поліміксини
- Новий погляд на відомі антибіотики
Е.В. Щетинін,
Ставропольська державна медична академія, м. Ставрополь, Росія
Поява
множественно-резистентних збудників примушує переглядати відношення до
ряду відомих і давно використовуваних препаратів, зокрема до поліміксином --
групі поліпептидних антибіотиків, що продукуються Bacillus polymyxa, і
високоактивних відносно грамнегативною мікрофлори - Escherichia coli,
Klebsiella spp., Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus
influenzae, Brucella spp., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. та ін Всі
види Proteus spp., Serratia marcescens, грам (+) бактерії і багато анаероби, в
Зокрема Bacteroides fragilis, нечутливі до дії поліміксинів. У
клінічній практиці використовуються поліміксин В і колістін (поліміксин Е),
які в сучасних умовах можуть застосовуватися лише як препарати
"глибокого" резерву при лікуванні інфекцій, викликаних
грамнегативними мікроорганізмами з множинною стійкістю до інших
класів антибіотиків.
Вступ
Актуальність
проблеми терапії інфекційних хвороб, викликаних полірезистентними штамами
бактерій, не викликає сумніву. Можливими шляхами вирішення цієї проблеми може
з'явитися або синтез нових антибактеріальних засобів, або оптимізація
застосування наявних на озброєнні препаратів
[1].
Сьогодні
створення і випуск на ринок нового антибіотика пов'язані з витратами від 100 до 350
млн доларів США [22, 33].
Поширення резистентності часто передує появі активного препарату
на ринку. Більш кращим рішенням для вітчизняних умов можна
вважати раціональне використання існуючих антибіотиків. У зв'язку з цим
хотілося б обговорити перспективи застосування давно відомої групи
протимікробних засобів - поліміксинів, які ефективні у відношенні
грамнегативних збудників інфекцій, у тому числі і полірезистентних.
поліміксини
складають групу поліпептидних антибіотиків з молекулярною масою близько 1000,
синтезованих аеробної спороутворюючих паличкою Bacillus polymyxa [44]. Вони виділені в кінці 40-х років,
саме тому основні дослідження та публікації з цих препаратів належать
до початку другої половини XX століття. З 5 виділених груп природних
сполук тільки 2 (рис. 1, 2) використовуються в клініці - поліміксин В і
поліміксин Е (колістін). У Росії зареєстровані Поліміксина В сульфат і
Поліміксина М сульфат (фактично колістін).
Рис 1.
Структкра Поліміксина В [5]
Рис 2.
Структура колістіна А і Поліміксина Е2 [5]
Механізм
дії поліміксинів
Всі поліміксини
впливають на цитоплазматичну мембрану бактеріальної клітини,
взаємодіючи з фосфоліпідами. Вони зв'язуються з аніонами ділянками мембрани
і за характером дії нагадують катіонні детергенти. Пошкодження структури
мембрани призводить до зміни її проникності як для внутрішньо-, так і
позаклітинних компонентів [44, 66].
Детергентоподобное
дія є основою декількох клінічно значущих ефектів використання
поліміксинів - токсичність і нейтралізація біологічних ефектів ендотоксинів.
Особливої уваги заслуговує нефротоксичність, що виявляється у 20% пацієнтів в
перші кілька днів терапії у вигляді протеїнурії, гематурії та підвищення рівня
креатиніну в сироватці крові. При високій концентрації Поліміксина в сироватці
спостерігаються олігурія і тубулярний некроз
[77]. Можливі також неврологічні і диспепсичні порушення.
поліміксини
впливають на АТФ-залежні кальцієві канали інсулінсекретірующіх клітин,
що приводить до придушення інсулінстімулірованной трансформації і транспорту
глюкози, зниження поглинання глюкози м'язами і їх жирової тканиною [88, 99]. Можливе посилення антіінсулінового
ефекту інших препаратів [10].
Зв'язування
фосфоліпідів поліміксином пояснює їх біологічну активність у вигляді блокування
ефекту ендотоксинів-ліпополісахаридів (ЕЛПС). Поліміксини перешкоджають
ЕЛПС-залежному виділення інтерлейкіну-1 моноцитами, фактора некрозу пухлини
альвеолярними макрофагами [11, 12]. У
експерименті це виявляється в усуненні кардіоваскулярних, метаболічних і
інших ефектів ЕЛПС [13]. У той же
час клінічне значення подібної дії поліміксинів залишається невивченим
у зв'язку з огранніченним числом клінічних спостережень у опікових хворих [14, 15] і у пацієнтів з обструктивній жовтяницею [16].
Антибактеріальний
активність поліміксинів
Антибактеріальний
активність поліміксинів поширюється тільки на грамнегативну мікрофлору
(Див. таблицю): Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp.,
Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae, Brucella spp.,
Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.
Активність
поліміксинів відносно деяких патогенних бактерій: МПК (мг/л) та/або
якісна оцінка (R - резистентність)
[55]
Мікроорганізм
Колістіна сульфат
Колістіна сульфометат
ПоліміксінаВ сульфат
Staphylococcus
aureus
64
(R)
(R)
64
(R)
Streptococcus
pyogenes
32
(R)
32
(R)
16
(R)
Група
Streptococcus viridans
32
(R)
32
(R)
32
(R)
Enterococcus
faecalis
R
R
R
Haemophilus
influenzae
0,5-1,0
-
0,03
Escherichia
coli
0,01-32
0,05-64
0,03
Klebsiella
pneumoniae
0,01-1,0
0,01-4,0
0,03-0,5
Enterobacter
spp.
0,03-32
0,5-R
0,03-16
Proteus
spp.
R
R
R
Salmonella
spp.
0,01-1,0
0,03-0,5
0,01-1,0
Shigella
spp.
0,01-1,0
0,1-0,25
0,01-1,0
Pseudomonas
aeruginosa
0,03-4,0
2,0-320,03-4,0
У багатьох
випадках поліміксини залишаються високоактивними антибіотиками відносно
бактерій, стійких до більшості протимікробних препаратів [17]. Менша активність проявляється проти
анаеробів. Нечутливі до дії поліміксинів всі види Proteus spp.,
Serratia marcescens, грам (+) бактерії і багато анаероби, зокрема
Bacteroides fragilis. Придбана бактеріальна резистентність розвивається
повільно і звичайно пов'язана зі зниженням проникності мембран для поліміксинів [
18, 19].
поліміксини
демонструють in vitro сінергідное дію з деякими іншими
антибактеріальними засобами щодо певних збудників інфекцій.
Так, виявлено синергізм з триметопримом проти S. marcescens [20], з бацитрацину і міконазолом - проти
Staphylococcus aureus і Staphylococcus epidermidis [21]. Поліміксин У підвищує активність амфотерицину У проти
Coccidioides immitis [22], а комбінація
колістіна з рифампіцином здатна пригнічувати життєдіяльність
множественно-резистентних штамів Acinetobacter baumannii [23]. Однак виявляються in vitro синергізм
не досліджувалося в контрольованих клінічних дослідженнях.
Фармакокінетика
поліміксинів
поліміксини
практично не всмоктуються при прийомі всередину. Після внутрішньом'язового введення
пікова концентрація в сироватці крові (2-8 мг/л) формується через 1-2 години з
поступовим зниженням протягом 8-12 ч. Внутрішньовенне болюсне введення
Поліміксина В з подальшою повільною інфузією дозволяє підтримувати високий
його рівень (5-6 мг/л) протягом усього періоду введення [24].
Після
парентерального введення поліміксини розподіляються в організмі, накопичуючись в
нирках, печінці, серці, м'язах і легенів. Препарати не виявляються в
жовчовивідних шляхів і спинномозкової рідини (навіть при менінгіті). Виводяться
і Поліміксин В, і колістін нирками шляхом клубочкової фільтрації. Концентрація в
сечі після парентерального введення варіює в межах 20-100 мг/л. Зазвичай
вона вища у колістіна.
Клінічне
використання поліміксинів
У клініці до
60-х років поліміксини розглядалися в якості основних засобів лікування
інфекцій, викликаних P.aeruginosa, включаючи бактериемию, пневмонію, опіки,
менінгіти (інтратекально введення), інфекції сечовивідних шляхів [25, 26].
У сучасних умовах
поліміксин В і колістін можуть бути використані лише як препарати
"глибокого" резерву при лікуванні інфекцій, спричинених деякими
грамнегативними мікроорганізмами з множинною стійкістю до інших
класами препаратів. Багато в чому це пов'язано з меншою ефективністю і більшої
токсичністю поліміксинів в порівнянні з новими, що з'явилися вже після них
антибіотиками, такими, як цефалоспорини і аміноглікозиди.
Разом з тим
поліміксини можуть застосовуватися місцево, частіше в комбінації з іншими препаратами
при лікуванні хвороб шкіри і очей. Очні краплі Поліміксина з неоміцином і
граміцидину використовують для профілактики інфекцій у пацієнтів, що перенесли
операції на очах, а також для лікування кератитів [27]. Поліміксин до цих пір входить до схеми селективної
деконтамінації кишечника у хворих, що знаходяться у відділеннях інтенсивної
терапії, хірургічних стаціонарах і онкологічних центрах. З цією метою
поліміксин призначають всередину самостійно або в комбінації з одним із таких
препаратів, як гентаміцин, неоміцин, цефотаксим або ципрофлоксацин [28, 29]. Ці схеми показали високу
ефективність в попередженні нозокоміальних інфекцій, що викликаються
множественнорезістентнимі штамами грамнегативною мікрофлори.
У літературі
наводяться обмежені відомості про застосування поліміксинів для терапії
нозокоміальних інфекцій. Зокрема, у 60 хворих з внутрішньолікарняних
інфікуванням штамами P. aeruginosa і A. baumannii, резистентними до
цефалоспоринів, монобактами, карбапенемов, аміноглікозидів і ФХ, був
успішно використаний колістін (ефективність 60%) [30]. Кращі результати отримані у пацієнтів з інфекціями
сечовивідних шляхів, менінгітами (у 4 з 5 хворих, в основному при
інтратекальному введення), сепсисом і хірургічною патологією (перитоніт). Однак
лише у 5 з 20 пацієнтів з пневмоніями наступило поліпшення. Автори відзначають
високу частоту порушення функції нирок - у 27% хворих з початково нормальними
значеннями рівня креатиніну і у 58% з вже мав порушеннями. Ці
обставини вимагають строго контролю функції нирок у всіх пацієнтів,
одержують поліміксин.
Відносно
інфекцій нижніх дихальних шляхів є суперечливі відомості про
ефективності поліміксинів. Вони стосуються в основному профілактичного
застосування колістіна у пацієнтів, що знаходяться у відділеннях інтенсивної терапії
або у хворих на муковісцидоз. Зокрема, T. Feeley і співавт. [31] виявили збільшення частоти розвитку
пневмоній, викликаних мікроорганізмами, резистентними до поліміксин В (S.
maltophilia і Вurkholderia cepacia), після інгаляційного використання
препарату. З іншого боку, K. Unertl і співавт. [32] вказують, що застосування паст з поліміксином В у вигляді
аплікацій в носо-і ротоглотці або всередину знижувало колонізацію глотки і
бронхів множественно-резистентними мікроорганізмами. У свою чергу це
зменшило частоту розвитку нозокоміальних пневмоній у порівнянні з такою у
пацієнтів, що не отримували подібної терапії.
Колістін
виявився ефективним засобом вторинної профілактики пневмоній у хворих
муковісцидоз [33], інфікованих
вірусом імунодефіциту людини [34], і
пацієнтів з нейтропенією [35, 36].
Цікаві дані, отримані в Датському центрі муковісцидозу в Копенгагені, за
оцінці ефективності триступінчатої схеми лікування з колістіном (інгаляційно)
і ципрофлоксацином (внутрішньо) [37].
Тільки у 8 (17%) з 48 пацієнтів після тримісячної терапії високими дозами в
Протягом наступних 3,5 років розвинулася хронічна інфекція, викликана P.
aeruginosa. У контрольній групі (43 пацієнта) таких хворих виявилося 72%.
G.S. Bauldoff і
співавт. [38] оцінювали ефективність
інгаляційного застосування колістіна у хворих на муковісцидоз - кандидатів на
трансплантацію легень. Всі пацієнти були колонізовані
множественно-резистентний штамами P.aeruginosa. Застосування колістіна у 20
пацінетов призвело до зникнення множественно-стійких штамів і колонізації
легких штамами синьогнійної палички, чутливими до антибіотиків протягом
45,0 ± 20,2 дня. У контрольній групі тільки у 3 з 10 пацієнтів були виділені
такі мікроорганізми лише через 144 ± 48 днів. Автори роблять висновок, що колістін
може бути використаний для сприяння появі чутливих до препаратів
штамів P. aeruginosa у пацієнтів, яким планується трансплантація легень.
Надзвичайно
серйозною проблемою залишаються менінгіти, викликані стійкими до багатьох
антибіотиків збудниками. Описано методи лікування таких форм патології
карбапенемов і інгібіторозащіщеннимі пеніцилінами [39, 40]. Однак розвиток резистентності до цих
препаратів вже нерідке явище. Зокрема, серйозною проблемою є
штами Acinetobacter spp., стійкі в тому числі до карбапенемов і сульбактаму
[41, 42, 43]. Як показують нечисленні публікації, такі штами
часто зберігають чутливість до поліміксином [44, 45].
Інтерес
представляє повідомлення P. Fernandas-Viladrich і співавт. [46] про лікування 5 пацієнтів з приводу
вентрікулітов з субарахноїдальним гематомами або оперованих з приводу
пухлини мозку. Після внутрішньовенного введення меропенема, сульбактаму і
тобраміцину, а також тобраміцину інтравентрікулярно 3 пацієнта загинули в
протягом тижня після розвитку вентрікуліта, викликаного карбапенеморезістентнимі
штамами Acinetobacter baumannii. Поряд з перерахованої терапією 2 хворим був
призначено колістін інтратекально (протягом 20 днів), що призвело до поліпшення їх
стану і стерилізації спинномозкової рідини. Автори роблять висновок, що саме
колістін сприяв збереженню життя цим хворим, оскільки ні меропенем
(МПК - 4-256 мг/л), ні тобраміцин (МПК - 8 мг/л) не створювали в лікворі
концентрації, достатній для придушення збудника.
Таким чином,
в сучасних умовах лікування деяких важких форм інфекційної патології, в
тому числі нозокоміальних інфекцій, вимагає перегляду стандартних підходів.
Безконтрольне застосування антибактеріальних препаратів, в тому числі, в
амбулаторній практиці, призводить до поширення антибиотикорезистентности,
проти якої не встигають знайти ефективні засоби наука і
фармацевтична промисловість.
Саме тому
в деяких випадках необхідно звертати увагу до препаратів, давно відомим
і вивченим, але незаслужено забутим. У цьому відношенні поліміксини можуть
принести чимало користі, якщо їх застосовувати обгрунтовано, особливо в тих випадках,
коли інші препарати прогностично можуть бути неефективними.
Список літератури
MoelleringR.C. Antibiotic resistance: Lessons for the
future. Clin Infect Dis 1998; 27 (Suppl. 1): 135-40.
Drew J. Drug Int J 1993; 22: 1059-64.
SCRIP 1995; 27: 2054.
Hancock R.E.W., Chapple D.S. Peptide antibiotics.
Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 1317-23.
O'Grady F., Greenwood D. Cyclic peptides. In: O'Grady
F., Lambert HP, Finch RG, Greenwood D., editors. Antibiotics and
Chemotherapy. 7th ed. New York: Churchill Livingstone; 1997. p.
336-44.
Mestres C., Alsina M., Busquets M., et al. Interaction
of colistin with lipids in liposomes and monolayers. Int J Pharm 1998; 160:
99-107.
Koch-Weser J., Sidel VW, Federman EB, et al.
Adverse effects of sodium colistimethate. Ann Intern Med 1970; 72: 857.
Strutchfield J., Jones P.M., Howell S.L. The effects
of polymyxin B, a protein kinase C inhibitor, on insulin secretion from intact
and permeabilized islets of Langerhans. Biochem Biophys Res Commun 1986; 136:
1001.
Amir S., Sasson S., Kalser N. Polymyxin B is an
inhibitor of insulin-induced hypoglycemia in the whole animal model: Studies on
the mode of inhibitory action. J Biol Chem 1987; 262: 6663.
Henriksen EJ, Sleeper MD, Zierath JR, et al.
Polymyxin B inhibits stimulation of glucose transport in muscle by hypoxia or
contractions. Ann J Physiol 1989; 256: E662.
Cavaillon J.M., Haeffner-Cavaillon N. Polymyxin B
inhibition of LPS-induced interleukin-1 secretion by human monocytes is
dependent upon the LPS origin. Mol Immunol 1986; 23: 965.
Stokes D.C., Shenep J.L., Fishman M., et al. Polymyxin
B prevents lipopolysaccharide-induced release of tumor necrosis factors from
alveolar macrophages. J Infect Dis 1989; 160: 52.
Flynn P.M., Shenep J.L., Stokes D.C., et al. Polymyxin
moderates acidosis and hypotension in established, experimental gram-negative
septicemia. J Infect Dis 1987; 156: 706.
Tauber MG, Shibl AM, Hackbarth CJ, et al.
Antibiotic therapy, endotoxin concentration in cerebrospinal fluid, and brain
edema in experimental Escherichia coli meningitis in rabbits. J Infect Dis
1987; 156: 456.
Bender BS, Winchurch RA, Trupari JN, et al.
Depressed natural killer cell function in terminally injured adults: Successful
in vivo and in vitro immunomodulation and the role of endotoxin. Clin Exp
Immunol 1988; 71: 120-5.
Ingoldby C.J., McPherson G.A., Blamgart L.H.
Endotoxemia in human obstructive jaundice: Effect of polymyxin B. Am J Surg
1984; 147: 766.
Catchpole CR, Andrews JM, Brenwald N., et al. A
reassessment of the in vitro activity of colistin sulphomethate sodium. J
Antimicrob Chemother 1997; 39: 255-60.
Moore R.A.. Hancock R.E. Involvement of outer membrane
of Pseudomonas cepacia in aminoglycoside and polymyxin resistance. Antimicrob
Agents Chemother 1986; 30: 923.
Peterson A.A., Fesik S.W., McGroarty E.J. Decreased
binding of antibiotics tolipopolysaccharides from polymyxin-resistant strains
of Escherichia coli and Salmonella typhimurium. Antimicrob Agents Chemother
Rosenblatt J.E., Stewart P.R. Combined activity of
sulfamethoxazole, trimethoprim and polymyxin B against gram-negative bacilli.
Antimicrob Agents Chemother 1974; 6: 84.
Cornelissen F., Van de Bossche H. Synergism of the
antimicrobial agents miconasole, bacitracin and polimixin B. Chemother 1983;
29: 419.
Collins M.S., Pappagagiorus D. Inhibition of
Coccidiodes immitis in vitro and enhancement of amphotericin B by polymyxin B.
Antimicrob Agents Chemother 1975; 7: 419.
Hogg G.M., Barr J.G., Webb C.H. In vitro activity of
the combination of colistin and rifampicin against milty-drug-resistant strains
of A. baumannii. J Antimicrob Chemother 1998; 41: 494-5.
Meyers B.R., Gurtman A.C. Polymyxin B. Colistin. In:
Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR, editors. Infect Dis; 1998: p. 2594.
Fekety J., Norman P.S., Cluff L.E. The treatment of
gram-negative bacillary infections with colistin. Ann Intern Med 1962; 57: 214.
Murdock J. The treatment of severe Pseudomonas
pyocyanea infections with colistin. Proceedings of the Third International
Congress of Chemotherapy; 1964; Stuttgart, Germany. p. 319.
Moore M.B., McCulley J.P. Acanthamobea keratitis
associated with contact lenses: Six consecutive cases of successful management.
Br J Ophthalmol 1989; 73: 271.
Ledingham IM, Alcock SR, Eastaway AT, et al.
Triple regimen of selective decontamination of the digestive tract, systemic
cefotaxime, and microbiological surveillance for prevention of acquired
infections in intensive care. Lancet 1988; 1: 785.
Johanson W.G., Siedenfeld J., et al. Prevention of
nosocomial pneumonia using topical and parenteral antimicrobial agents. Am Rev
Respir Dis 1988; 137: 265.
Levin A.S., Bazone A.A., Penco J., et al. Intravenous
colistin as therapy for nosocomial infections caused by multydrug-resistant P.
aeruginosa and A. baumannii. Clin Infect Dis 1999; 28: 1008-11.
Feeley T., DuMoulin G., Hedley-Whyte J., et al.
Aerosol polymyxin and pneumonia in seriously ill patients. N Engl J Med 1975;
193: 471.
Unertl K., Ruckdeschel G., Selbmann H., et al.
Prevention of colonization and respiratory infections in long-term ventilated
patients by local antimicrobial prophylaxis. Intens Care Med 1987; 13: 106.
Conway S.P., Pond H.N., Watson A., et al. Intravenous
colistin sulphomethate in acute respiratory exacerbations in adult patients
with cystic fibrosis. Thorax 1996; 52: 987-93.
Zylberberg H., Vargaftig J., Barbieux C., et al. Prolonged
efficiency of secondary prophylaxis colistin aerosols for respiratory infection
due to P. aeruginosa in patients infected with human immunodeficiency virus.
Clin Infect Dis 1996; 23: 641-3.
Kurrle E., DeKiler A., Gaus W., et al. Prevention of
infection in acute leukemia: A prospective randomized study of two different
drug regimes for antimicrobial prophylaxis. Infections 1986: 14: 226.
Manan F., Kibbler C., Noone P. Activity of
ciprofloxacin and colistin against Pseudomonas aeruginosa isolates from
neutropenic patients: A possible approach to prophylaxis (letter). J Antimicrob
Chemother 1988; 22: 953.
Frederiksen B., Koch C., Noiby N. Antibiotic treatment
of initial colonization with P. aeruginosa postpones chronic infections and
prevents deterioration of pulmonary function in cystic fibrosis. Pediatr Pulmon
1997; 23: 330-5.
Bauldoff GS, Nunley DR, Manzetti J., et al. Use of
aerosolized colistin sodium in cystic fibrosis patients awaiting lung
transplantating. Transplantation 1997; 64: 748-52.
Klugman K.P., Dagan R. Efficacy and safety of
meropenem in the treatment of meningitis. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39:
1140-6.
Jimenez-Mejias ME, Pachon J., Becerril B., et al.
Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis with
ampicillin/sulbactam. Clin Infect Dis 1997; 24: 932-5.
Urban C., Go E., Mariano N., et al. Effect of
sulbactam on infections caused by imipenem-resistant Acinetobacter
calcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993; 167: 448-51.
Wood C.A., Reboli A.C. Infections causes by
imipenem-resistant A. calcoaceticus biotype anitratus. J Infect Dis 1993; 168:
1602-3.
Corbella X., Pujol M., Ayats J., et al. Relevance of
digestive tract colonization in the epidemiology of multiresistant
Acinetobacter baumannii. Clin Infect Dis 1996; 23: 329-34.
Go E.S., Urban C., Burns J., et al. Clinical and
molecular epidemiology of Acinetobacter infections sensitive only to polymyxin
B and sulbactam. Lancet 1994; 344: 1329-32.
Bergogne-Berezin E., Towner K.J. Acinetobacter spp. as
nosocomial pathogens: microbiological. Clinical and epidemiological features.
Clin Microbiol Rev 1996; 9: 148-65.
Fernandes-Viladrich P., Corbella X., Corral L., et al.
Successful treatment of ventriculitis due to carbapenem-resistant Acinetobacter
baumannii with intraventricular colistin sulfomethat sodium. Clin Infect Dis
1999, 28: 916-7.
