Дослідження щитовидної залози в ядерній медицині

Дік Квеккебум, Ерік Креннінг

Дік Квеккебум захистив дисертацію, присвячену аденома гіпофіза в 1989 році, потім, з 1990 по 1994 рік, працював науковим співробітником на кафедрі ядерної медицини в Роттердамі, досліджуючи сцинтиграфію соматостатінових рецепторів в діагностиці нейроендокринних пухлин. З 1998 року працює лікарем-радіологом в клініці ядерної медицини університету Роттердама. Основним напрямком досліджень є сцинтиграфія рецепторів різних пептидів. Д. Квеккебум є координатором досліджень з використання міченого аналога соматостатину 177Lu-октреотата в лікуванні нейроендокринних пухлин. Опублікував багато робіт в міжнародних журналах і монографіях, більшість з яких присвячено ендокринології та сцинтиграфии пептидних рецепторів.

Ерік Креннінг закінчив свою медичну освіту в 1972 році, а в 1983 році захистив дисертацію в університеті Роттердама. В даний час є завідувачем кафедрою ядерної медицини в університетському госпіталі Роттердама (з 1985 року), професор ядерної медицини (з 1990), з 1999 року - член лондонського королівського коледжу лікарів. Е. Кренінг активно займається викладацькою діяльністю, читає лекції з внутрішніх хвороб, ядерної медицини та ендокринології. З 1975 року займається науковою роботою, основним напрямком якої є тіреоідологія і дослідження радіоактивно-мічених пептидів у діагностиці і лікуванні різних захворювань. Е. Кренінг - співавтор більш ніж 250 наукових статей, що публікувалися починаючи з 1975 року, а також голів у більш ніж 150 посібниках в області тіреоідологіі.

Вступ

Сканування щитовидної залози з використанням ізотопів йоду - одне і найстаріших досліджень в ядерній медицині. Багато інших радіоізотопні дослідження, які пропонувалися після сцинтиграфии щитовидної залози з 131I, описаної В. Cassen та ін [1 ] В 1951 року, наприклад, сцинтиграфия печінки, селезінки та кісткового мозку, до теперішнього часу застаріли, тоді як сканування щитовидної залози до цих пір є одним з найбільш частих рутинних обстежень, які проводяться в радіоізотопних відділеннях. Найбільш важлива причина цього полягає в тому, що результати сканування з 123I або 131I істотним відбиваються на лікуванні захворювань щитовидної залози. Так, якби не існував такий метод лікування, як терапія 131I, сканування з цим ізотопом було б давно витіснено із клінічної практики іншими методами. Більш нові і багатообіцяючі методики, які з'явилися останнім часом, також потенційно поєднують в собі можливості візуалізації та лікування при допомогою одного і того ж радиофармпрепарата. З розвитком цього напрямку, в Зокрема з прогресом в галузі використання радіоактивно-мічених пептидів, пов'язують перспективи лікування раку щитовидної залози.

Сцинтиграфия при доброякісних захворюваннях щитовидної залози

Найбільш частими показаннями в порядку убування значущості є: тиреотоксикоз, багатовузловий еутиреоїдного зоб і гіпотиреоз. У всіх цих випадках для сцинтиграфии можуть бути використані 123I, 131I або 99mTc-пертехнетатом. У тому разі, якщо пацієнту надалі планується проведення терапії 131I з приводу токсичного зоба, для сцинтиграфії повинні використовуватися саме ізотопи йоду, із захоплення яких надалі розраховується необхідна терапевтична активність 131I. Технецій з цією метою використовуватися не може, оскільки має дуже короткий період напіввиведення з щитовидної залози і відносно низьке співвідношення між накопиченням ізотопу в залозі і фоновим накопиченням. При виборі ізотопу йоду, потрібно виходити з того, що 123I переважно 131I, по-перше, оскільки пацієнт піддається меншому опромінення, а по-друге, у зв'язку з тим, що якщо після сцинтиграфії планується призначення терапії 131I, залишковий бета-випромінювання від діагностичної дози 131I може зумовити зниження захоплення 131I, що призначається з лікувальною метою (так званий "stunning"). При обстеженні пацієнтів з тиреотоксикозом, можуть бути виявлені наступні 4 найбільш частих варіанту сцінтіграмм:

Дифузне посилення захоплення ізотопу, характерне для хвороби Грейвса і казуїстично рідко зустрічається ТТГ залежного тиреотоксикозу при тіреотропіноме гіпофіза.

Локальне посилення захоплення ізотопу "гарячими" вузлами.

Чергування областей підвищення і зниження захоплення за багатовузловий зобі (* при мультифокальний і дисемінований формі функціональної автономії щитовидної залози).

4. Загальна зниження захоплення ізотопу при подостром і лімфіцітарном тиреоїдитах (часто неоднорідне) і при артіфіціальном тиреотоксикозі (рис. 1) [* сцінтіграфіческая аналогічна картина буде спостерігатися при будь-якому іншому деструктивному тиреотоксикозу, зокрема, при післяпологовому і мовчав тиреоїдитах, а також аміодароніндуцірованном тиреотоксикозі 2 типу].

При придбаному гіпотиреозі захоплення ізотопів йоду або 99mTc-пертехнетатом знижений. У випадку вродженого гіпотиреозу, в залежності від його варіанту, можуть виявлятися повна відсутність захоплення ізотопу при агенезії залози, а також зниження захоплення ізотопу нормальною, збільшеною або ектопірованной залозою. Ектопірованная тканина щитовидної залози може виявлятися на всьому протязі тіреоглоссального протока: від кореня мови до середостіння. Для виявлення дефектів органіфікаціі йоду при природженому гіпотиреозі може бути проведений тест з перхлоратом. У цьому тесті перхлорат вводиться пацієнту через 2 години після радіоактивного йоду. Перхлорат при цьому блокує подальше захоплення йоду щитовидної залозою і йод, який був захоплений до цього, у разі дефекту органіфікаціі, залишає щитовидну залозу. Це призводить до зниження рівня радіоактивності від щитовидної залози та її одночасного збільшення від крові.

Сцинтиграфия при злоякісних пухлинах щитовидної залози

При обговоренні цього питання доцільно виділити методи, які використовуються при підозрі на злоякісну пухлину щитовидної залози та методи візуалізації метастазів пухлин.

Результати сцинтиграфии з радіоактивним йодом можуть надати певну допомогу при обстеженні пацієнтів з вузловим зобом, оскільки виявлення підвищеного захоплення ізотопу вузлом в порівнянні з навколишнім тканиною робить украй малоймовірним те, що цей вузол є злоякісну пухлину. Тим не менше, власне для діагностики раку щитовидної залози сучасні методи ядерної медицини мають обмежене значення, оскільки постановка цього діагнозу обов'язково має на увазі тонкоголкової біопсію з подальшим цитологічним дослідженням і/або гістологічне дослідження віддаленого під час операції матеріалу. Крім того, всі наявні на сьогоднішній день методи ядерної медицини мають низьку специфічність в плані виявлення злоякісних пухлин: тільки 20% "холодних" вузлів за даними сцинтиграфии з ізотопами йоду або техніці - злоякісні [2 ]; медулярний рак при сцинтиграфії соматостатінових рецепторів (РСР) може не візуалізувати [3 ]; Як злоякісні, так і доброякісні утворення можуть накопичувати 18-фтор-дезоксіглюкозу (18FDG) [4 ]; Інші дослідження, такі як сцинтиграфія з 201талліем (201Tl), 99mTc-(V)-дімеркапто-янтарною кислотою (DMSA) і 99mTc-метокси-ізобутіл-ізонітрілом (MIBI) всі мають низьку специфічність [5 , 6 ]. Таким чином, можна зробити висновок, що ядерна медицина не має особливого значення для виявлення злоякісних новоутворень щитовидної залози.

За іншим йде справа, коли мова йде про спостереження пацієнтів, прооперованих з приводу раку щитовидної залози. Після видалення щитовидної залози з приводу високодиференційовані раку (ВДР) пацієнту отримують аблатівную терапію 131I, а подальше спостереження має на увазі динамічне визначення рівня тиреоглобуліну (ТГ) і сцинтиграфії з ізотопами йоду. Для такої тактики є такі підстави:

При виявленні ізольованих метастазів, вони можуть бути видалені хірургічно;

Якщо виявляються множинні метастази, після сцинтиграфії можуть бути призначені високі дози 131I.

У пацієнтів, у яких в крові визначається ТГ, а сцинтиграфія з 131I НЕ виявляє метастазів, останні можуть бути виявлені за допомогою ряду інших радіонуклідів. Для виявлення метастазів ВДР (папілярний, фолікулярний), які не захоплюють йод, може використовуватися сцинтиграфія всього тіла з 201Tl. Крім того, що в захопленні 201Tl бере участь АТФ-залежний натрій-йодідний сімпортер, додаткове значення надається васкуляризації та клітинної метастазів пухлини, а також тривалості фіксації в них ізотопу [7 , 8 ]. Чутливість цього методу в плані виявлення метастазів ВДР становить 60 -- 90% і не залежить від використання ендогенної або екзогенної стимуляції ТТГ [9  - 12 ]. Чи не тільки рак щитовидної залози, але і ряд інших пухлин здатні накопичувати 201Tl.

Іншим препаратом, який може використовуватися для виявлення метастазів ВДР є 99mTc-MIBI. Точний механізм його захоплення пухлиною невідомий, але він залежить від внутрішньоклітинної щільності мітохондрій. Цей метод також має високу діагностичну чутливість [13 , 14 ].

99mTc-(V)-DMSA містить іон фосфату і може акумулювати навіть у кальціфіцірованних пухлинах, наприклад в медулярної раку щитовидної залози (МРЩЖ). У діагностиці МРЩЖ метод має високу чутливістю [15 ]. Помилково-позитивні результати частіше зустрічаються у пацієнтів з мінімальним підвищенням пухлинних маркерів у крові.

В останні роки з'явилося багато публікацій про роль позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) з 18-фтор-дезоксіглюкозой (18FDG) в обстеженні пацієнтів з рецидивом раку щитовидної залози. Оскільки в більшості пухлин значно підвищений обмін речовин і зміст транспортерів глюкози, їх вдається візуалізувати при допомоги 18FDG, яка захоплюється подібно до глюкози. У зв'язку з тим, що підвищеним обміном характеризуються багато пухлин, а також, наприклад, інфекційні осередки, 18FDG-ПЕТ володіє низькою специфічністю в плані виявлення метастазів раку щитовидної залози, але чутливість цього методу висока. Ряд авторів зробили висновок про те, що чутливість 18FDG-ПЕТ при ВДР і МРЩЖ досягає 80 - 95% [16  - 19 ].

Вельми перспективним і важливим для обстеження пацієнтів з раком щитовидної залози, матиме створення апаратури, що комбінує можливості комп'ютерної томографії (КТ) і ПЕТ, яка буде одночасно мати високу роздільну здатність і видавати інформацію функціонального і анатомічного характеру. Як і інші описані дослідження, 18FDG-ПЕТ має найбільше значення у пацієнтів з підвищеним рівнем ТГ і з пухлинами, позбавленими здатності захоплювати 131I. Стимуляція ендогенних або екзогенних рекомбінантним ТТГ дозволяє при цій методиці досягти кращих результатів [20 , 21 ].

Сцинтиграфия соматостатінових рецепторів (РСР) може використовуватися в діагностиці як ВДР, так і МРЩЖ. Рецептори до соматостатин експресуються у багатьох нейроендокринних пухлинах і можуть бути візуалізовані за допомогою міченого радіоактивною міткою аналога соматостатину [111In-DTPA0]-октреотида. У пацієнтів з МТЩЖ чутливість РСР з візуалізації пухлини та її метастазів становить 50 - 70% [3 , 22 ].

У обстеженої нами групі з 17 пацієнтів з МРЩЖ [3 ] відношення рівня кальцитоніну до карциноембріональний антигену (СЕА) виявилося значимо вище у пацієнтів, у яких пухлина візуалізувалися за допомогою РСР. Це може свідчити про те, що рецептори соматостатину визначаються in vivo в більш диференційованих формах МРЩЖ. Таким чином, РСР частіше виявляється позитивною при відносно більших пухлинах і за високого рівня пухлинних маркерів [22 ] І, мабуть, менш інформативно при мікроскопічних утвореннях [22 , 23 ].

Оскільки папілярний, фолікулярний, анапластіческій і гюртлеклеточний раки не відносяться до групи класичних нейроендокринних пухлин, у більшості пацієнтів можна виявити лише слабкий захоплення міченого октреотида при РСР [24 , 25 ] (Рис. 2).

Можна бачити більше накопичення пухлиною [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотата (зліва вгорі), у порівнянні з [111In-DTPA0]-октреотид (праворуч угорі), що обумовлено більшої афінність 2-го типу соматостатінових рецепторів до [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотату. Пацієнт 8 разів отримував терапію [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотатом (стрілки внизу) з кумулятивної активністю 750 мки (27,8 МБК), що, в кінцевому рахунку, призвело до руйнування пухлини і зниження рівня тиреоглобуліну (графік).

У цих випадках немає необхідності перед РСР проводити стимуляцію ТТГ [26 ]. Цікавий той факт, що в тих випадках, коли високодиференційований рак позбавлений здатності накопичувати радіоактивний йод, пухлина в ряді випадків може акумулювати мічений октреотид [24 ]. Для деяких пацієнтів це відкриває нові терапевтичні можливості: оперативне лікування, якщо кількість метастазів не велика і/або терапія з використанням несучих радіонукліди білків, що зв'язуються з рецепторами пухлини (* можливо, не найвдаліший переклад терміну "Peptide Receptor Radionuclide Therapy", скорочено PRRT; в загальному вигляді мова йде про лікування за допомогою молекул, які, з одного боку є білками, зв'язуються з рецепторами пухлини, а з іншого - несуть радіонуклід, який справляє деструктивний вплив на пухлинні клітини, які зв'язали цю молекулу). РСР може служити двом цілям: по-перше, візуалізувати не видимі за допомогою інших методів метастази, а по-друге, дозволяє виділити групу пацієнтів, у яких можна очікувати ефект від PRRT. Цю концепцію дозволили висунути багатообіцяючі результати лікування нейроендокринних пухлин за допомогою несучого джерело бета-частинок аналога соматостатину [27  - 30 ] (Рис. 3).

Для PRRT були використані бета-випромінювачі [90Y-DOTA0, Tyr3]-октреотат і [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотат, які в 3 -- 4 рази інтенсивніше захоплюються нейроендокринними пухлинами в порівнянні з [111In-DTPA0]-октреотида [31 ]. PRRT з цими препаратами надає протипухлинний ефект приблизно у 2/3 пацієнтів з нейроендокринними пухлинами. Необхідно мати на увазі, що захоплення цих препаратів клітинами медулярної раку досить низький, якщо його порівнювати з таким для інших нейроендокринних пухлин, таких як карціноід і ендокринні панкреатичні пухлини. З нашого досвіду, у більшості пацієнтів з ВДР захоплення пухлиною [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотата не перевищує такої для [111In-DTPA0]-октреотида. Найбільш ймовірно, це пов'язано з тим, що в цих пухлинах експресуються НЕ рецептори соматостатину 2-го типу, а інші підтипи цих рецепторів, що узгоджується з даними експериментальних досліджень in vitro, які показали, що в лінії клітин раку щитовидної залози переважно визначається мРНК рецепторів соматостатину 3 і 5 типу, і лише невеликі кількості мРНК рецептора 2-го типу [32 ]. [90Y-DOTA0, Tyr3]-октреотат має велику афінність до 5-го типу рецепторів соматостатину, в порівнянні з [177Lu-DOTA0, Tyr3]-октреотатом, але ефективність останнього в PRRT при МРЩЖ ще потрібно показати. Можна припустити, що в найближчому майбутньому для РСР і PRRT будуть запропоновані нові аналоги соматостатину, які поряд з високою афінність до рецепторів 2-го типу, будуть мати високу афінність до рецепторів 3-го і 5-го типів. Це відкриє нову еру в діагностиці та лікуванні диференційованого раку щитовидної залози.

Сцінтіграмма пацієнта з МРЩЖ через 24 години після введення аналога [111In-DTPA]-CCK, у якого визначалися високі рівні кальциту нина і СЕА в крові. Визначається стандартний захоплення препарату в печінці та шлунку (нижня частина сцінтіграмми) і акумуляція препарату в області передбачуваного, але поки не доведеного метастазу пухлини (стрілка).

Рецептори до холецистокінін-В (CCK-B), які пов'язують як ССК, так і гастрин, були виявлені на клітинах МРЩЖ [33 ]. На цей факт мабуть базується добре відомий тест з пентагастрином, при введення якого відбувається стимуляція С-клітин і підвищення рівня кальцитоніну. У дослідженні, в яке були включені 7 пацієнтів з доведеним МРЩЖ, при сцинтиграфії з аналогом ССК, міченим 111In, пухлини були візуалізовані у 2 випадках [34 ]. Захоплення препарату був, проте, малий (рис. 4).

T.M. Behr і M.P. B