взаємодії з клітинами-мішенями продукували лише незначна кількість ІФ. Це вказує на глибоку депресію ЄК у хворих з клінічно вираженим СНІДом.

Отже, з усього вищесказаного стає зрозуміло, що система ІФ залучена в патогенез ВІЛ-інфекції. Глибина деформацій системи ІФ зростає паралельно з обваження клінічних проявів інфекції. На стадії сероконверсії основним дефектом, які мають прогностичне значення, є поява в сироватці периферичної крові хворого кіслотолабільного a-ІФ. Циркулює ІФ неминуче призводить до пригнічення експресії клітинних рецепторів до ІФ типу 1 і постійному підвищеному рівню активності 2 `, 5`-оліго (А) синтетази. На стадії генералізованої лімфаденопатії зазначені дефекти продовжують поглиблюватися і починає проявлятися рефрактерність клітин крові до продукції a-ІФ у відповідь на вірусну або антигенну індукцію. Одночасно (а може бути і внаслідок цього) знижується цитолітичним активність ЄК стосовно ВІЛ-інфікованих клітин. Знижується активність РНКази L.

На стадії клінічно вираженого СНІДу депресія системи ІФ ще більше наростає, в сироватці з'являється інгібітор/інактіватор a-ІФ.

При аналізі стану системи ІФ при ВІЛ-інфекції необхідно враховувати, що всі описані вище явища імунодепресії виявляються лише у відношенні ІФ типу 1, головним чином a-ІФ. Система g-ІФ на всіх стадіях ВІЛ-інфекції яких-небудь істотних деформацій не піддається.

Список літератури

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.policlinica.ru/