Гемоглобін

Медицина, здоров'я

Гемоглобін

ЗМІСТ

1. Біомедичні значення ................... 3

2. Хімічне будову ....................... 3

3. Кінетика оксігенірованія гемоглобіну ...... 7

4. Конформаційні зміни в оточенні

гемогруппи ................................ 9

5. Транспорт двоокису вуглецю ............... 10

6. Молекулярна основа ефекту Бора ......... 12

7. Концентрація гемоглобіну ................. 13

8. Способи дослідження ..................... 14

9. Метгемоглобін ............................ 15

10. Сульфогемоглобін ........................ 15

11. Типи гемоглобіну ........................ 16

12. Методи диференціювання видів

гемоглобіну ............................. 19

13. Гемоглобін при серповидноклітинної

анемії .................................. 22

14. Таласемії ............................. 25

15. Список літератури ....................... 26

БІОМЕДИЧНОЇ ЗНАЧЕННЯ

Гемсодержащіе білки беруть участь у процесах зв'язування та транспорту кисню, у транспорті електронів у фотосинтезі. Детальне вивчення гемоглобіну виявляє ряд структурних аспектів, загальних для багатьох білків. Говорячи про великий біомедичної значенні цих білків, ми маємо на увазі, що результати, отримані при дослідженні, наочно ілюструють структурно-функціональні взаємозв'язку. Крім того, ці дослідження виявляють молекулярну основу ряду генетичних хвороб, таких як серповидноклітинна анемія (що виникає в результаті зміни властивостей поверхні b-субодиниці гемоглобіну) або таласемія (хронічне успадковане гемолітичної захворювання, що характеризується порушеннями процесів синтезу гемоглобіну). Летальний ефект ціаніду і окису вуглецю пояснюється тим, що ці речовини блокують фізіологічну функцію гемопротеїни - цитохромоксидази і гемоглобіну відповідно. Нарешті, стабілізація четвертинної структури дезоксігемоглобіна 2,3-біфосфогліцератом (ДФГ) займає центральне місце в дослідженні механізмів кисневої недостатності в умовах високогір'я і процесів адаптації до цих умов. [1]

ХІМІЧНА БУДОВА

Хімічно гемоглобін відноситься до групи хромопротеїдів. Його простетичної група є ферросоедіненіе протопорфірину IХ, з молекулярною складом С34Н32О4N4Fe і носить назву гем (рис.1). Вона додає з'єднанню забарвлення. Білковий компонент гемоглобіну називається глобине. Гемоглобіновая молекула містить 4 гема і 1 Глобин. Амінокислоти розташовані в ГЛОБИНЕ у вигляді чотирьох поліпептидних ланцюжків; дві з них ідентичні за структурою, і їх позначають як альфа-ланцюжка; дві інші теж ідентичні між собою і їх позначають як бета-ланцюжка. Отже, формулу глобіну можна виразити як альфа-альфа/бета-бета або альфа2бета2. альфа-Поліпептидна ланцюг складається з 141, бета-Поліпептидна ланцюг - з 146 амінокислот.

Амінокислотний склад і послідовність (секвенція) альфа-і бета-ланцюгів показані на рис. 93. альфа-Поліпептидна ланцюг закінчується комбінацією амінокислот Валина-лейцину, а бета-Поліпептидна ланцюг -- комбінацією Валина-гістидину-лейцину. альфа-і бета-поліпептидні ланцюга в гемоглобіновой молекулі не розташовані лінійно, як це виглядає на перший погляд з даних ( "первинна структура") на рис. 2. Через існування інтрамолекулярних сил, поліпептидні ланцюга скручуються у формі типової для білків альфа-геліксовой спіралі ( "вторинна структура"). Сама альфа-геліксовая спіраль на кожну альфа - і бета-поліпептидних ланцюг охоплена

просторово, утворюючи сплетіння овоідной форми ( "третинна структура"). На рис. 2 показано "третинне згинання" поліпептидних геліксових спіралей в просторі. Окремі частини альфа-геліксових спіралей поліпептидних ланцюгів відзначають латинськими літерами від А до Н (рис. 2 і рис. 3)

Всі чотири третинному зігнуті альфа-і бета-поліпептидні ланцюги розташовуються просторово в певному співвідношенні ( "кватернерная структура"), що показано схематично на рис. 4. Вони пов'язані між собою не справжніми хімічними зв'язками, а міжмолекулярними силами.

Чотири гема гемоглобіновой молекули розташовані у формі дисків меду складками чотирьох альфа-, відповідно бета-поліпептидних ланцюгів (рис. 3), причому кожен гем пов'язаний з одного поліпептидного ланцюгом за допомогою координаційної зв'язку між Fe + +-атомом гема і гістідіновим залишком поліпептидного ланцюга (рис. 5).

Комплекс, складений з одного гема і однієї альфа-, респ. бета-поліпептидного ланцюга, Сведберговой називається одиницею. Очевидно гемоглобіновая молекула складається з чотирьох Сведбергових одиниць. В даний час прийнято вважати, що молекулярний вага гемоглобіну дорівнює 64458, тобто на один атом заліза, відповідно приблизно на Сведбергову одиницю належить за 16115.

Крім координаційної зв'язку, що існує між

поліпептидними ланцюгами глобіну, Fe + + атом гема має ще

трьома координаційними зв'язками (мал. 5) Дві з них пов'язані

двома азотними атомами порфіринового кільця, а третє, в середовищі

з низьким парціальним тиском кисню (венозна кров),

пов'язана з однією молекулою води (скороченої гемоглобін). В

середовищі з високим парціальним тиском кисню (артеріальна

кров), третє координаційна зв'язок сполучена з одного

молекулою кисню, причому виходить з'єднання -

оксигемоглобіну. Шляхом безперервного перетворення оксигемоглобіну

в скороченої гемоглобін і назад, здійснюється перенесення

кисню з легенів до тканин. [2]

Кінетика ОКСІГЕНІРОВАНІЯ гемоглобін

Гемоглобін пов'язує чотири молекули кисню на

тетрамер (по одній на гем в кожній субодиницею); особливо

важливим відрізняємо його від міоглобіну є крива насичення

киснем, яка має сігмоідную форму (рис. 6). Таким

чином, здатність гемоглобіну зв'язувати кисень залежить від

того, містяться в даному тетрамере інші молекули

кисню. Якщо так, то наступні молекули кисню

приєднуються легше. Отже, для гемоглобіну

характерна кінетика кооперативного связиванія0, завдяки

якої він пов'язує максимальну кількість кисню в

легенів і віддає максимальну кількість кисню при тих

парціальних тисках кисню, які мають місце в

периферичних тканинах.

Спорідненість гемоглобіном до кисню характеризується

величиною Р50 - значенням парціального тиску кисню, при

якому спостерігається напівнасичених гемоглобіну кіслородом0.

Значення Р50 у у різних організмів істотно відрізняється, але

у всіх випадках воно перевищує значення парціального тиску

кисню в периферичних тканинах розглянутого організму.

Це добре ілюструє фетальний гемоглобін людини (НВF).

Для HbA Р50 = 26 мм. рт. ст., а для HbF Р50 = 20 мм. рт. ст.

Завдяки цій різниці гемоглобін F відбирає кисень у HbA,

що знаходиться в плацентарної крові. Однак після народження

дитини HbF втрачає свою функцію; володіючи більш високим

спорідненістю до кисню, він вивільняє меншу його кількість

в тканинах.

ОКСІГЕНІРОВАНІЕ супроводжується значним

конформаційні зміни в гемоглобіні

Зв'язування кисню супроводжується розривом сольових

зв'язків, утворених кінцевими карбоксильні групами

субодиниць (рис.7) Це полегшує зв'язування наступних молекул

кисню, оскільки при цьому потрібно розрив меншого числа

сольових зв'язків. Вказані зміни помітно впливають на

вторинну, третинну і особливо четвертинних структуру

гемоглобіну. При цьому одна А/В-пара субодиниць повертається

щодо іншої А/В-пари, що призводить до компактизації

тетрамера та підвищення спорідненості гемов до кисню (рис. 8 і 9).

конформаційної ЗМІНИ У ОТОЧЕННЯ ГЕМОГРУППИ

Оксігенірованіе гемоглобіну супроводжується структурними

змінами в оточенні гемогруппи. При оксігенірованіі атом

заліза, який в дезоксігемоглобіне виступав на 0,06 нм з

площині гемового кільця, втягує в цю площину (рис.

10). Слідом за атомом заліза ближче до гему переміщається

проксимальний гістидин (F8), а також пов'язані з ним сусідні

залишки.

ТРАНСПОРТ двоокису вуглецю

Гемоглобін не тільки переносить кисень від легень до

периферичних тканин, але і прискорює транспорт вуглекислого

газу від тканин до легень. Гемоглобін пов'язує вуглекислий газ

відразу після вивільнення кисню; приблизно 15% вуглекислого

газу, присутнього в крові, переноситься молекулами

гемоглобіну. що знаходиться в еритроцитах карбоангідраза

каталізує перетворення надходить з тканин вуглекислого

газу у вугільну кислоту (рис.11). Вугільна кислота швидко

дисоціюють на бікарбонат-іон і протон, причому рівновага

вдвінуто в бік дисоціації. Для запобігання небезпечного

підвищення кислотності крові повинна існувати буферна

система, здатна поглинати надлишок протонів. Гемоглобін

пов'язує два протона на кожні чотири звільнилися молекули

кисню 0і визначає буферну ємність крові (рис. 12). В

легких йде зворотний процес: приєднання кисню до

дезоксігемоглобіну супроводжується вивільненням протонов0,

які зв'язуються з бікарбонат-іонами, переводячи їх в

вугільну кислоту. Далі ефективно діюча карбоангідраза

каталізує перетворення вугільної кислоти у вуглекислий газ,

видихається з легких. Таким чином, зв'язування кисню

тісно пов'язане з видихання вуглекислого газу. Це оборотне

явище відоме як ефект Бора. Ефект Бора є

властивістю тетрамерного гемоглобіну і визначається гем-гемовим

взаємодією, що лежить в основі кооперативних ефектів.

МОЛЕКУЛЯРНА основі ефекту БОРА

Протони, відповідальні за ефект Бора, вивільняються в

результаті руйнування сольових містків, яким супроводжується

зв'язування кисню з Т-структурою; вони від'єднуються від

атомів азоту залишків гістидину (146) в бета-ланцюгах. Ці

протони зрушують рівновагу в бік утворення вугільної

кислоти, яка розщеплюється карбоангідраза з утворенням

вуглекислого газу (Рис.13).

Навпаки, при вивільненні кисню знову формується

Т-структура з притаманними їй сольовими містками, при утворенні

яких відбувається приєднання протонів до залишків гістидину

в бета-ланцюгах. Таким чином, в периферичних тканинах протони

сприяють утворенню сольових містків шляхом

протонірованія (по атому азоту) кінцевих залишків гістидину в

бета-субодиниць. Освіта сольових містків форсує

звільнення кисню з оксигенований R-форми

гемоглобіну. Отже, підвищення концентрації протонів

сприяє звільненню кисню, а підвищення концентрації

кисню стимулює вивільнення протонов0. Перший з цих

ефектів проявляється у зсуві кривої дисоціації кисню

вправо при підвищенні концентрації іонів водню

(протонів). [3]

Концентрація гемоглобіну

Нормальна концентрація гемоглобіну у дорослої людини

від 80 до 115% (умовних відсотків = 13,0-18,5 г%). За середню

величину беруть 100% (= 16 г%). Нормальні величини у чоловіків

приблизно на 10% вище (90-115%, відповідно 14,5-18,5

г% гемоглобіну), ніж у жінок (80-100%, відповідно 13-16

г% гемоглобіну).

Нормальна концентрація гемоглобіну 1у дитини 0существено

відрізняється від норм у дорослого. Ці особливості показані на

рис.14 та табл. 1.

[таблиця 1]

Середня концентрація гемоглобіну в крові в періоди

дитячого віку. Максимальні коливання середніх

величин +/-12%

----------------------------------------------- ---------------

----------------------------------------------- ---------------

КонцHb | 19,5 | 11,5 | 12,0 | 12,1 | 12,5 | 13,0 | 13,4

----------------------------------------------- ---------------

У дітей в ранньому віці немає відмінності між чоловічим і

жіночою статтю. [4]

Гемоглобін в плазмі крові

Нормальна плазма містить сліди гемоглобіну, не

що перевищують 10 мг%. При інтравітальном гемолізі концентрація

гемоглобіну в плазмі підвищується. Помірні підвищення (до

25мг%) зустрічаються при імунних гемолітичних анеміях, анемії

Кулі, гемоглобінозе С, дрепаноцітозе та ін Сильні збільшення

(понад 100 мг%) зустрічаються при всіх гемоглобінурія. [5]

СПОСОБИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Було запропоновано багато методів визначення концентрації

гемоглобіну. Найважливіші групи методів наступні:

1. Колориметричні методи0. Гемоглобін колоріметріруют

як оксигемоглобіну або скороченої гемоглобін або ж спершу

перетворюють його на кольорові похідні (солянокислий гематін,

лужної гемоглобін, метгемоглобін, карбоксигемоглобін,

ціангемоглобін, азид-метгемоглобін та ін.)

Сюди можна віднести і перший метод для визначення

гемоглобіну, запропонований Велькером в 1854 році і

модифікований Тальквістом, при якому колір краплі крові на

фільтрувальної папері порівнюють із серією кольорових паперових

стандартів.

На підставі перетворення гемоглобіну в солянокислий

гематін і пов'язаних з цим змін до електричної

провідності, Неллер запропонував електронний метод визначення

концентрації гемоглобіну.

2. Газометріческіе методи. Гемоглобін насичують газом,

наприклад киснем, окисом вуглецю (СО). По кількості

поглиненого газу судять про кількість гемоглобіну. Кількість

кисню встановлюють приладом ван-Слайка, приладом

Баркрофта або яким-небудь іншим апаратом для визначення

кисню.

3. Методи, засновані на визначенні заліза в

гемоглобіновой молекуле0. Так як гемоглобіновая молекула

містить точно певну кількість заліза (0,0347%), за

його кількості встановлюється і кількість гемоглобіну. [6]

_МЕТГЕМОГЛОБІН

метгемоглобін - похідне гемоглобіну, у якому

двовалентній атом заліза переходить у тривалентні. При

процесах обміну в еритроцитах завжди утворюються відомі

кількості метгемоглобіну, який, однак, відновлюється

назад у гемоглобін під впливом ферменту

метгемоглобінредуктази, так що в цільної крові здорової

людини метгемоглобін не перевищує 2% загального змісту

гемоглобіну (0,03-0,3 г%). [7]

_СУЛЬФОГЕМОГЛОБІН

Хімічна структура сульфогемоглобіна не з'ясована.

Ймовірно, два вінілові групи гемоглобіну з'єднуються,

допомогою SО2-містків, з сусідніми метіновимі зв'язками. В

нормі, сульфогемоглобіна в крові немає. Він з'являється при

отруєннях сполуками сурми, фенацітіном, бромом,

сульфонамідами, нітратами (колодязна вода), сірчаними

з'єднаннями і пр.

Визначення сульфогемоглобіна в крові можна зробити

спектроскопічні. Сульфогемоглобіновий спектр не змінюється

від збільшення сульфіду амонію, але зникає від збільшення

Na2S2О4 і 2 мл 10% їдкого натру, або декількох крапель 3%

перекису водню.

_ТІПИ гемоглобін

Нещодавно ще вважалося, що гемоглобін дорослої людини

являє собою одне єдине з'єднання. Відомо було

тільки те, що в ембріональній життя є особливий тип

гемоглобіну, званий HbF, в 155 разів більш стійкий до n/12

натрієвої лугу, ніж нормальний гемоглобін. Останнім

час, завдяки роботам Полінга і його співробітників та ін,

з'ясувалося, що гемоглобін дорослої людини і при

нормальних, і при патологічних станах не представляє

собою гомогенного хімічної сполуки. Відкрито було багато

нормальних і патологічних типів гемоглобіну, які

представили в новому світлі обмін гемоглобіну і вказали шляхи для

дослідження патогенезу деяких анемій. Встановлено було,

що при деяких захворюваннях спостерігаються особливі типи

гемоглобіну, характерні для даної анемії. Типи гемоглобіну

мають велике значення не тільки для діагнозу, але і змінювалися

питання про патогенез анемії з чисто морфологічної області в

біохімічну. Анемії, викликані появою патологічного

типу гемоглобіну, називаються гемоглобінопатії або

гемоглобінозамі.

З'ясувалося, що у людини є три основних типи

нормального гемоглобіну: ембріональний U, фетальний - F і

гемоглобін дорослої людини - А. HbU (названий по початковій

букві слова uterus) зустрічається в зародку між 7 і 12

тижнями життя, потім він зникає і з'являється фетальний

гемоглобін, який після третього місяця є основним

гемоглобіном плоду. Слідом за цим з'являється поступово

звичайний гемоглобін дорослої людини, званий Hb A,

по початковій букві англійського слова "adult". Кількість

фетального гемоглобіну поступово зменшується, так що в

момент народження 80% гемоглобіну являє собою Hb A і

тільки 20% - HbF. Після народження фетальний гемоглобін

продовжує спадати і до 2-3 року життя складає всього 1-2%

(рис.15). Теж кількість фетального гемоглобіну і у

дорослого. Кількість HbF, що перевищує 2% вважається патологічним для дорослої людини і для дітей старше 3

років.

Крім нормальних типів гемоглобіну в даний час

відомо понад 50 його патологічних варіантів. Вони спочатку

були названі латинськими літерами. Буква В у позначення типів

гемоглобіну відсутній, бо нею позначений спочатку Hb S.

Незабаром з'ясувалося, що літер абетки не вистачить для

позначення всіх патологічних типів гемоглобіну. Тому

стали застосовувати для цього імена пацієнтів, лікарень,

лабораторій, назви місць та округів. Найбільш зручною є

номенклатура по структурній формулі (див. нижче).

Як нормальні, так і патологічні типи гемоглобіну

розрізняються не за структурою протопорфірінового кільця, а

побудови глобіну. Різниця може полягати у зміні

цілих пар поліпептидних ланцюгів в гемоглобіновой молекулі, або

при збереженні тих же поліпептидних ланцюгів, заміщаються на

певному місці в первинній структурі одна амінокислота

інший.

Перша можливість зустрічається у гемоглобіном H, F, Бартс,

А2 і U. Замість нормальної структури гемоглобіну А -

альфа-альфа/бета-бета, відповідно альфа2/бета2,

гемоглобін Н має структуру бета-бета-бета-бета,

відповідно бета4, що означає, що по обидві

альфа-поліпептидні ланцюга заміщені новими двома

бета-поліпептидними ланцюгами. У гемоглобіном F, Бартс і А2

з'являються дві нові ланцюги, що позначаються гамма і дельта, а у

гемоглобіну U нова ланцюг, що позначається іпсилон. Структура HbF

альфа-альфа/гамма-гамма, відповідно альфа2/гамма2,

структура гемоглобіну Бартс гамма-гамма-гамма-гамма, соотв.

гамма4, структура HbА2 альфа-альфа/дельта-дельта,

відповідно альфа2/гамма2, структура гемоглобіну U -

альфа-альфа/іпсілон-іпсілон, відповідно альфа2/іпсілон2.

Патологічні гемоглобіни, які складаються з чотирьох

однакових поліпептидних ланцюгів, позначають тетрамерамі.

Тетрамери альфа4 і дельта4 досі in vivo не спостерігалися.

Друга можливість зустрічається у більшості типів

гемоглобіну. Так наприклад єдина різниця між HbS і HbA

полягає в тому, що на 6-му місці в бета-поліпептидного ланцюга

замість глутаміну знаходиться валін, єдина різниця між

HbI і HbA в тому, що на 16-му місці у альфа-поліпептидного ланцюга

лізин заміщений аспарагінової кислотою. На рис. 16 дані рад

інших подібних прикладів.

Коли аномалія полягає в заміщенні амінокислоти в

альфа-поліпептидного ланцюга, то говорять про альфа-аномалії, коли

полягає в бета-поліпептидного ланцюга - про бета-ланцюгової аномалії,

коли в гамма-поліпептидного ланцюга - про гамма-ланцюгової аномалії

(патологічні варіанти HbF) і коли в дельта-ланцюга - про

дельта-ланцюгової аномалії (патологічні варіанти HbA2).

При вивченні гемоглобінових типів має велике значення

питання про структуру глобине. З одного боку, структура

є самим надійним способом отдіфференцірованія окремих

типів гемоглобіну один від одного, з другого боку створюється

можливість для складання строго наукової номенклатури

останніх.

_МЕТОДИ Диференціація ВИДІВ гемоглобін

1. Для розмежування окремих типів людського

гемоглобіну користуються електрофорезом на блоці крохмалю, на

крохмальної гелі, на гелі агару, на целюлозно-ацетатних

аркушах, на акріламідном гелі, на карбоксіметілцеллюлозном

гелі, електрофорезом при високій напрузі струму.

2. Другим за значенням методом, яким користуються в

даний час для диференціації окремих видів

гемоглобіну, є хроматографія0.

Особливо гарні результати виходить при вживанні в

як адсорбуючою речовини іонообмінної смоли амберліта

і іонообмінний декстрановий гель. На рис. 17 дані

характеристики різних типів гемоглобіну, отриманих при

застосуванні амберліта при рН = 6,0.

3. Для розмежування деяких видів гемоглобіну

користуються також їх розчинність в деяких растворітелях0.

Найбільш відомим тестом цієї групи є проба

Ітано для доказу наявності HbS. При цій пробі нам

служить та обставина, що скороченої HbS осідає в

2,24 m буфері, на противагу іншим типам гемоглобіну

(рис. 18). Проба ця має значення особливо для

диференціювання HbS і HbD, тому що, як видно з рис. 18,

HbS і HbD мають однакову електрофоретичної і

хроматографічне рухливістю.

4. Для відмінності HbA від HbF користуються, як було

підкреслено вище, стійкістю при денатурації розчинами

натрієвої лугу. Це відомий в історії метод, яким

Кербер в 1886 році диференціював HbA і HbF.

5. Гемоглобін групи F (HbF, Hb Феллас, Hb Олександра і

Hb Бартс) відрізняється від інших гемоглобінових типів і за своєю

характерною тріптофановой смузі при 289,8 нм

ультрафіолетового спектру. гемоглобіну, що володіють групою М,

не мають абсорбційної смуги при довжині хвилі 630 нм, але зате

показують збільшену абсорбцію при 600 нм.

6. "Отпечатковий метод0". Справа стосується найважливішого методу

встановлення "первинної структури" гемоглобіну при різних

гемоглобінових типах. Досліджуваний гемоглобін гідролізують

трипсином, при чому поліпептидні ланцюга глобіновой молекули

розпадаються на велику кількість пептидів. Пептидні суміш

піддають електрохроматографіі на папері, тобто в одному

напрямку проводиться електрофоретичної, в іншому

хроматографічне розділення. Виходять характерні для

окремих типів гемоглобіном електрохроматограмми, за якими

їх можна точно розрізнити (рис. 19). Визначення

амінокислотного складу окремих пептидів дає можливість

первинну структуру глобіну відповідного гемоглобінового

типу. Роблячи аналогію з відповідною за складністю й точності

криміналістичної технікою для вивчення відбитків пальців

рук, він був названий "пальцеотпечатковим" ( "fingerprint")

методом.

7. Для визначення складу поліпептидних ланцюгів в

якому-небудь гемоглобіновом типі можна скористатися і так

званим "2рекомбінаціонним0" або "2гібрідізаціонним0" методом.

Якщо змішати відомий і невідомий гемоглобін при рН 4,3,

вони дисоціюють полумолекуламі, що складаються з відповідних

пар поліпептидних ланцюгів. Після нейтралізації розчину

поліпептидні пари знову комбінуються в цілі гемоглобіновие

молекули, до чого можуть вийде і нові "гібридні"

гемоглобіновие молекули. Їх ідентифіковані

електрофоретичної способом або хроматографією дозволить

зробити висновок про поліпептидного структурі невідомого

гемоглобінового типу. Цей метод призначений також

переважно для наукових дослідницьких цілей.

8.2 Імунологічні методи.

9. Крім вищевказаних методів при диференціації

окремих типів гемоглобіну користуються також 2разлічіямі в

2крісталліческом будові, ізоелектричної точці і т.д.

10. Розроблено також методи 2цітологіческого визначення

типу гемоглобіну в еритроцитах на мазку крові. Так наявність HbF

в еритроцитах можна довести шляхом обробки кров'яного мазка

лімоннокіслой буферною сумішшю з рН 3,2-3,6. При цих умовах

HbA витягується і еритроцити, в яких він переважав,

залишаються тільки у вигляді ерітроцітних тіней, тоді як HbF

зберігається і еритроцити, що містять переважно цей тип

гемоглобіну, зберігають свій зміст. [8]

_ГЕМОГЛОБІН ПРИ серповидноклітинної анемії

У гемоглобіні S залишок Glu А2 (6) бета заміщений на Val.

Залишок А2 (Glu або Val) розташовується на поверхні молекули

гемоглобіну і контактує в водою, і заміщення полярного

залишку Glu на неполярний Val призводить до появи на

поверхні бета-субоедениц "липкого ділянки". Цей липкий

ділянку присутня як в оксигенований, так і в

дезоксігенірованном гемоглобіні S (в гемоглобіні А

відсутній). На поверхні дезоксігенірованного гемоглобіну

існує комплементарний ділянку, здатний міцно

зв'язуватися з липким ділянкою бета-субодиниці, тоді як в

оксигенований гемоглобіні цю ділянку маскується іншими

групами (рис. 20). Коли гемоглобін S переходить в

дезоксігенірованное стан, його липкий ділянку зв'язується

з комплементарним ділянкою на іншій молекулі

дезоксігенірованного гемоглобіну. Відбувається полімеризація

дезоксігемоглобіна S і його осадження у вигляді довгих волокон.

Волокна дезоксігемоглобіна S механічно деформують

еритроцит, віддаючи йому серповидну форму, що призводить до

лізису клітин і безлічі вторинних клінічних проявів.

Таким чином, якщо б можна було можна підтримувати

гемоглобін S в оксигенований стані або принаймні

звести до мінімуму концентрацію дезоксігенірованного

гемоглобіну S, то нам вдалося б запобігти полімеризацію

дезоксігенірованного гемоглобіну S та освіта "серповидних"

клітин. Ясно, що полімеризації схильна до Т-форма гемоглобіну

S. Цікаво відзначити (хоча в практичному плані це

малоістотні), що Феррі-іон метгемоглобіну А залишається в

площині порфіринового кільця і тим самим стабілізує

R-форму гемоглобіну. Те ж стосується і гемоглобіну при

серповидноклітинної анемії: гемоглобін S у Феррі-стані

(метгемоглобін S) не схильний до полімеризації, оскільки він

стабілізовано в R-формі.

У дезоксігемоглобіне А також є рецепторний ділянку,

здатний взаємодіяти з липким ділянкою

оксигенований або дезоксігенірованного гемоглобіну S

(рис.20), але приєднання "липкого" гемоглобіну S к

дезоксігемоглобіну А недостатньо для утворення полімеру,

оскільки сам дезоксігемоглобін А липкого ділянки не містить

і не може пов'язувати наступну молекулу гемоглобіну.

Отже, зв'язування дезоксігемоглобіна А з R-або

Т-формою гемоглобіну S перекриває полімеризацію.

У результаті полімеризації дезоксігемоглобіна S

утворюються спіральні фібрілярние структури. При цьому кожна

молекула гемоглобіну контактує з чотирма сусідніми

молекулами (рис. 21). Освіта подібних трубчастих волокон

відповідально за механічні порушення в що містить їх

еритроциті: він набуває серповидну форму (рис. 22),

стає схильним до лізису в момент проходження ним щілин у

синусоїда селезінки.

_ТАЛАССЕМІІ

Інша важлива група порушень, пов'язаних з аномаліями

гемоглобіну - таласемії. Для них характерна знижена

швидкість синтезу альфа-ланцюгів гемоглобіну (альфа-таласемія)

або бета-ланцюгів (бета-таласемія). Це призводить до анемії,

яка може приймати дуже важку форму. Останніми роками

досягнуто відчутний прогрес у з'ясуванні молекулярних

механізмів, відповідальних за розвиток таласемії. [9]

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Р. Маррі, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуелл, Біохімія

людини, том 1, "Світ", Москва 1993р., стор.52

2. І. Тодоров, Клінічні лабораторні дослідження в

педіатрії, "Медицина і фізкультура", Софія 1968р., стор 278-281

3. Р. Маррі, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуелл, Біохімія

людини, том 1, "Світ", Москва 1993р., стор.56-59

4. І. Тодоров, Клінічні лабораторні дослідження в

педіатрії, "Медицина і фізкультура", Софія 1968р., стр.283-284

5. теж стор.293

6. теж стр.285-286

7. теж стор.293-304

8. Р. Маррі, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуелл, Біохімія

людини, том 1, "Світ", Москва 1993 г.6 стор 60-62

_II. Додаткова література

Dean J., Schechter A.N. Sickle-cell anemia: Molekular

and lubar basis of therapeutic approaches. (3 parts),

N. E. Med., 1978, 299, 752, 804, 863.

Klotz IM, Haney DN, King LC Ritional approaches

chemotherapy: Antisickling agents, Sience, 1981, 219