Атеросклероз - хронічне захворювання, пов'язане зрозповсюдженим ураженням артерій, що виражається в ушкодженні внутрішньоїстінки артерій, відкладення в ній ліпідів (жирових речовин, холестерину),солей кальцію та інші з наступним звуженням просвіту судин.

В даний час можна виділити дві основні теорії етіологіїатеросклерозу.

Згідно з першою, атеросклероз розвивається внаслідок відкладенняліпідів на стінках судин в результаті збільшення абсолютного вмістуліпідів крові або порушення метаболізму ліпопротеїнів (ЛП).

Друга теорія заснована на тому, що для виникнення хворобинеобхідно пошкодження стінки судини (механічне, хімічне абоімунологічне), причому відкладення ліпідів хоча і відіграє важливу роль упрогресуванні пошкодження, але є вторинним. Накопичення холестерину
(ХС) в зонах атеросклеротичного ураження стінки судини було відзначено щев кінці минулого століття, однак особливе значення цей факт набув післядослідів Н. Н. Анічкова і С. С. Халатова, в яких додавання ХС в раціонкроликів призводило до утворення пошкоджень аорти, що нагадуютьатеросклеротичні пошкодження судин людини.

Н. Н. Анічковім була сформульована інфільтраційна теоріяпатогенезу атеросклерозу, заснована на тому, що «основним моментом в цьомузахворюванні є первинна ліпоїдному (холестеринових) інфільтраціявнутрішньої оболонки артерій - ліпоїдоз - з подальшим розвиткомсполучної тканини (склерозу )».

А. Н. Климов, перефразовуючи слова Н. Н. Анічкова «безхолестерину немає атеросклерозу », зазначає, що на сучасному рівні знаньправильніше твердження «без атерогенних ліпопротеїнів не будеатеросклерозу ». Два основних ХС-переносять класу ЛП плазми крові - ЛПнизької щільності (ЛПНЩ) і ЛП високої щільності (ЛПВЩ) - виконують різніфункції. «Атерогенних» ЛПНЩ взаємодіють із специфічними рецепторами,в результаті чого відбувається рецепторопосредованний захоплення ЛПНЩ і транспорт
ХС у клітини периферичних тканин. «Антиатерогенні ЛПВЩ, володіючи ХС -акцепторні властивостями, при контакті з клітинними мембранами здатнізабирати їх них надлишковий ХС і здійснювати зворотний транспорт його впечінка, де відбувається катаболізм ХС з утворенням жовчних кислот.

Відповідно до цього у численних епідеміологічнихдослідженнях виявлено, що рівень холестерину в ЛПВЩ знаходиться у зворотнійкореляції з наявністю ішемічної хвороби серця (ІХС) та аналіз змісту
Холестерину в ЛПВЩ може бути використаний для виявлення ризику розвитку ІХС. Тим неменше, саме по собі зміст холестерину в ЛПННП і ЛПВЩ не завжди може бутинадійним критерієм наявності атеросклерозу і ІХС. У зв'язку з цим було бнеправильно вважати причиною атеросклерозу тільки дисліпопротеїнеміяатерогенності характеру.

У хворих гіперхолестеринемією виразно простежено взімосвязьміж високим рівнем холестерину в плазмі крові і формуванняматеросклеротичних бляшок у коронарних артеріях.

Через зниженого кліренсу в печінці, всі харчові ЛПДНЩ встигаютьперетворитися в ЛПНЩ, які залишаються циркулювати в крові. У здоровихлюдей лише половина ЛПДНЩ перетворюється в ЛПНЩ. У хворих концентрація ічас перебування ЛПНЩ в плазмі крові наростають. В результаті зростаєчисло частинок ЛПНЩ, які фільтруються в інтиму артерій. У інтимі частина
ЛПНЩ піддається окислювання і перетворенням в модифіковані частки (м-
ЛПНЩ). Деякі м-ЛПНЩ викликають утворення нових антигенів і стимулюютьїх подання макрофагами.

Важливо й те, що м-ЛПНЩ приносять у інтиму чужорідніантигени (ліпополісахариди, бактерії, ксенобіотики). Активація макрофагівприводить до запальної та імунної активації ендотелію і призводить допідвищення експресії молекул адгезії (ICAM, VCAM, E-selectins) наповерхні ендотеліальних адгезінов і клітин, що контактують з кров'ю.
Активація медіаторів хемотаксису залучає нові популяції моноцитів ілімфоцитів.

В останні роки в літературі широко обговорюється питання про рольперекисного окислення ліпідів (ПОЛ) в етіології та патогенезі атеросклерозу.
Дійсно, мембрани клітин і субклітинних органел, а також ЛП плазмикрові містять фосфоліпіди, в (-положенні яких локалізованіполіненасичені жирні кислоти (ПНЖК), легко піддаютьсявільнорадикального перекисного окислення в присутності кисню зосвітою відповідних перекисів ліпідів (ПЛ). Індукція ПОЛ вбіомембранами може здійснюватися в супероксидних аніон-радикалом киснюта іншими активними формами кисню, що утворюються в процесіфункціонування ферментних систем мітохондріальних і мікросомальних ланцюгівперенесення електронів, при окисленні пуринів ксантиноксидази вфагоцитуючих лейкоцитах і т.п.

Крім того, у ряді клітин і тканин виявленіспеціалізовані ферменти - циклооксигенази (ЦО) і ліпоксигенази (ЛОК),каталізують вільнорадикальне перекисне окислення арахідоната іінших ПНЖК з утворенням циклічних ендоперекісей і аліфатичнихгідроперекисів відповідно.

Циклічні ендоперекісі є інтермедіатамиферментативного синтезу простагландинів, тромбоксанов і простацикліну --внутрішньоклітинних медіаторів, що беруть участь у регуляції цілого ряду найважливішихбіохімічних процесів. Так, нестабільний метаболіт, синтезуєтьсятромбоцитарної ЦО, - тромбоксан А2 є досить активним контрактантом іагрегуються тромбоцити агентом. У мікросомах ендотелію судинциклічні ендоперекісі зазнають ферментативну трансформацію впростациклін, який на противагу тромбоксанов має вираженуантиагрегационной здатністю і викликає розслаблення гладкої мускулатуристінки судин.

цитозольних ЛОК здійснює біосинтез аліфатичних моно - ідігідроперекісей та їх похідних - лейкотрієнів і ліпоксінов --фізіологічно активних ейкозаноїдів, відповідальних за імунні ізапальні реакції організму, а також хемотаксис, хемокінез та іншіклітинні реакції. Освічені ЛОК гідроперекисів ПНЖК і продукти їхвідновлення також мають високу біологічну активність: 5 -, 12 - і
15-гідроперекисів арахідоната є вазодилататорами, а 13 --гідрооксілінолеат, синтезується за участю ЛОК ендотелію стінки судини,перешкоджає адгезії та агрегації тромбоцитів. Оскільки ліпопероксідидуже нестійкі і можуть піддаватися подальшої окисної деструкції, впроцесі ПОЛ, крім первинних продуктів, накопичується велика кількістьвторинних продуктів. Найбільш важливими з них є ненасиченіальдегіди, малоновий диальдегид (МДА) і продукти його взаємодії заміносодержащімі сполуками - флюоресцирующим шіффови підстави, а такожкомпоненти, що утворюються при полімеризації окислених ліпідів і білків, --цероідние або вікові пігменти та ліпофусцин. Утворені в процесі ПОЛі гідроперекисів, ненасичені альдегіди і МДА є мутагенами іволодіють вираженою цитотоксичність: пригнічують активність гліколізу іокисного фосфорилювання, інгібують синтез білка і нуклеїновихкислот, окислюють білкові Меркаптани і дисульфіду, порушують секреціютригліцеридів гепатоцитами, викликають конверсію мікросомального цитохрому
Р450 в неактивну форму Р420, інгібують різні мембранно-зв'язаніферменти, в тому чіслеглюкозо-6-фосфатазу в мікросомах, а такожаденілатциклазу і 5-нуклеотидази в плазматичних мембранах печінки.

Оскільки первинні та вторинні продукти ПОЛ надаютьвиражене шкідлива дія, в організмі повинні існуватирегуляторні механізми, що обмежують накопичення високотоксичнихпродуктів. Реакції автоокісленних ПНЖК в біомембранами можуть пригнічуватиприродні антиоксиданти, найважливішим з яких є (-токоферол. Провіднуроль у регуляції процесів ПОЛ в організмі відіграють «антиоксидантні»ферменти, здатні утилізувати аніон-радикали кисню
(супероксиддисмутаза - СОД), Н2О2 (каталаза) і підводних човнів (глутатіонпероксидази -
ГП; глутатіон-S-трансфераза).

При експериментальної гіперхолестеренінеміі у лабораторнихтварин (кроликів, щурів і міні-свиней) нами відзначено значнезбільшення активності NADPH-залежної ферментної системи ПОЛ в мікросомахпечінки, що супроводжується змінами конформації мембранендоплазматичного ретікулома і як наслідок цього зміною активностімембранно-пов'язаних ферментів. Оскільки накопичення гідроперекисів вмембранах супроводжується зміною їх рідинні, протилежнимзміни рідинної мембран при накопиченні ХС, можна вважати, щоактивація ПОЛ на тлі збільшення вмісту холестерину в біомембранами печінки пригіперхолестеринемії пов'язана з компенсаторної реакцією організму,спрямованої на збереження вихідної мікровязкості мембран. Накопиченняацілгідроперекісей в мікросомальних мембранах гепатоцитів пригіперхолестеринемії супроводжується зміною активності рядуферментів і, зокрема, гальмуванні ключового ферментукатаболізму холестерину та утворення жовчних кислот - мікросомальної 7 (--гідроксилази ХС. Одночасно в печінці тварин з гіперхолестеринемієюспостерігається зниження активності антиоксидантних ферментів - СОД і ГП, т. Е.
У гепатоцитах при атерогенезе, дійсно, створюються умови дляшвидкого накопичення ліпогідроперекісей через збільшення швидкості їхгенерування та зниження швидкості їх ферментативної утилізації. Активаціяферментативного перекисного окислення мембранних фосфоліпідів у печінцісупроводжується соокісленіем мембранного ХС з утворенням цілого рядуполярних продуктів: гідропероксі -, епокси -, кето - і оксіпроізводних.
Оскільки активація ПОЛ в гепатоцитах не супроводжується порушеннямосвіти і секреції ЛП в кров'яне русло, в плазмі крові тварин,одержують атерогенних дієту, можлива поява ЛП, збагаченихгідроперекисів фосфоліпідів та холестерину. Збільшення вмісту ПЛ та іншихпродуктів ПОЛ виявлено в крові не тільки тварин з гіперхолестеринемією,але і хворих на атеросклероз, а також при клінічно пов'язаних з нимзахворюваннях, зокрема діабеті.

Виходячи з вищевикладеного, збільшення вмісту продуктів ПОЛв крові хворих на атеросклероз може бути пояснено збільшенням секреціїокислених ЛП гепатоцитами внаслідок інтенсифікації процесів ПОЛ впечінки, хоча не можна виключити можливість активації окиснення ПНЖК -містять ЛП в процесі їх циркуляції в кров'яному руслі. Дійсно,атерогенних ЛПНЩ вельми схильні перекисному окислення, тоді якантиатерогенні ЛПВЩ не тільки резистентні до окислення, але й здатніінгібувати перекисне окислення ЛПНЩ в модельних системах.

Окислення ЛПНЩ супроводжується зміною конформаціїапопротеїнів В і його видаленням з гідрофобною зони частки у водну фазу,що в свою чергу має сприяти збільшення не рецепторного захопленняатерогенних ЛПНЩ клітинами стінки судини. Накопичення МДА і ненасиченихальдегідів при деструкції ПЛ може призводити до модифікації ЛПНЩ ізбільшувати їх поглинання макрофагами-моноцитами або ендотеліальнимиклітинами, внаслідок чого вони перетворюються на пінисті клітини.
Клітини гладеньких м'язів аорти кролика в культурі поглинають і утилізують ЛПНЩзначно швидше в присутності гідроперекисів лінолеата або післяпопередньої інкубації з ліпогідроперекісямі, причому показано, щомакрофаги і ендотеліальні клітини також активніше поглинають ЛПНЩ, що містять
ПЛ.

Виявлено, що в процесі модифікації ЛПНЩ ендотеліальнимиклітинами стінки судини відбувається індукція їх окислення, а інгібітори ЛОКпригнічують накопичення ефірів холестерину в культивованих моноцитах людини,запобігаючи утворенню пінистих клітин. Посиленої окислення ЛПНЩ пригіперхолестеринемії і атеросклерозі, ймовірно, сприяє зниженняактивності утилізує ПЛ ферменту ГП в крові. Дійсно, у кровіхворих на атеросклероз виявлена сильна зворотна кореляція міжзмістом ПЛ та активністю ГП. У резистентних до розвитку атеросклерозущурів активність ГП в крові значно вище, ніж у сприйнятливих до розвиткуцієї патології кроликів і міні-свиней, причому при експериментальнійгіперхорлестерінеміі активність ГП в крові кроликів і міні-свинейістотно знижується, але не зміняться в крові щурів. Непрямимпідтвердженням важливої ролі селенсодержащей ДП у патогенезі атеросклерозує дані про меншу поширеність цього захворювання в регіонах,де підвищено надходження селену з їжею.

Оскільки гідроперекисів ПНЖК є потужними інгібіторамибіосинтезу природного антітромбогенного фактора - простацикліну,зниження його вмісту в аорті при атеросклерозі може бути пов'язано зрізким накопиченням ПЛ у крові в процесі атерогенезу. Зокрема,виявлено, що здатність ЛПНЩ хворих на атеросклероз інгібуватибіосинтез простацикліну в ендотеліальних клітинах аорти може бути поясненависоким вмістом ПЛ в цих ЛП. Оскільки ДП контролює швидкістьбіосинтезу тромбоксанов у тромбоцитах, можна вважати, що зниженняактивності цього ферменту в кров'яних пластинках при атерогенезесприяє збільшенню вмісту тромбоксанов в крові.

Таким чином, накопичення ПЛ в плазмі крові і зниженняактивності ГП в клітинах крові при атерогенезе може призводити дозбільшення тромбоксан-простаціклінового співвідношення, підвищує небезпекувиникнення тромбозів.

У зонах атеросклеротичного ураження аорти зазначенозбільшення вмісту фосфоліпідів, тригліцеридів, вільного і особливоетеріфіцірованного ХС, тобто ліпідних фракцій, які єпотенційним субстратом ПОЛ. Незважаючи на те, що рівень активностіантиоксидантних ферментів у клітинах з неураженої ділянок аорти вельмивисокий і найчастіше перевищує рівень у клітинах з високою активністю цихферментів, таких як тромбоцити, активність СОД та ДП різко знижується взонах атеросклеротичного ураження аорти, причому це зниженняпрогресує зі збільшенням ступеня атеросклеротичного ураження.
Отже, надмірне надходження окислених ЛП в аорту в процесіатерогенезу може створювати умови для різкої інтенсифікації процесів ПОЛв стінці судини in situ. Це твердження тим більш імовірно, що в аорті іінших судинах людини і тварин виявлені активні ЛОК, причому єдані про збільшення ферментативного генерування ПЛ при атеросклерозі.

У атеросклеротично пошкодженої аорті з використаннямрізноманітних методів ідентифіковані гідроперекісние групи в ацил
ПНЖК, кількість яких, як показано, зростає зі збільшенням ступеняатеросклеротичного ураження. Введення гідроперекисів або ендоперекісей
ПНЖК інтактним твариною викликає підтвердження ендотелію та інтими судин.

Збільшення вмісту ліпогідроперекісей виявлено також уаорта кроликів, які отримували атерогенних раціон, причому в аорті кроликів зекспериментальної гіперхолестеринемією, крім того, виявлено накопиченнявторинного продукту ПОЛ - мад. Оскільки ПЛ і продукти їх деструкціїздатні комплексіроваться з амінокислотами та білками, підвищенняконцентрації продуктів ПОЛ в атероматозних ділянках аорти може призводити дозбільшення вмісту ліпідів, ковалентно пов'язаних з сполучно-тканиннихбілком стінки судини - еластином. Крім того, інтенсифікація ПОЛ можевикликати характерні для атеросклерозу порушення метаболізму колагену ваорті і накопичення в стінці судини що утворюються в процесі перекисногоокислення продуктів полімеризації білків і ліпідів - ліпофусцину іцероідних пігментів.

У процесі атерогенезу клітини гладеньких м'язів аорти мігруютьз Медії в інтиму, де починають активно проліферіровать, створюючи клітиннуоснову атеросклеротичної бляшки. Посилення проліферації може бутиобумовлена пригніченням активності простаглагдінсінтетази в аортінакопичуються при атерогенезе ліпогідроперекісямі і зниженням уВнаслідок цього рівня природного інгібітора проліферації гладком'язовихклітин - простацикліну. Крім того, виявлено, що відновленіпродукти ліпоксігеназного окислення арахідоната збільшують стимульованутромбоцитарний ріст-фактором рухливість гладком'язових клітин в культурі,тобто накопичення продуктів ПОЛ в аорті при атеросклерозі може бути однимз найважливіших факторів, що визначають посилення міграції та проліфераціїгладком'язових клітин аорти.

Як видноз викладених вище даних, у більшості праць проролі ПОЛ в атерогенезе як ангіотоксіческіх продуктіврозглядаються гідроперекисів ПНЖК, фосфоліпідів та інших ацілсодержащіхліпідів. Проте в останні роки встановлено, що ХС, основноюнейтральний ліпід біомембран, також може зазнавати автоокісленію зосвітою гідроперекисів, епоксидів, кетонів та інших полярнихпродуктів. Окислені похідні ХС широко поширені в харчовихпродуктах тваринного походження, особливо піддаються сублімації ітермічній обробці в процесі приготування їжі, у зв'язку, з чимдослідження їх ангіотоксічності представляється дуже актуальним. УЗокрема, виявлено, що продукти автоокісленія ХС, і, перш за всехолестан-3 (-, 5 (-, 6 (-Триол, надають виражене цитотоксичну діюна клітини гладеньких м'язів аорти, а при введенні тваринам викликаютьхарактерні предатеросклеротіческіе зміни ендотелію та мікротромбозу.
Продукти окислення ХС виявлені в ЛПНЩ хворих на атеросклероз, атривале згодовування холестантріола сприяє розвитку вираженоголіпоїдоз аорти у кролів. У наших експериментах введення кроликамочищеного від продуктів окислення препарату ХС викликало значно меншанакопичення ліпідів у печінці та холестерину в плазмі крові, а також істотноменший ліпоїдоз аорти, порівняно з тваринами, які отримували таку ж дозупрепарату ХС, що містить 5% продуктів його окислення. Таким чином, можнавважати, що в етіології атеросклерозу важлива роль належить продуктам
ПОЛ не тільки ендогенного, але і екзогенного походження. Оскількикулінарна обробка харчових продуктів тваринного походження неминучесупроводжується окисленням що міститься в ньому холестерину та накопиченням МДА,існує можливість постійного впливу цих речовин на організмлюдини. Що у зв'язку з їх передбачуваної ангіотоксічностью, безсумнівно,має братися до уваги при вирішенні проблеми профілактикиатеросклерозу.

Фактори ризику, що сприяють розвитку атеросклерозу, особливоатеросклерозу судин серця:

1) підвищений артеріальний тиск (гіпертензія);

2) куріння сигарет;

3) надмірне харчування, особливо висококалорійне;

4) малорухливий спосіб життя;

5) часті стресові стани, нервове перенапруження;

6) цукровий діабет;

7) спадкова схильність;

8) надмірне споживання алкоголю.

БІБЛІОГРАФІЯ:

1. «Роль перекисного окислення ліпідів в етіології патогенезу атеросклерозу», Ланкін В.З., «Питання медичної хімії»,

1989, № 3, стр. 18-24.

2. «Клітинна терапія сімейної гіперхолестеринемії і гіперліпопротеїнемії 3 типу», А. Нурмухаметова, «Російський медичний журнал», 1998, № 6, том 3, стр. 51-59.

3. «Терапія, що знижує рівень ліпідів, сповільнює розвиток атеросклерозу сонних артерій», К. Сергєєв, «Російський медичний журнал», 1998, № 6, том 5, стор 31-32.

4. Hodis H., Mack W., LaBree L., et al. Reduction in carotid arteriial wall thikness using lovastatin and dietary therapy: A randomized, controlled clinical trial. An Intern

Med, 1996; p. 124: 548-556.

5. Використано матеріали з наступних серверів: http://www.clinlab.ru http://www.km.ru/base/Health http://www.rmj.net http://www.doktor.ru