ЗНАЧЕННЯ ІМУНОЛОГІЧНИЙ ФАКТОРІВ У РОЗВИТКУ БЕЗПЛІДНОСТІ.

Безпліддя в шлюбі - важлива медико-соціальна проблема. В данийчас кожна десята подружня пара є безплідною. Шлюб вважаєтьсябезплідним, якщо подружжя живе статевим життям без застосування контрацептивівпротягом 2-х років. До недавнього часу для всіх культур минулого булохарактерне переконання, що в безплідності в шлюбі повинна жінка. В данийчас встановлено, що фертильність (плідність) сім'ї залежить в рівніймірою від репродуктивного потенціалу як жінки, так і чоловіки.

На практиці найчастіше в бездітності повинна сімейна пара внаслідокперенесених подружжям запальних захворювань органів статевої сфери.
Встановлено, що 75% безпліддя в шлюбі обумовлено хронічнимизапальними процесами в геніталіях, викликаними найпростішими
(трихомоніаз), бактеріальною мікрофлорою (стрептококи, стафілококи,кишкова паличка), хламідіями, гарднерелами, а також погане лікуваннявенеричними захворюваннями (гонорея та інші специфічні інфекції).
Раніше вважалося, що безпліддя, яке залежить від імунологічних причин,складає 5% від усіх випадків бездітності в сім'ї. Як правило, цепов'язували з наявністю антиспермальних імунітету, місцевим конфліктом,обумовленим антитілами до сперматозоїдів. При цьому антитіл до яйцеклітини,зокрема до її прозорою зоні, уваги практично не приділяли. Уостанні півтора десятиліття було встановлено, що в окремих випадкахінфертільность пов'язана з підвищеним ступенем гістосумісності подружжя поантигенів HLA, тобто в даному випадку має значення Імуногенетичнийкомпонент. У самий останній час було доведено, що при наявності уподружжя хронічного запального процесу, крім порушень функційендокринної системи, які часто супроводжують хронічне запаленнягеніталій, у патогенезі безпліддя суттєва роль належить імуннимреакцій системного та місцевого характеру. Їхнє порушення обумовлено поломкоюендокринно-імунних регуляцій, що в результаті призводить до розвиткувторинного імунодефіциту (ВІД), що збільшують безпліддя. Виникаєпорочне коло: запалення, порушення ендокринно-імунних регуляцій,вторинний імунодефіцит.

Таким чином, на даному етапі розвитку імунології доведено, щобезпліддя в шлюбі може залежати від наступних причин, обумовленихімунологічними факторами: 1) вторинний імунодефіцит; 2) антиспермальних
(і, взагалі, антігаметний) імунний конфлікт; 3) підвищений ступіньгістосумісності між подружжям. 1. Вторинний імунодефіцит як один зфакторів ризику бездітності в сім'ї.

Вторинний імунодефіцит (ВИД) може супроводжувати безпліддя,проявляється звичним невиношуванням плоду (викидні в 1-му триместрі)або відсутністю зачаття. У першому випадку ВИД виникає на тлізапальних захворювань дітородних органів і, майже як правило,дисфункції яєчників у жінки, у другому - найчастіше на тлізапальних захворювань геніталій у чоловіка. Останнє на практиці майжеяк правило пов'язано з хронічним неспецифічним простатитом, що приводить допатосперміі, і далі, до інфертільності (див. відповідне метод.посібник). При зверненні бездітної пари до лікаря-клінічної імунологіїнеобхідно провести обстеження чоловіка, жінки і в цілому подружньогопари.

Обстеження жінки проводиться поза вагітністю і має на метіз'ясувати наступне: 1. Докладний анамнез (зазначити вік настаннямісячних); 2. Графік базальної температури протягом 3-х циклів; 3. АД впротягом 2-3-х тижнів; 4. Наявність токсоплазматіческіх антитіл; 5.
Концентрацію цукру в крові; 6. Результати гормонального дослідження (17 -
КС, ОКС, естрогени - на7-й, 14-й, 21-й день циклу, як альтернатива --Кольпоцитограма); 7. Метросальпінгографія; 8. Оглядовий знімок матки іпридатків матки; 9. Ультразвукове дослідження матки і придатків.
Обстеження чоловіка полягає в проведенні спермограмми (аналізеякулята) з метою виявлення ступеня патосперміі.

Обстеження подружньої пари включає: 1. Бактеріологічний аналізбіологічних середовищ. Для жінки - мазки виділень для виявлення трихомонад;посів вагінальних виділень і цервікального слизу для виявлення банальноїмікрофлори, урео-і мікоплазм; зішкребок слизової шийки матки і уретри - длявиявлення хламідій і гарднерелл. Для чоловіка - мазок виділень з уретри,посів сперми і соку простати; для виявлення хламідій і гарднерелл - зішкребокслизової уретри. 2. Проведення імунограми. Правило: Жінці дітородноговіку іммунограмма проводиться або в середині першої фази циклу, або неменш ніж за 4-5 днів до початку чергових місячних. 3. Визначення групикрові й резус-фактора. 4. Типування за антигенами гістосумісностісистеми HLA.

Перше, що необхідно зробити після проведення досліджень - ввипадку патосперміі, виявленої у безплідного дружина - направити його наподальше обстеження і лікування до сексопатології (уролога, андрологу). Напрактиці в процесі збору анамнезу та аналізу результатів дослідженняклінічний імунолог ще до результатів ІГ може скласти чіткеуявлення про те, супроводжується чи безпліддя жінки вториннимімунодефіцитом або можуть мати місце тільки деякі зміни імуннихреакцій в результаті запального процесу. Слід пам'ятати, що діагноз
ВИД обов'язково повинен бути підкріплений відповідними скаргами хворого
(хворий), які укладаються в СПУ - синдром підвищеної стомлюваності.
Цій групі хворих також притаманні клінічні ознаки ВИД, характерні дляінфекційного синдрому.

Паралельне обстеження чоловіка і дружини методами бактеріологічногоаналізу для клінічного імунолога має особливу важливість в зв'язку з тим,що, по-перше, це дає можливість уточнити причину звичногоневиношування плоду або відсутності зачаття внаслідок ураження органіврепродукції запальним процесом; по-друге, більш точно визначитихарактер і ступінь ВИД (наприклад, хламідіозная інфекція єіммунозавісімой у зв'язку з її імуносупресивної дії), по-третє,більш адекватно здійснити иммунокоррекция і імуностимулюючу терапію.

Результати імунограми, поряд з даними анамнезу (наявністьклінічних ознак імунодефіциту або їх відсутність), дозволяють вирішити,чи можна даній жінці, яка страждає звичним невиношуванням плоду (врівною мірою - відсутністю зачаття), або даному чоловікові, що страждаютьбезпліддям на фоні хронічного простатиту, поставити діагноз вторинногоімунодефіциту.

Слід пам'ятати, що незначне (на 10-15%) зниження числа
Тхелперов взагалі характерно в даний час для жителів нашого регіону;природно, що при цьому буде дещо зміщуватися влівоімунорегуляторний індекс (ІРІ). Крім того, помірне підвищення кількості
Влімфоцітов (ЕАС-РОК) завжди асоціюється з нещодавно перенесенимзапальним захворюванням.

Зазвичай при наявності ВИД у жінок з поліетіологічним причиноювикиднів в ранні терміни вагітності для ІГ характерні ті ж ознаки, щоі за наявності ВИД у хворих на хронічний простатит неспецифічним чоловіків
(см. соотв. метод. допомога): 1) істотне зниження числа Т-хелперів; 2)значне зменшення ІРІ; 3) достовірне підвищення кількості В -лімфоцитів. При відсутності зачаття кількість В-лімфоцитів може знаходитисяв межах норми, але часто спостерігається зниження абсолютної кількості
Тлімфоцітов в цілому. Відзначаються також зміни числа регуляторних клітин,частіше в бік зменшення.

Змінам в ІГ, як правило, супроводжується дисфункція яєчників зпорушенням співвідношення естрогени/гестогени. Корекція ВИД призводить довідновленню взаіморегулірующіх механізмів між ендокринної та імунноїсистемою, внаслідок чого зменшується кількість так званих "яєчникових"викиднів, тобто викиднів в ранні терміни вагітності (у перші 12тижнів).

З метою іммунокоррегірующіх заходів проводиться ентеросорбція.
Застосовуються імуномодулятори рослинного походження (адаптогени):настій або екстракт женьшеню, елеутерококу, левзеі, аралії, солодки; --стимулятори неспецифічної резистентності організму, відомі якбіогенні стимулятори: екстракт алое, ФіБС, Плазмол, пелоідодістіллят,сироватка Філатова, біосед, торфот, солкосерил. Неспецифічнимиімуностимулятором є також пентоксил іметілураціл, що роблятьпротизапальну дію шляхом активації лейкопоезу і фагоцитарнихреакцій. З метою відновлення регуляторних механізмів між ендокринної таімунною системою, як основи нормального функціонування всіх ланокімунітету, призначають епіталамін, який регулює показникиімунограми (див. метод. посібник "ВИД при хронічному простатиті").
Ефективним і економічно вигідним при запальних захворюваннях органівжіночої статевої сфери є застосування імпульсного змінногомагнітного поля (ПеМП) в малих частотах (див. вищевказане метод. посібник).

Специфічні стимулятори імунітету - препарати тимуса, а такожмієлопіду (В-активін) призначаються лише в тому випадку, якщо у хворого
(хворий) є виражені ознаки (клінічні та лабораторні) ВИД.
Існує кілька правил, які повинен пам'ятати лікар-клінічнийімунолог при обстеженні та лікуванні безплідної пари: 1. Специфічнуімунізацію аутовакціной або активну імунізацію (напр. гоновакціной)проводити тільки після проведеної імунокорекції щоб уникнути збоченійімунної реакції; 2. ІГ жінці дітородного віку проводиться тільки всередині 1-ї фази або не менш ніж за 4 дні до чергових місячних; 3.
Контрольна ІГ проводиться раніше, ніж через 2 міс. після лікування, так якклінічне поліпшення випереджає корекцію імунітету.

Місцевий імунний конфлікт, обумовлений антиспермальних імунітетом.

Традиційно іммунозавісімим безпліддям вважається безпліддя, в основіякого лежить антиспермальних конфлікт. Передбачалося, що він повиненмати місце у тих 10-15% безплідних пар, у яких причину безпліддявстановити не вдається, тобто у пар з так званим або безпліддям. Дійсно, у 5% цих подружніх парвиявляються Антиспермальние антитіла (АСАТ) в секреті каналу шийки матки,еякуляті і в сироватці крові.

Обстежуючи подружжя з передбачуваним безпліддям,широкі кола лікарів, зайнятих практичної гінекологи, менше увагиприділяли значенням антитіл до прозорої зоні (ПЗ) яйцеклітини. Тим часомантитільний процес, спрямований до антигенів ПЗ, як і антиспермальнихімунітет, також є причиною безпліддя в сім'ї, яка, по всійймовірно, зустрічається з такою ж частотою. Щоправда, дослідження антитілдо ПЗ надзвичайно ускладнене через складність отримання яйцеклітин. Цеє основною причиною вузькості вивчення даного питання. АСАТформуються на експресувати та/або сорбованих антигени (Аг)сперматозоїдів (СП).

На поверхні СП виявлені Аг груп крові АВО, хоча є думка,що вони сорбуються СП з насіннєвий плазми. Це ж стосується і еритроцитарних
Аг систем Rh, MNS і P. Також на СП людини виявлені HLA-Аг I і IIкласів, які за допомогою моноклональних Ат виявляються більш ніж на 50%клітин. Можливо, вони теж в якійсь мірі сорбуються з насіннєвий плазми.
Факт наявності на СП цих Аг доводить, що вони можуть сенсибілізованіжінку до Аг гістосумісності системи HLA (важливість цього факту будепідкреслена в 3).

На ранніх стадіях сперматогенезу на СП експресувати також Аг F-9
(так званий тератомний). Він також виявляється в ембріона. Причиноюзвичних викиднів може бути реагування спермагглютінінов з F-9, щотакож підтверджує його зв'язок з ГКГ. Важливе значення має антиген скафферін
- SCA. Він сорбується СП з насінних пухирців, огортає і захищає їхвід факторів місцевого імунітету в жіночому статевому тракті. Це відбуваєтьсязавдяки тому, що SCA схожий з Аг цервікального слизу і внутрішньоматковоїсередовища, він забезпечує безперешкодну міграцію СП по статевих шляхахжінки і запліднення яйцеклітини.

Важливо також те, що на СП в передній частині Акросома експресувати Аг
MA-I, до якого на яйцеклітини в ЗП є рецептор. При капацитации
(проникненні СП в яйцеклітину) цей рецептор зв'язується з Аг MA-I інастає запліднення. Важливо відзначити, що розвивати антиспермальнихаутоімунітет і, в результаті, безплідність, можуть також антигени самоїнасіннєвий плазми, в якій їх виявлено більше 30 (тільки їй притаманні 10) іякі змінюються під впливом мікробних антигенів при запальнихзахворюваннях геніталій чоловіки. Величезне значення має той факт, щонасіннєва плазма в нормі має імуносупресивними властивостями і міститьінгібітори компонентів комплементу. Це запобігає індукцію в жіночомустатевому тракті антитіл проти чужорідних клітин - сперматозоїдів чоловіка. Ужінок АСАТ виробляються в процесі тривалої сімейного життя, з-занаявності мікротравм в статевих шляхах жінка піддається постійномуімунізації. Ті антитіла, які циркулюють в крові, називаються,а ті, які залишаються в шийці матки -.

Матеріальний субстрат АСАТ та їх функціональні особливості.

У чоловіків місцеві аутоАСАТ визначаються в насіннєвий плазмі. Вонипредставлені класами Ig G, Ig A, Ig E. Великі молекули Ig M відсутні,тому що з крові в насіннєву плазму не дифундують, хоча зустрічаються в 25%активних сироваток. Ці імуноглобуліни призводять до чоловічої стерильностівнаслідок прямої дії на СП або в кооперації з клітинними факторами
(напр. АЗКОЦ і посилення фагоцитарної активності макрофагів у репродуктивнихшляхах). Ig G проявляють свої агглютінаціонние властивості в насіннєвий плазмі,якщо їх титр перевищує 1:32. При титрі 1:64 сперматозоїди склеюються веякуляті (АСАТ цервікальногослизу аглютинативна СП
). У деяких суб'єктів спермагглютініни міцнофіксуються на СП і тому їх важко визначити в звичайному серологічноїтесті. Вони виявляються у цьому випадку в тесті непрямий иммунофлюоресценции здопомогою моноклональних антитіл. У жінки АСАТ, крім цервікальногослизу,можуть бути в рідині фаллопієвих труб і в ендометрії. Спермагглютініни посвоїй дії малоспеціфічни, феномен спермагглютінаціі можна спостерігати удів, а також при домішки різноманітних мікробних антигенів. Більшеспецифічними є сперміммобілізіни і спермцітотоксіни. Ці антитіла вцервікальногослизу відносяться до класу Ig M і Ig G і працюють у присутностікомплементу. Якщо вони синтезовані локально, то є Ig G і Ig A таможуть працювати без комплементу. Як вже зазначалося вище, ці антитілаіммобілізіруют СП (чи то за допомогою комплементу, чи без нього), усуваючиїх просування через шийного каналу, а також пригнічують капацитація.
Іммунодіагностіка. Розробка методів дослідження АСАТ дала можливістьдіагностувати порушення фертильності і прогнозувати результати лікування.
При відсутності будь-якої іншої видимої причини безпліддя визначеннямісцевого антиспермальних конфлікту є свідченняміммунозавісімого безпліддя. Існують якісні та кількісні тестивизначення іммунозавісімого безпліддя. Всі вони проводяться в день овуляції,це їхня головна умова. До якісних тестів відноситься тест контактусперми і цервікального слизу (ТКСЦС), який об'єднав у собі вивчення: а)здатності до пенетрації СП і б) до них цервікального слизу.
Проводиться ТКСЦС в день овуляції таким чином: крапля секрету шийкиматки наноситься на предметне скло, поруч - крапля свежеполученногоеякулята. Матеріал накривається покривним склом, на яке слід злегканатиснути, щоб краплі з'єдналися. Потім препарат інкубують I під часвологій камері при +37 С. У нормі СП пенетрують в секрет шийки матки. Облікреакції виробляють шляхом підрахунку в 2-х полях зору (п/з) на межі двохсередовищ числа СП, які проникли в ендоцервікальную слиз. Результати тесту можутьбути наступними: а) відмінний ТКСЦС: в 2-х п/з понад 25 активно-рухомих
СП; феномен хитання спостерігається менш ніж у 25% з них; б)задовільний: в 2-х п/з понад 15 активно-рухомих СП; в) поганий: у 2 --х п/з менше 15 активно-рухомих СП; г) негативний: пенетрація СПвідсутній, ні в одному п/з їх немає; д) сумнівний: при 10-15 СП в п/зфеномен хитання спостерігається більш ніж у 25% з них. Останняобставина свідчить про наявність АСАТ і вимагає постановкикількісних імунологічних тестів. При поганому і негативномурезультаті лікар-імунолог зобов'язаний направіть донора сперми до андрологу
(сперматологу, сексопатології) для обстеження у зв'язку з вірогідноюпатосперміей. Кількісні імунологічні тести визначення АСАТпотребують спеціальної підготовки, тому в даному метод. посібнику лише коротковикладена методична частина. Зараз для іммунодіагностікі безпліддя влабораторіях на місцях застосовують тест спермагглютінаціі ісперміммобілізаціі (в останньому, фактично, працюють і спермоцітотоксіни).
1. Мікроагглютінаціонний тест Фріберг (ТФ). Проводиться в день овуляції.
Як уже зазначалося, спермагглютініни мало специфічні. Для підвищенняспецифічності методу він був удосконалений шляхом використання контролів,а також розведення біологічних рідин - крові, еякулята, цервікальноїслизу, що дозволило більш точно діагностувати іммунозавісімое безпліддяі здійснювати контроль в динаміці. В якості контролів використовуютьсязазначені біологічні середовища фертильної подружньої пари.

На практиці надзвичайно важливо проводити перехресні проби міжбіологічними рідинами безплідних і фертильних суб'єктів, тому що наявність уцервікальногослизу АСАТ до сперми донора-контролю свідчить просенсибілізації жінки до СП і інших чоловіків, а не тільки партнсра. Такийширокий спектр АСАТ спостерігається у повій.

Реакція вважається позитивною з сироваткою крові в титрі 1:32, зтитрі 1:64. У насіннєвий плазмі склеювання відбувається, а вцервікальногослизу - частіше. Спермагглютініни працюютьбез комплементу. 2. Сперміммобілізірующій тест Ізоджіма (ЗВТ). Ставиться вдень овуляції. Для постановки ЗВТ використовуються свежеполученние цервикальнаяслиз, еякулят, сироватка крові обстежуваних (для визначення, тобтосироваткових, сперміммобілізінов). В реакції використовуються якконтролів імунна до СП людська сироватка (ІЧС), з якою вприсутності комплементу протягом I години інкубації при 37 С відбуваєтьсяіммобілізація 90% сперміїв, а також нормальна людська сироватка
(НЧС), інактивована 30 хв при 56 С. Досліджувані сироватки крові чоловіка ідружини також інактивуються. Комплементом служить сироватка морської свинки.
Умовою постановки досвіду є нормальна сперма, тобто коли в I млміститься не менше 40 млн СП, а їх рухливість перевищує 70%. Привідсутності цієї умови, що буде відмічено лікарем ще при проведенні
ТКСЦС, виникає підозра на наявність у обстежуваного чоловіки патосперміі.
Такого хворого необхідно направити до андрологу (уролога, сперматологу,сексопатології). Облік реакції проводиться за кількістю рухомих СП післяекспозиції з досліджуваної сироваткою, плазмою еякулята і ендоцервікальнойслизом. Показник сперміммобілізаціі після співвідношення контролю з досвідомбуде позитивним, якщо він більше 2,0.

Аутоімунітет до жіночих статевих клітин.

Існує думка, що аутоантитіла до ПЗ навіть у невисоких титрахє причиною звичного невиношування плоду. Таким чином, жіночийантігаметний аутоімунітет може бути причиною як відсутності зачаття, такі безпліддя в шлюбі в результаті звичних викиднів. На практиці такийпатогенез безпліддя можна запідозрити тоді, коли неможливо з'ясувати йогопричину відомими методами, а імунна система жінки, засвоїм профілем, до формування аутоімунних реакцій (HLA-ДRЗ, В8 - як одинз факторів ризику; наявність ВИД, що не піддається коригуванню з-заактивності IR-гена). Иммунокоррекция. План лікування залежить відімунопатогенезі АСАТ, однак у будь-якому випадку арсенал терапевтичнихкоштів нечисленний. У разі АСАТ у жінки заходи зводяться донаступного: 1. запобігання надходження сперми в піхву, тобтокондомотерапія (coitus c презервативом) протягом 3-4 міс; 2. звільненняорганізму від різних шкідливих домішок (шлаки, солі важких металів,імунні комплекси) за допомогою ентеросорбентів (див. метод. допомога), а також крапельного вливання розчинів (гемодез,поліглюкін тощо); 3. десенсибілізуюча терапія; 4. у разі наявності
- УФО крові Тільки повторні курси лікування можуть привести допозитивного результату. Аутоімунний процес до гамет (аутоАт до СП учоловіків і до ПЗ у жінок) важко піддасться лікуванню. У даному випадкунеобхідно вдатися до імуносупресивної терапії, як це описано ввищезгаданому посібнику, а також патогенетичної. Прийомглюкокортикостероїдів як імунодепресантів необхідноконтролювати гормонограммой. Імунореабілітації. Для лікаря важливо домогтисязникнення АСАТ при обстеженні в динаміці. Проте достовірною ознакоюімунореабілітації є вагітність. Імунопрофілактика. Самийдієвий спосіб - повсюдне активне статеве виховання підлітків зпоясненням загрози безпліддя внаслідок морального розкладу;пропаганда гігієни інтимних відносин.