Імунологічний цукровий діабет
В роботі викладені сучасні погляди на етіологію та патогенез
цукрового діабету I типу. Наведено докази аутоімунної
концепції цієї патології. Відображено зв'язок захворювання з определ "еннимі
генотипами, вірусною інфекцією. Розглянуто терапія іммуноактівнимі
препаратами. Порушені питання алергії і резистентності до інсуліну.
Епідеміологічні дослідження, провед "енние в Росії і різних
зарубіжних країнах, показують, що захворюваність на цукровий діабет
складає від 1 до 3. Незважаючи на успіхи, досягнуті в області
діабетології, питання етіології та патогенезу цукрового діабету
потребують подальшого вивчення.
Класифікація
Нижче наведені деякі моменти з класифікації цукрового діабету
і споріднених категорій порушення толерантності до глюкози, що мають
ставлення до іммунопатологіі (ВООЗ, 1987 р.).
А. Клінічні класи
I. Цукровий діабет
а) в осіб з нормальною масою тіла
б) в осіб з ожирінням
II. Цукровий діабет, пов'язаний з недостатністю харчування
III. Інші типи діабету, пов'язані з определ "еннимі станами і
синдромами
1) захворювання підшлункової залози
2) хвороби гормональної етіології
3) стани, викликані лікарськими засобами або
впливом хімічних речовин
4) аномаліями інсуліну та його рецепторів
5) определ "еннимі генетичними синдромами
6) змішаними станами
IV. Порушена толерантність до глюкози
а) в осіб з нормальною масою тіла
б) в осіб з ожирінням
V. Цукровий діабет вагітних
Б. Класи статистичного ризику.
передували порушення толерантності до глюкози
а) жінки у яких був виявлений цукровий діабет під час
вагітності, але у яких толерантність до глюкози
нормалізувалася після пологів
б) хворі на діабет з ожирінням, у яких толерантність до
глюкози нормалізувалася після втрати надлишку маси тіла
в) особи, у яких транзиторна гіперглікемія була виявлена в
період гострого метаболічного стресу (травми
і т.д.)
Потенційні порушення толерантності до глюкози:
особи з антитілами до клітин острівців Лангерганса
монозиготних близнюки хворих на діабет I типу
сібси хворих на діабет I типу, особливо з ідентичними HLA
гаплотипами та їхні нащадки
Особи з підвищеним ризиком розвитку ИНСД:
а) монозиготних близнюки хворих на цукровий діабет I типу
б) особи 1-го ступеня споріднення з хворими ІНЗД (сібси, батьки,
нащадки)
в) матері, які народили дітей з масою тіла понад 4,5 кг
г) ожирілі хворі
д) представники рас і етнічних груп з високою
распростран "енностью цукрового діабету
Підтипи ІЗСД:
[Ia]
--- при цій формі провідними патогенетичними факторами може бути
генетично детермінований діатез проти аутоімунітету
острівцевих клітин,
[Ib]
--- пошкодження острівцевих клітин вірусною інфекцією або іншим
агентом у відсутності аутоімунітету до острівцевих клітинам,
[Ic]
--- комбінація обох названих патогенетичних механізмів.
Етіологія і патогенез цукрового діабету в
імуногенетичними аспекті
Генетика цукрового діабету
Виявлено безсумнівна зв'язок між генами гістосумісності HLA (human
leucosyte antigen), локалізованими на короткому плечі 6-ї хромосоми,
і ІЗСД. Причому "ем показано, що наявність одних гаплотипів сприяє
розвитку цукрового діабету I типу (HLA-B8), наявність інших ---
перешкоджає. Більш виражена зв'язок з DR-сублокусом. У 95 хворих
на цукровий діабет I типу визначаються DR3 і/або DR4 (щодо
40 в контрольній групі). Рідко зустрічається діабет у
DR2-позитивних осіб. Таке пізніше ускладнення діабету, як
ретинопатія, частіше розвивається в B8-і B15-позитивних хворих.
Самий високий титр антитіл до інсуліну виявляється при B15-генотипі,
запобігає їх накопичення --- B7.
Вважають, що система HLA є генетичною детермінантою,
визначальною чутливість beta-клітин до вірусних антигенів,
або відображає ступінь вираженості противірусного імунітету.
Можлива поява функціональної аномалії одного з генів,
відповідальних за імунологічний відповідь (ген Ir), внаслідок чого він
сприяє утворенню патологічних (так званих
фасілітантних) антитіл; останні не тільки не сприяють видаленню
інфекційних (або токсичних, у тому числі і аутотоксіческіх)
агентів, а, навпаки, сприяють їх впровадження. Допускається, що
молекули HLA самі стають своєрідними рецепторами
деяких вірусів. Переважання определ "енних гаплотипів HLA знайдено
при деяких аутоімунних захворюваннях, нерідко поєднуються з
на цукровий діабет. Отже, можна вважати, що при ІЗСД
успадковується або схильність до аутоімунному поразки
інсулярного апарату pancreas, або підвищена чутливість
beta-клітин до вірусних антигенів, або ослаблений противірусний
імунітет.
Таким чином, виявлення і вивчення приналежності людей до
антигенно-тканинної групі HLA (зокрема, B8) представляє великий
інтерес через можливість індивідуальних або сімейних прогнозування
ряду захворювань, в даному випадку цукрового діабету,
диференціального діагнозу в складних клінічних випадках, а також
організації і проведення активних профілактичних заходів.
Аутоімунні аспекти ІЗСД
ІЗСД --- результат тривалого деструктивного процесу в
інсулінпродуцірующіх beta-клітинах підшлункової залози,
закінчується загибеллю останніх. При досягненні критичного рівня
beta-клітин, коли їх оста "ється не більше 10, з'являються
клінічні симптоми діабету.
Прогресування хвороби і е "е регрес визначаються балансом між
триваючим пошкодженням інсулінпродуцірующіх клітин та їх
здатність відновлюватися. Механізм пошкодження пов'язаний з
імунологічними порушеннями в організмі хворого.
Так, у хворих на цукровий діабет виявлена патологія як клітинного,
так і гуморального імунітету. У третини хворих на цукровий
діабет виявлена клітинна антіпанкреатіческая
гіперсенсибілізація. Порушена фагоцитарна функція лімфоцитів, у
свежевиявленних хворих ІЗСД знижене число Т-супресорів і
Т-хелперів, підвищений у порівнянні зі здоровими відношення числа
Т-хелперів до Т-супресорів. У хворих із вперше діагностованим
на цукровий діабет активована клітинна імунна реакція, що
проявляється значним підвищенням відсотка активованих
Т-лімфоцитів. Такого ж роду результати отримані в експериментах на
мишах з аллоксановим діабет.
Крім того, у подібних хворих виявлено статистично достовірне
підвищення концентрації gamma-інтерферону в сироватці в порівнянні
з контрольною групою. Інтерферон синтезується активованими
Т-лімфоцитами і побічно свідчить на користь аутоімунної
природи захворювання.
До доказам імунних порушень при цукровому діабеті відноситься
також інфільтрація острівців підшлункової залози лімфоцитами,
гістіоцитами і по-лі-мор-ФНО-ядер-ни-ми лейкоцитами,
виявлена при патологоанатомічному дослідженні у більшості
хворих ІЗСД, які померли незабаром після встановлення діагнозу.
лімфоцитарна інфільтрація острівців підшлункової залози (інсуліт)
є морфологічним субстратом поразки інсулінпродуцірующего
апарату pancreas. У вражений "енних панкреатичних острівцях відбувається
прогресуюче руйнування beta-клітин, і їх подальший фіброз і
атрофія, освіта псевдоатрофіческіх острівців без
beta-клітин.
Інсуліти частіше пошкоджують лише окремі острівці і мають тимчасовий
характер. Їх знаходять у підшлункових залозах померлих протягом 2 міс
від початку цукрового діабету і рідко виявляють при
тривалості захворювання більше року.
За допомогою моноклональних антисироваток вдалося довести, що
інфільтруючі клітини являють собою в основному супресорні
цитотоксичні Т-лімфоцити, природні кілери і Т-кілери. При
цьому 90 аутореактівних Т-лімфоцитів представлені активованими
формами.
лімфоцитарна інфільтрацію виявляють переважно в тих
острівцях, які містять beta-клітини і ніколи не спостерігають в
острівцях, що складаються, наприклад, з РР-клітин, що є
доказом цілеспрямованої імунної реакції проти антигенів
інсулінпродуцірующіх клітин.
Найбільш переконливі докази компонентів
аутоімунітет/аутоагресія у хворих ІЗСД представлені в роботах,
демонструють наявність антитіл до антигенів острівцевих клітин
підшлункової залози. Антитіла до острівцевих клітинам виявляють у
85 - 90 знову виявлених хворих ІЗСД (при 0,5 в іншого
населення), якщо з моменту виявлення діабету пройшло не більше
тижні. Через 4 тижні число пацієнтів з цими антитілами
зменшується до 50. У хворих з давністю цукрового діабету близько
року антитіла до beta-клітинам виявляються лише в 10 - 20 випадків.
У хворих на цукровий діабет II типу антитіла до острівцевих клітинам
виявляються лише в 5 - 6 випадків. Цікаво те, що
більшість з цих хворих в подальшому потребують лікування
інсуліном.
Вивчення специфічності антитіл до острівцевих клітинам дозволило
розділити їх спадщину різновиди:
begin enumerate
Антитіла, які взаємодіють з компонентами цитоплазми всіх клітин
острівців.
АТ64-К, що взаємодіють з нормальним білком острівців с
молекулярною масою 64 кілодальтон, наявних тільки в плазматичної
мембрані beta-клітин. АТ64-К утворюється раніше за інших.
Антитіла, які взаємодіють з інсуліном, у тому числі вони є
практично у всіх хворих, які отримують ін'єкції інсуліну, у багатьох
хворих вони присутні ещ "е до початку лікування. Ця група антитіл
звичайно представлена IgG, рідше зустрічаються IgM-варіанти, ещ "е рідше IgE
--- звичайно його знаходять у сироватці хворих, з проявами загальних і
місцевих алергічних реакцій. У хворих на цукровий діабет,
що одержують інсулін, лікувальний ефект останнього поступово знижується в
результаті утворення антіінсулінових антитіл, особливо при
тривалої інсулінотерапії або при необхідності вживання
масивних добових доз гормону. Молекули інсуліну не є
носіями індивідуально-специфічних структурних конфігурацій,
тому алло-і аутосенсібілізація організму представляє єдине
поняття.
Існує точка зору, що в осіб, що мають у крові всі три форми
антитіл, швидше розвивається повний інсуліновий дефіцит, відсутній
можливість навіть минущою ремісії.
При початкових стадіях розвитку ІЗСД часто виявляються комплекси
антиген-антитіло. Імунні комплекси мають пряму кореляцію з
титром антитіл до острівців підшлункової залози. При надлишку антитіл
названі комплекси проявляють антитілозалежна клітинну
цитотоксичність, що призводить до пошкодження beta-клітин. Комплекси
антиген-антитіло погіршують функцію Т-супресорів, тому що викликають
рефрактерність Т-супресорів до стимуляції.
За даними деяких авторів, у всіх що спостерігалися ними протягом
декількох років хворих, що не отримували інсуліну, були різної
вираженості гіпоглікемічні стану, виявлялися
антіінсуліновие антитіла, гиперинсулинизма, зниження толерантності до
глюкози та дифузна гіпертрофія острівців Лангерганса.
гиперинсулинизма, який знаходиться в основі гіпоглікемічних
станів, пояснюється авторами гіперпродукцією ендогенного
інсуліну, стимульованої периферичної його недостатністю, так
як він блокований антитілами; періодичне вивільнення інсуліну з
комплексу антиген-антитіло, що відбувається в результаті определ "енних
причин, созда "ет стан гіпоглікемії. З'являється парадоксальне
зниження толерантності до глюкози, розвиток якого залежить від
циркулює на периферії неактивного інсуліну. Ці зміни
іноді набувають характер справжнього цукрового діабету.
Роль патології імунітету у хворих на цукровий діабет I типу
підтверджує наявність у ряду хворих аутоімунної
поліендокрінопатіі. У найближчих родичів хворих ІЗСД
аутоімунні ураження зустрічаються частіше, ніж у решті групи
населення. Нерідко спостерігається асоціація діабету з такими тяж "елимі
аутоімунними захворюваннями, як дифузно-токсичний зоб,
гіпотиреоз, тиреоїдит Хашимото, ідіопатичний гіпокортицизм,
ідіопатичний гіпопаратиреоз, синдром Шмідта. Антитіла в сироватці
крові, спрямовані проти щитовидної залози, виявляються в 2 - 4
рази частіше у дітей, які страждають на інсулінозалежний цукровий діабет, ніж
у решти дітей. При цьому в переважній більшості випадків
підвищення кількості протівоорганних антитіл спостерігається в осіб
жіночої статі з інсулінозалежний Ювенільним на цукровий діабет.
Отримані обнад "ежівающіе результати лікування ІЗСД циклоспорином,
достовірно збільшує число ремісій.
Роль вірусної інфекції в розвитку цукрового діабету
В останні роки велика увага приділяється ролі вірусної інфекції в
етіології цукрового діабету у дітей. Вперше припущення про роль
вірусів у виникненні цукрового діабету висловлювалося в 1964 році
коли були описані випадки виникнення діабету у чотири "ех дітей після
перенесеного епідемічного паротиту через відповідно 1, 3, 8
і 9 міс з моменту появи у них паротиту. У 1971 році з'явилося
повідомлення про цукровому діабеті у хворих на вроджений "енной на кір дітей у
віці після першого року життя. Ці дані показують, що
можливий якийсь латентний період, який був необхідний для
розвитку аутоімунної відповідної реакції. Потім виявили зв'язок цукрового
діабету також з вірусом енцефаломіокардіта,
цитомегаловірусом.
У хворих на цукровий діабет вивчали активність природних кілерів,
Т-кил-ле-рів, специфічних антіостровкових кілерів.
Антіостровковие кілерну клітини органоспецифічні, лізує
островковые клітини підшлункової залози і складають основу
клітинного аутоімунітету при ІЗСД.
Активність природних кілерів при цукровому діабеті I типу знижена.
У цих же хворих значно підвищена активність антіостровкових
кілерних клітин, тобто ослаблена противірусний захист і підвищена
здатність до руйнування beta-клітин підшлункової залози.
Роль вірусної інфекції в розвитку цукрового діабету можна уявити
наступним чином. Інфекційні агенти ушкоджують
beta-клітини підшлункової залози у осіб, які мають генетично
обумовлену ослабленість противірусної захисту, пов'язану з
наявністю определ "енного генотипу. У відповідь на вірусне ушкодження
розвивається аутоіммунна реакція проти поврежд "енних клітин, що
посилює деструкцію інсулярного апарату підшлункової залози.
Пошкодження Т-супресорів сприяє розширенню
специфічної сприйнятливості клону Т-клітин. Аутоімунний процес
генералізуется, продукуються різні типи антитіл до різних
острівцевих клітинам.
Виділяють 6 стадій розвитку цукрового діабету:
[I стадія ---]
наявність генетичної схильності
[II стадія ---]
шкідливу дію різних факторів зовнішнього середовища
на beta-клітини
[III стадія ---]
активний аутоімунний процес,
характеризується утворенням антитіл до острівцевих клітинам і
інсуліну, деструкцією beta-клітин активованими Т-клітинами
[IV стадія ---]
прогресуюче зниження першої фази секреції
інсуліну, індукованої глюкозою, що поступово призводить до
розвитку явного цукрового Діабіта
[V стадія ---]
розпал цукрового діабету з частково Зберегти "енной інсулін-продукує
функцією pancreas
[VI стадія ---]
повна деструкція beta-клітин.
Зазвичай від початку інфікування до появи перших симптомів
цукрового діабету проходить від 2 тижнів до півроку, іноді більше, що
пов'язано з різним ступенем опірності організму інфекції і
активністю репаративних процесів. У результаті визначення рівня
інсулінсвязивающіх антитіл в сироватці крові 10 дітей, хворих
на цукровий діабет, було виявлено, що концентрація
антіпанкреатіческіх антитіл значно збільшилася після
перенесених дітьми вірусних та вірусно-бактеріальних інфекцій, а
також після лікування полівакціной. При пошкодженні більше 90
beta-клітин підшлункової залози з'являються ознаки порушення
вуглеводного обміну --- клінічні симптоми хвороби.
Враховуючи подвійність імунопатогенезі цукрового діабету I типу
(ІЗСД) --- варіант і генетично детермінований
імунологи виділяють два типи діабету: тип А (антитіла визначаються
тільки тимчасово, можливо внаслідок вірусної інфекції) і тип В
(тривало персистуючі антитіла в поєднанні з HLA-B8)
Клінічні та імунологічні параметри ІЗСД типу А ІЗСД типу В endhead
Етіологія Вірус органоспецифічних аутоімунне
захворювання
Залежність від інсуліну + +
Пол Обидві статі з однаковою частотою Найчастіше жіночий
Вік До 30 років Різний
Інші аутоімунні розлади --- Наднирники,
шлунок, щитовидна залоза (у 40)
Титр антитіл 1:40 1:320
Період виявлення антитіл У період вірусної
інфекції За декілька місяців або років до появи клінічної
картини
Імунологічна корекція цукрового діабету
Напрямки корекції імунологічних порушень при цукровому діабеті
повністю не відпрацьовані. У деяких роботах описані випадки поліпшення
стану хворих і лабораторних даних при терапії циклофосфамідом
(циклофосфан, алкілуючі цитостатик) і антітімоцітарной сироваткою.
отч "етліво простежено сприятливий перебіг цукрового діабету при
лікуванні Gramixon. У багатьох дослідженнях застосовувався циклоспорин А
(потужна імунодепресивні активність, пригнічує диференціацію і
проліферацію Т-клітин), безпосередньо після встановлення діагнозу,
це призводило до нормалізації вуглеводного обміну в 50 випадків без
введення інсуліну, але після скасування препарату стан швидко
погіршувався. Контроль за цією групою хворих показав, що через 3
міс можливі спонтанні ремісії в 24,1 випадків, а часткові
ремісії спостерігаються у 46 (до 65), щодо 22,8 у групі
осіб, які отримували плацебо.
Інші імунологічні проблеми цукрового діабету
Алергія до інсуліну. Зустрічаються такі трагічні
ситуації, коли у хворих на цукровий діабет, яким життєво
необхідно проводити ін'єкції інсуліну, розвивається алергія до цього
препарату. Алергія може виявлятися у вигляді загальних і місцевих реакцій
як негайного типу, так і уповільненого. Гіперчутливість
негайного типу виникає не раніше, ніж через 2 тижні після початку
терапії інсуліном. Нерідко спочатку спостерігаються місцеві
алергічні реакції ГСТ, на тлі яких можуть розвинутися реакції
негайного типу, а також можливий перехід до загальних реакцій. Проте,
така послідовність не є обов'язковою. Дуже часто
клінічні ознаки алергії зникають мимоволі, не дивлячись на
триває терапію інсуліном, і, як правило, в таких ситуаціях
наростають симптоми резистентності до препарату (6 - 30). Лікування
подібних явищ полягає в призначенні антигістамінних засобів,
заміні препарату інсуліну більш очищеною варіантом, десенсибілізація
починаючи з 1/100 ОД.
Резистентність до інсуліну. Підшлункова залоза
здорової людини виробляє на добу близько 30 - 50 ОД ендогенного
інсуліну. У початковий період хвороби потреба в інсуліні може
становитиме 7 - 20 ОД. Однак, іноді нормалізацію глікемії у хворих
уда "ється отримати лише при призначенні до 200 ОД
екзогенного інсуліну на добу. У таких випадках говорять про справжню
резистентності до інсуліну. Про відносної резистентності говорять,
коли потреба коливається в межах 40 - 200 ОД. У літературі
описані випадки, коли добова потреба зростала до 10.000 ЕД.
За розвиток резистентності відповідають циркулюючі антитіла до
інсуліну, представлені в основному IgG. Для визначення кількості цих
антитіл використовують метод радіоіммуноелектрофореза. Імунологічна
корекція при даному процесі має на меті стабілізувати дозу
інсуліну і включає в себе призначення кортикостероїдів (з уч "етом їх
побічних дій при СД, 2 тижні по 50 мг щодня),
імуносупресорів. Профілактика розвитку резистентності полягає в
уникнення перерв в введення інсуліну, які можуть призвести до
стимуляції антитілоутворення (бустер-ефект).
Список літератури
Клінічна імунологія та алергологія. У 3 томах. Под ред.
Л. Йегер. М.: Медицина, 1990.
Казанський медичний журнал, 1981, No 5. М.І. Балаболкін,
Л.І. Гаврилюк Етіологія і патогенез цукрового діабету.
Касаткіна. Цукровий діабет у дітей. М.: Медицина.
