Гепатотоксичність
тровафлоксаціна: яке майбутнє у нового перспективного фторхінолону?
В.В. Рафальський
Компанія
Пфайзер, виробник перорального фторхінолону - тровафлоксаціна і його
внутрішньовенної форми - алатрофлоксаціна, зіткнулася з серйозними проблемами,
пов'язаними з гепатотоксичністю цього антибіотика.
Тровафлоксацін
(трован), здавалося, є одним з найбільш перспективних антибактеріальних
препаратів. Він з'явився на основних фармацевтичних ринках у минулому році,
відразу ж завоював високу популярність. Тровафлоксацін не зареєстрований в
Росії, однак, застосовувався у процесі проведення багатоцентрових клінічних
випробувань. У 1998 р. обсяг продажів склав 62 мільйони доларів (з них 54 - у
Америці), що, на думку компанії, є доказом безпрецедентно
високого попиту на антибіотик, тільки що випущений на ринок. Однак блискучим
прогнозами, очевидно, не судилося збутися.
Починаючи з
Лютий 1998 г у 140 з 2,5 млн. пацієнтів, що приймали препарат, було
зареєстровано ураження печінки (серед них 6 летальних випадків). У 35%
випадків ураження печінки супроводжувалося реакцією гіперчутливості. Перші
симптоми ураження печінки розвивалися від 1 до 60 днів з моменту початку прийому
препарату, що не дозволяє прогнозувати час розвитку і ступінь тяжкості
даної небажаної реакції.
Американська
група захисту прав споживачів (Public Citizen Health Research Group) подала
петицію до Адміністрації з харчових продуктів і ліків (FDA, США), з
вимогою заборонити застосування Трована, грунтуючись на тому, що його
застосування пов'язане з невиправдано високим ризиком розвитку серйозних
небажаних реакцій. Вимога аргументувалося тим, що ще до дозволу
застосування препарату FDA в грудні 1998 р., існували незаперечні факти,
які підтверджують, що Трован володіє вираженою гепатотоксичністю.
Так, за даними,
представленими у доповіді FDA в грудні 1997 р., під час 28-денного клінічного
дослідження ефективності тровафлоксаціна при простатиті, 5 (3,6%) з 140
пацієнтів були виведені з дослідження через підвищення рівня печінкових
трансаміназ.
Виходячи з
вищевикладеного FDA рекомендувала максимально обмежити використання Трована
і його внутрішньовенної форми - алатрофлоксаціна і рекомендувала призначати
тровафлоксацін лише пацієнтам, що відповідають усім нижчеперелічених критеріям:
Наявність
серйозної або небезпечною для життя інфекції (нозокоміальна пневмонія;
інтраабдомінальних, хірургічна інфекція, ускладнена інфекція шкіри і м'яких
тканин)
Проведення
лікування в стаціонарі
Впевненість
лікуючого лікаря в тому, що користь від застосування препарату переважає над
потенційним ризиком
Крім того,
курс лікування тровафлоксаціном не повинен перевищувати 14 днів. Прийом повинен бути
негайно припинено, якщо у пацієнта з'являються симптоми дисфункції печінки.
Слід починати лікування з внутрішньовенного введення Трована і лише після
стабілізації стану хворого переходити на пероральний прийом.
Фахівці
компанії Пфайзер заявляють, що оцінка ризику, представлена FDA, потребує
додаткового аналізу. На їхню думку "Трован - це препарат з унікальними
властивостями, не властивими іншим широко використовуваних антибіотиків. І ступінь
ризику застосування Трована не має принципових розбіжностей з іншими
антибіотиками, наприклад з пеніциліном ". Причиною ж виникнення
серйозних уражень печінки міг виявитися не тровафлоксацін, а такі фактори як
супутні захворювання і прийом інших лікарських. Компанія продовжує
збір та аналіз даних, щоб знайти причини виникнення подібних ускладнень.
На європейських
ринках Трован не був настільки широко поширений як в Америці. Так, обсяг
продажів у першому кварталі 1999 р. склав у Європі лише 8 млн. доларів
порівняно з 54 млн. у США. У травні 1999 р. Європейський комітет з патентованої
медичної продукції (CPMP) рекомендував призупинити продажі тровафлоксаціна
і алатрофлоксаціна, так як було встановлено прямий причинно-наслідковий зв'язок
між використанням даних препаратів і виникненням серйозних уражень
печінки.
Комісія
Європейського співтовариства почала процедуру призупинення дозволу на продаж
антибіотика. Партії тровафлоксаціна і алатрофлоксаціна вилучаються з аптек та
складів.
У відповідь на ці
дії, представники компанії Пфайзер виступили на засіданні CPMP з
заявою, в якій вказали на незаперечні переваги Трована у порівнянні з
іншими подібними лікарськими засобами: наявність пероральної та внутрішньовенної
форм, широкий спектр активності, особлива активність при лікуванні пневмококової
пневмонії і анаеробних інфекцій, а також можливість монотерапії при інфекціях,
що зазвичай вимагають призначення комплексу препаратів.
Компанія також
запропонувала обмежити приписи до застосування Трована серйозними
захворюваннями, що представляють небезпеку для життя (нозокоміальна пневмонія,
ускладнені інтраабдомінальні інфекції, гострі інфекції органів малого тазу,
ускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин), лікування яких проводиться у
стаціонарі. Незважаючи на це, експерти CPMP вказують, що Трован не має
значних переваг перед аналогічними антибіотиками, до того ж його
ефективність в лікуванні нозокоміальної пневмонії та низки інших інфекцій, не
була доведена.
На підставі
цих даних, експерти CPMP прийшли до висновку, що навіть у вищеперелічених
випадках існує альтернатива Тровану. Не виявлено показань, при яких
корисна дія препарату перевершувало б ризик серйозних і непередбачуваних
ускладнень з боку печінки. Компанія Пфайзер заявила, що подаватиме
апеляцію на рішення CPMP. Проте малоймовірно, що дії компанії
увінчуються успіхом.
Обмеження
продажу - це, без сумніву, важкий удар для компанії Пфайзер, оскільки
очікувалося, що обсяг продажів даного препарату буде неухильно зростати. За
прогнозами аналітиків пік продажів склав би 1-1,6 млрд. доларів, з них у США
- 900 млн. Тепер же потенційна максимальна сума продажів в кращому випадку
складе лише 100-200 млн. доларів. У зв'язку з цим котирування акцій компанії
Пфайзер впали на 5 пунктів, а деякі аналітики вказують на зниження
рейтингу компанії.
Таким чином,
цей приклад ще раз показує, що проведення широкомасштабних клінічних
випробувань (13500 пацієнтів у 1400 центрах 27 країн для тровафлоксаціна), не
виключає розвитку небажані реакції у пацієнтів в майбутньому, коли препарат
надходить у продаж і призначається великій кількості пацієнтів. Тому при
використанні будь-якого лікарського засобу необхідний постійний моніторинг
небажаних реакцій.
Інформація,
отримана в процесі такого моніторингу вкрай важлива, в першу чергу для
практичних лікарів. Особливої уваги вимагають препарати, нещодавно надійшли
в продаж, тому що фактично вони знаходяться на IV фазі клінічних випробувань.
В цілому, в
протягом перших п'яти років, застосування нових лікарських засобів необхідно
інформувати про всі небажаних реакціях. Для всіх інших препаратів у
першу чергу необхідна реєстрація серйозних, небезпечних для життя, а також
нехарактерних для даного препарату небажаних реакцій.
У разі
виявлення небажаних реакцій, необхідно надати інформацію в
Науково-практичний центр з контролю побічних дій ліків Міністерства
охорони здоров'я Російської Федерації (117198, Москва, вул. Миклухо-Маклая, 8. Тел.
(095) 433 56 00).
Список літератури
1.Severe liver injury with Pfizer-s Trovan// SCRIP. --
1999. - No.2441. - P.20.
2.Call to ban Trovan in US// SCRIP. - 1999. --
No.2444. - P.13.
3.Trovan restricted in US, suspension recommended in
Europe// SCRIP. - 1999. - No.2446. - P.23.
4.Trovan European suspension goes ahead// SCRIP. --
1999. - No.2447. - P.21. Trovafloxacin/alatrovafloxacin. In: Market Dynamics
