Цефалоспорини: спектр активності, напрямки клінічного застосування

Медицина, здоров'я

Зміст

- Вступ

- Хімічна структура цефалоспоринів

- Механізм дії цефалоспоринів

- Механізми формування резистентності до цефалоспоринів

- Класифікація цефалоспоринів

- Фармакологія цефалоспоринів

- Цефалоспорини 1-го покоління

- Цефалоспорини 2-го покоління

- Цефалоспорини 3-го покоління

- Цефалоспорини 4-го покоління

- Побічні ефекти цефалоспоринів

- Список використаної літератури

Введення

Створення та впровадження в клінічну практику антибіотиків класуцефалоспоринів стало, безумовно, одним з найважливіших подією в історіїхіміотерапії бактеріальних інфекції. В даний час, очевидно, що заряду найважливіших параметрів: спектру антибактеріальної дії,фармакокінетики, безпеки та ін, цефалоспорини перевершують антибіотикибагатьох інших класів, чим і пояснюється їх статус антибактеріальнихкоштів, найбільш широко застосовуються в багатьох країнах світу.

Народження цефалоспоринів справедливо пов'язують з роботами G. Brotzu,який припустив на початку 40-х років, що періодичне самоочищення стічнихвод в Сардинії обумовлено інгібуючої активністю особливих мікроорганізмів.
У 1945 р. йому вдалося виділити гриб Cephalosporium acremonium (нинічас іменований Acremonium chrysogenum), що володів вираженоюантибактеріальну активність по відношенню до грампозитивних іграмнегативних мікроорганізмів. Наступним етапом (з 1955 по 1962 р.)стало детальне вивчення С.acremonium робочими групами H. Florey і
E. P. Abraham. З продуктів обміну речовин цього гриба вдалося виділитибактерицидну субстанцію - цефалоспорин С, що стала вихідним речовиною дляотримання 7-аміноцефалоспорановой кислоти - структурної основицефалоспоринів.

У 1962 р. в клінічну практику був введений перший антибіотик класуцефалоспоринів - цефалорідін, однак широке клінічне застосуванняцефалоспоринів почалося тільки в кінці 70-х років. В даний часналічується більше 50 цефалоспоринів (рис. 1), тому немає нічогодивного в тому, що лікар має чималі труднощі при виборіпотрібного препарату відповідно до показань. У зв'язку з цим метоюцієї лекції є об'єктивна оцінка можливостей цефалоспоринів всучасній клінічній практиці.

Рис.1. "Древо" цефалоспоринів (по Periti, 1996)
Хімічна структура цефалоспоринів

Цефалоспорини представляють собою біциклічні з'єднання, що складаються збета-лактамних і дігідротіазінового кілець. Обидва кільця і становлять 7 --аміноцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) - загальне ядро молекули цефалоспоринів.
При цьому модифікація хімічної структури 7-АЦК супроводжуєтьсяістотними змінами властивостей (антибактеріальної активності, параметрівфармакокінетики і пр.) відповідного з'єднання (рис. 2).

Рис.2. Цефалоспорини: зв'язок між хімічною структурою і ефектом

(за W. Graninger, 1994)

Механізм дії цефалоспоринів

Антибактеріальна активність цефалоспоринів, як і інших бета -лактамних антибіотиків, принаймні частково, обумовлена гальмуваннямсинтезу пептидоглікану - структурної основи мікробної стінки.
Пептидоглікану являють собою довгі полісахаридних ланцюга зісвоєрідною сітчастої просторової конформацією, в яких чергуютьсязалишки N-ацетилглюкозамін (NAG) та N-ацетілмураміновой кислоти (NAM). NAG -і NAM-пентапептідние залишки пептідогліканов синтезуються в цитоплазмімікробної клітини і транспортуються через цитоплазматичну мембрану.
Далі ці залишки вбудовуються в існуючу пептидоглікану мережу (упроцесі росту і поділу клітини) з участю різних ензимів --транспептидази, карбоксипептидази, ендопептідаз. Власне ці ензими,що знаходяться в цитоплазматичної мембрані, є місцем реалізаціїантибактеріальної активності (мішенями) бета-лактамних антибіотиків, у томучислі цефалоспоринів; вони отримали назву "пеніцилінзв'язуючими білки"
(penicillin-binding proteins - РВР). У результаті утворення "тривалої"ковалентного зв'язку бета-лактами і РВР останніінактивуються. При цьому ефект призначається бета-лактамизалежить від того, які РВР інактивуються і яку роль вони грають у синтезіпептидоглікану і виживання мікробної клітини. Важливо також підкреслити, щобактерицидний ефект цефалоспоринів реалізується тільки в процесі росту ірозмноження мікроорганізмів, тоді як "покояться" клітини невразливі длядії антибіотиків.
Механізми формування резистентності до цефалоспоринів

Стійкість мікроорганізмів до дії цефалоспоринів може бутипов'язана з одним з таких механізмів: а) видозміною (модифікація)
РВР зі зниженням афінності (спорідненості) до них цефалоспоринів; б) гідролізнийінактивацією антибіотика (бета-лактамазами); в) порушенням проникностізовнішніх структур мікробної клітини для антибіотика і ускладненням йогозв'язування з "мішенню" - РВР.

У грампозитивних мікроорганізмів цитоплазматична мембранащодо порізно і безпосередньо прилягає до пептидоглікануматриксу, з зв'язку з чим цефалоспорини досить легко досягають РВР. Упротивагу цьому, зовнішня мембрана грамнегативнихмікроорганізмів має істотно більш складну% "конструкцію": складається зліпідів, полісахаридів і білків, що є перешкодою дляпроникнення цефалоспоринів в Периплазма мікробноїклітини (рис. 3). Цефалоспорини "проходять" крізь зовнішню мембранумікробної клітини через так звані поріновие канали. У зв'язку з цим,очевидно, зменшення проникності порінових каналів може призвести доформування антибиотикорезистентности.

Рис.3. Схема будови бактеріальної стінки грамнегативних мікроорганізмів

(по PAJames, 1996)

Зниження спорідненості РВР до бета-лактамних антибіотиків розглядають якпровідний механізм формування резистентності Neisseria gonorrhea і
Streptococcus pneumoniae до пеніциліну. Метицилінрезистентні штами
Staphylococcus aureus (MRSA) продукують РВР2 (РВР2а), якіхарактеризуються значним зниженням афінності допеніцілліназарезістентним пеніцилінів і цефалоспоринів. Здатність цих
"нових" РВР2а до заміщення есенціальних РВР (з більш високою спорідненістю добета-лактамами) врешті-решт, призводить до формування стійкості до MRSAвсім цефалоспоринів.

Однак об'єктивно найбільш клінічно значущим механізмом розвиткустійкості грамнегативних бактерій до цефалоспоринів є продукціябета-лактамаз. Ці інактивуючої антибіотики ензими кодуються хромосомамиабо плазмідами (плазміди - фрагменти позахромосомних ДНК, якірозмножуються всередині бактерій). Бета-лактамази широко поширені середграмнегативних мікроорганізмів, а також продукуються поручгрампозитивних бактерій (стафілококи). Зв'язування бета-лактамази з бета -лактамних антибіотиком каталізує гідроліз "критичної" амінь зв'язкулактамних кільця, що і призводить до інактивації антибіотика.

Грам-позитивні мікроорганізми вивільняють бета-лактамазибезпосередньо в навколишній їх позаклітинне простір. При цьомувідомо, що більшість цефалоспоринів (за винятком, мабуть,цефалорідіна) досить стійко до гідролізу діїстафілококової бета-лактамази. У зв'язку з цим антистафілококовийактивність цефалоспоринів залежить головним чином від їх спорідненості доесенціальним стафілококових РВР. Так, наприклад, цефаміціни і цефтазидим,будучи досить бета-лактамазостабільнимі, демонструють низькуантистафілококовий активність внаслідок низької спорідненості до РВР S.aureus.

Бета-лактамазная резистентність грамнегативних бактерій доцефалоспоринів має більш складний характер. У цих мікроорганізмів бета -лактамази "укладені" в Периплазма. Важливо підкреслити,що підвищення продукції бета-лактамаз або новоутворення ензимів зпідвищеним спорідненістю до антибіотика є основною причиноюрозповсюдження цефалоспорінрезістентних штамів серед грамнегативнихмікроорганізмів. При цьому високий рівень продукції TEM-I або SHV-I * (Частішевсього в назвах бета-лактамаз враховуються основні субстрати-антибіотики,прізвища дослідників чи пацієнтів. Так, наприклад, термін "ТЕМ" сталивикористовувати для позначення плазмідних ензимів, спочатку виділенихз мікроорганізмів у хворого Temorina, a SHV - англомовна абревіатуратерміна "сульфгідрильних варіабельність"), двох найбільш частозустрічаються плазмідассоціруемих бета-лактамаз бактерій сімейства
Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp.,
Klebsiella spp., Enterobacter spp. та ін), асоціюється з формуваннямрезистентності не тільки до пеніцилінів - інгібіторів бета-лактамаз, але і доцефалотин, цефамандол, цефоперазону.

Окремі представники сімейства Enterobacteriaceae (Enterobacterspp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens,
Providencia spp.), А також Pseudomonas aeruginosa демонструють здатністьдо продукції "індуцібельних" хромосомних цефалоспоринази, що характеризуютьсявисокою спорідненістю до цефаміцінам і цефалоспоринів 3-го покоління. Індукціяабо стабільне "дерепрессірованіе" цих хромосомних бета-лактамаз в період
"тиску" (застосування) цефаміцінов або цефалоспоринів 3-го покоління впідсумку приведе до формування резистентності до всіх доступнимцефалоспоринів. Поширення цієї форми резистентності збільшується ввипадках лікування інфекцій, перш за все викликаються Enterobacter cloaceae і
Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектру дії.

Останнім часом були відкриті і так звані бета-лактамазирозширеного спектру дії, які кодуються плазмідами (extended-spectrumbeta-lactamases - ESBL). ESBL походять з ТИМ-1, ТО-2 або SHV-1внаслідок точкової мутації в активному центрі ензимів і продукуютьсяпереважно Klebsiella pneumoniae. Продукція ESBL асоціюється звисоким рівнем резистентності до азтреонаму і цефалоспоринів 3-го покоління
- Цефтазідіму та ін (табл. 1).

Таблиця 1. Чутливість бета-лактамних антибіотиків до плазмідних бета -лактамаз (за K. Bush et al., 1995)

Стійкість цефалоспоринів 4-го покоління до дії бета-лактамаз щеналежить оцінити.

Таким чином, цефалоспорини, потенційно активні у відношенніграмнегативних мікроорганізмів, повинні спочатку пройти крізьзовнішню стінку, уникнути гідролізний деградації в періплазматіческомпросторі під впливом бета-лактамаз і далі зв'язатися з РВР навнутрішній мембрані мікробної клітини.

Класифікація цефалоспоринів

Найбільш вдалою є класифікація цефалоспоринів, в якій врахованоспектр антимікробної активності препаратів (табл. 2). При цьому в кожномупоколінні (генерації) цефалоспоринів виділяють препарат-прототип, властивостіякого використовують при створенні нових з'єднань: 1-е покоління --цефазолін, 2-е - цефуроксим, 3-е - цефотаксим, 4-е - цефепім.

Таблиця 2. Порівняльна характеристика антимікробної активностіцефалоспоринів (по P. Periti, 1996)

| Покоління | Чутливість мікроорганізмів |
| антибіотика | |
| | Грамнегативних | грампозитивних |
| | Х | |
| 1-е |++++ | + |
| 2-е | + + + | + + |
| 3-є | + | + + + |
| 4-е | + + |++++ |

Цефалоспорини 1-го покоління характеризуються відносно вузькимспектром антимікробної дії, переважно відносногрампозитивних коків. Цефалоспорини 2-го покоління демонструютьваріабельний активність відносно грампозитивних коків і більшевиражену дію проти грамнегативних бактерій. Незважаючи навідносно високу активність цефаміцінов відносно грамнегативнихаеробних і анаеробних мікроорганізмів, їх також відносять до цефалоспоринів 2 --го покоління. Цефалоспорини, що надають виражену бактерицидну діюна грамнегативні мікроорганізми, об'єднані в рубрику цефалоспоринів 3 --го покоління, частина з них характеризується обмеженою активністю ввідносно грампозитивних коків, особливо метіціллінчувствітельнихштамів S.aureus. До цього ж поколінню віднесено і цефсулазін, хочаклінічне значення цього препарату полягає в тому, що він активнийпереважно проти P.aeruginosa.

Цефепім і цефпіром (4-е покоління цефалоспоринів) демонструютьнайбільш широкий спектр антимікробної активності, що включаєгрампозитивні коки і грамнегативні бактерії (більшістьпредставників сімейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa).

Фармакологія цефалоспоринів

Основні фармакологічні властивості цефалоспоринів представлені в табл.
3. Ряд препаратів (цефалексин, цефуроксим та ін) здатний абсорбуватися вшлунково-кишковому тракті. Цефалоспорини для парентального введення можутьбути призначені як внутрішньовенно, так і внутрішньом'язово (цефалотин показанийтільки для внутрішньовенного введення). При цьому необхідно зазначити, щовнутрішньом'язове введення більшості цефалоспоринів дуже хворобливе, взв'язку з чим у якості розчинника рекомендують використовувати лідокаїн.

Таблиця 3. Фармакінетіка цефалоспоринів

Цефалоспорини легко проникають в різні тканини і середовища організму,включаючи легені, органи малого таза, перикард, очеревину, плевру, синовіальніоболонки. З терапевтичних позицій велике значення має здатність рядуцефалоспоринів (цефтріаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникатив цереброспінальну рідина.

Більшість цефалоспоринів виводяться нирками, при цьому в сечі створюютьсяконцентрації цих препаратів, у багато разів перевищують мінімальноінгібуючі для більшості актуальних збудників інфекцій сечовивіднихшляхів. Внаслідок цього в лікуванні останніх можна з успіхом використовуватисреднетерапевтіческіе дози цефалоспоринів, але при зниженні клубочковоїфільтрації необхідна відповідна корекція дози, що вводиться антибіотика.
Винятком з цього правила є цефтриаксон і цефоперазон,екскретіруемие переважно з жовчю. Ці препарати не видаляються пригемодіалізі, тому при проведенні цієї процедури не потрібнододаткового збільшення дози антибіотика.

При захворюваннях печінки, навіть під час відсутності асциту і його впливу нарозподіл антибіотика, суттєво порушується фармакокінетикабільшості цефалоспоринів.

На відміну від фторхінолонів і аміноглікозидів цефалоспорини не роблятьдозозалежного бактерицидної дії. При прийомі препаратів швидкодосягається максимальна концентрація їх у сироватці крові з подальшимзниженням її нижче мінімальної інгібуючої: період напіввиведення більшостіцефалоспоринів становить 0,5-2 год, і лише у цефтриаксону досягає 8 ч. Взв'язку з цим, а також з непостійним і нетривалимпостантібіотіческім ефектом необхідно суворо дотримуватися рекомендаційщодо кратності введення цефалоспоринів.
Цефалоспорини 1-го покоління

Цефалоспорини 1-го покоління мають високу активність протигрампозитивних коків і помірною відносно M.catarrhalis, E.coli,
P.mirabilis, K.pneumoniae. Штами Bacteroides fragilis резистентні додії цефалоспоринів 1-го покоління. Препарати цієї групи практичнонеактивні у відношенні H.influenzae, метицилінрезистентні стафілококів,пеніціллінрезістентних пневмококів і ентерококів. Антибактеріальнийактивність цефалоспоринів 1-го покоління, що вводяться всередину та парентерально,практично однакова (табл. 4).

Таблиця 4.Антимікробна активність цефалоспоринів 1-го покоління

| | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Грам-позитивні мікроорганізми |
| St. aureus | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Streptococci | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Enterococci | & | & | & | & |
| Грам-мікроорганізми |
| Haemophilus influenzae | & | & | & | & |
| E.coli | $ $ | $ $ $ | $ $ | $ $ $ |
| Klebsiella ssp. | $ $ | $ $ $ | $ $ | $ $ $ |
| Serratia marcescens | & | & | & | & |
| Proteus mirabilis | $ $ | $ $ | $ $ | $ $ $ |
| Pseudomonas aeruginosa | & | & | & | & |
| Анаероби |
| Clostridii | $ $ | $ $ | $ $ | & |
| Bacteroides fragilis | & | & | & | & |

цефалотин (кефлін) - антибіотик, призначений для парентеральноговведення, який добре розподіляється в різних тканинах і середовищахорганізму, за винятком цереброспинальной рідини. Цефалотин меншеінших цефалоспоринів 1-го покоління схильний до гідролізу стафілококовихбета-лактамазами, у зв'язку з чим його вважають оптимальним антибіотиком класуцефалоспоринів для лікування стафілококового ендокардиту та іншихнеменінгеальних інфекцій стафілококового походження.

Цефазолін (кефзол) за спектром антимікробної активності близький доцефалотин (об'єктивно останній більш ефективний відносно E.coli і
Klebsiella spp.). Цефазолін більш вразливим для деградуючого діїстафілококових бета-лактамаз. Завдяки поліпшеним фармакокінетичнимпоказниками, що дозволяє призначати препарат 3 рази на добу, гарноюпереносимості при внутрішньовенному і внутрішньом'язовому введення цефазолін залишаєтьсянайпопулярнішим цефалоспоринів 1-го покоління для парентеральноговведення.

Цефалексин (кефлекс) - антибіотик, призначений для прийому всередину,володіє здатністю швидко абсорбуватися з шлунково-кишковоготракту. Максимальна концентрація препарату в сироватці крові відзначаєтьсячерез 1 год після прийому 0,5 г його. Період напіввиведення цефалексин в сироватцікрові становить близько 50 хв. Більше 90% препарату шляхом клубочковоїфільтрації та канальцевоїсекреції виводяться з сечею в незміненому вигляді.
Цефалексин легко проникає в інтерстиціальну і внутрішньоочну рідини,слизову оболонку і секрет приносових пазух, але погано - вцереброспінальну рідина.

Клінічне застосування цефалоспоринів 1-го покоління. Цефалоспорини 1 --го покоління з успіхом використовують при лікуванні стафілококових істрептококових (за винятком викликаються ентерококами) інфекцій. Загаломвигляді це - інфекційні захворювання шкіри і м'яких тканин, стрептококовийфарингіт, позалікарняна пневмонія пневмококової етіології. Антибіотикицієї групи неефективні при захворюваннях, обумовлених H.influenzae і
M.catarrhalis (синусити, середній отит, загострення хронічної обструктивнійхвороби легенів). Цефалоспорини 1-го покоління дають виражений ефект прилікуванні позалікарняних неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів, проте вподібної клінічної ситуації перевагу, як правило, віддаютьтриметопримом (сульфаметоксазол), перш за все із-за його низької вартості.

З урахуванням особливостей спектру антимікробної активності (невразливістьграмнегативних мікроорганізмів) і фармакокінетики (непроникністьгематоенцефалічним бар'єру) Цефалоспорини 1-го покоління визнаютьбезперспективними для застосування в рамках емпіричної терапіїнозокоміальних (госпітальних) інфекцій та менінгіту.

Завдяки доведеною ефективності, щодо тривалогоперіоду напіввиведення і невисокої вартості цефазолін досить широковикористовують як профілактичний засіб при проведенні "чистих"оперативних втручань: операцій на серці та судинах, голові та шиї (згаданих пошкодженням слизової оболонки ротоглотки), шлунку іжовчовивідних шляхів, ортопедичних операцій, гистеректомії. У той же час
Цефалоспорини 1-го покоління не рекомендується призначати при колоректальнихопераціях, аппендэктомии, у разі загрози інфікуванняметицилінрезистентні штамами S.aureus.

Цефалоспорини 2-го покоління

Цефалоспорини 2-го покоління, що володіють певною активністю вщодо стафілококів і "неентерококкових" стрептококів, також надаютьвиразне бактерицидну дію на H.influenzae, M.catarrhalis,
N.meningitidis і N.gonorrhoeae. Окремі препарати цієї групи активні (invitro) проти представників сімейства Enterobacteriaceae.

Розглядаючи Цефалоспорини 2-го покоління, доцільно виділятисправжні Цефалоспорини і цефаміціни (цефокситин, цефотетан, цефметазол).
Останні на відміну від справжніх цефалоспоринів недостатньо активні вщодо стафілококів і стрептококів, але високоефективні протидеяких мікроорганізмів сімейства Enterobacteriaceae, Bacteroides spp. іособливо B.fragilis (табл. 5).

Таблиця 5. Антимікробна активність цефалоспоринів 2-го покоління

| | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Грам-позитивні мікроорганізми |
| St. aureus | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ | $ $ | $ $ | $ $ | $ $ | $ $ |
| Streptococci | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Enterococci | & | & | & | & | & | & | & | & | & |
| Грам-мікроорганізми |
| Haemophilus | $ | $ | $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| influenzae | | | | | | | | | |
| E.coli | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Klebsiella ssp. | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Serratia | $ | $ | $ | $ | $ | $ | $ | & | & |
| marcescens | | | | | | | | | |
| Proteus mirabilis | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Pseudomonas | & | & | & | & | & | & | & | & | & |
| aeruginosa | | | | | | | | | |
| Анаероби |
| Clostridii | $ $ | $ $ | $ $ | $ $ | $ $ | $ $ | $ $ | & | & |
| Bacteroides | $ | $ | $ | $ | $ $ | $ $ | $ $ | & | & |
| fragilis | | | | | | | | | |

Цефамандол (мандол) придатний для парентерального введення. Він міститьметілтіотетразольную групу, тому токсичний. Цефамандол високоактивнийвідношенні S.aureus, але піддається гідролізний деградації під впливом
ТИМ-1, що продукується H.influenzae.

Цефуроксим (зінацеф) резистентний до дії бета-лактамаз H.influenzae,
N.gonorrhoeae, окремих представників сімейства Enterobacteriaceae
(E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp., Citrobacter freundii). Поступаючисьцефалоспоринів 1-го покоління в вираженості бактерицидної дії на
S.aureus, цефуроксим більш активний щодо S.pneumoniae і S.pyogenes.
Це єдиний представник цефалоспоринів 2-го покоління, що проникає вцереброспінальну рідина. Однак, згідно з результатами порівняльнихдосліджень ефективності цефуроксиму і цефтріаксону (цефалоспорин 3-гопокоління) при лікуванні менінгіту у дітей, при застосуванні цефуроксимувідзначалися більш тривалий період бактеріологічного видужання ібільш висока частота побічних реакцій.

цефаклор (цеклор) призначений для прийому внутрішньо, йогофармакокінетичні характеристики аналогічні таким цефалексин. Увідміну від останнього цефаклор високоефективний щодо H.influenzae,
M.catarrhalis, E.coli, Proteus mirabilis. Препарат руйнується піддією бета-лактамаз, що продукуються окремими штамами H.influenzae і
M.catarrhalis (ТЕМ-1 та ВГО-1 відповідно).

Таблиця 5. Антимікробна активність цефалоспоринів 2-го покоління

Клінічне застосування цефалоспоринів 2-го покоління. У зв'язку звираженою активністю цефуроксиму відносно H.influenzae і
M.catarrhalis, включаючи бета-лактамазопродукуючі штами, а також
S.pneumoniae виправдане призначення препарату при позалікарняною пневмонії.
Цефуроксим може бути використаний також при лікуванні ускладнених синуситів,інфекційних захворювань м'яких тканин, неускладнених інфекційсечовивідних шляхів. Препарат ефективний при лікуванні менінгіту, викликаного
H.influenzae, N.meningitidis і S.pneumoniae. Проте, враховуючи той факт, щоцефалоспорини 3-го покоління легше проникають в цереброспінальну рідину іпроявляють більш високу антибактеріальну активність відноснопотенційних збудників менінгіту, їх вважають препаратами вибору вданої клінічної ситуації.

Хоча спектр дії цефамандол близький до такого цефуроксиму, черезнезадовільних показників фармакокінетики, низької активності ввідношенні H.influenzae і токсичності препарат рідко застосовують у клінічнійпрактиці.

Цефамандол і цефуроксим недоцільно призначати в рамках емпіричноїтерапії нозокоміальної пневмонії або інших госпітальних інфекцій, частішеза все пов'язують з Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Proteus spp.,
P.aeruginosa. У цих мікроорганізмів дуже швидко виробляєтьсярезистентність до цефалоспоринів 2-го покоління внаслідок індуцібельнойпродукції хромосомних бета-лактамаз.

цефокситин (мефоксін), цефотетан (цефотан) і цефметазол (цефметазон)зарекомендували себе як високоефективні препарати в лікуванніінтраабдомінальних інфекцій, гінекологічних захворювань, змішанихаеробно-анаеробних інфекцій м'яких тканин, гнійних ускладнень цукровогодіабету. Ці стани найчастіше асоціюються з грамнегативнимифакультативними мікроорганізмами і анаеробами, перш за все B.fragilis.
Однак в останні роки з'явилися повідомлення про поширення резистентнихдо цефаміціновим антибіотиків штамів B.fragilis (близько 15%). У зв'язку з цимпри розвитку загрозливих для життя інфекційних ускладнень, зумовлених
B.fragilis, лікування цефокситин та іншими цефалоспоринами може бутипочато тільки після визначення чутливості до них збудника. Увипадках виділення резистентних до цефаміціновим антибіотиків штамів
B.fragilis перевагу віддають метронідазолу і карбапенемов (іміпенем,циластатин).

Цефаміціновие антибіотики не володіють високою активністю проти
S.aureus і досить швидко інактивуються бета-лактамазами,продукуються мікроорганізмами родини Enterobacteriaceae. У зв'язку зцим недоцільно застосовувати ці препарати при лікуванні нозокоміальнихінфекцій. Подібно до цефалоспоринів 1-го покоління цефаміціновие антибіотикине показані як профілактичний засіб при проведенніколоректальних операцій і аппендэктомии.

Цефалоспорини 3-го покоління

З мікробіологічної точки зору цефалоспорини 3-го поколінняхарактеризуються наступними ознаками.

А. Виражена антибактеріальна активність проти ентеробактерій,включаючи мультирезистентним проблемні мікроорганізми (Serratia marcescens,
Proteus vulgaris). Втім невиправдано широке використання останнімчас "сучасних" цефалоспоринів, тобто цефалоспоринів 3-го покоління,зумовило драматичне поширення грамнегативних мікроорганізмів,продукують хромосомні бета-лактамази, і їх "внесок" до інфекційноїзахворюваність.

Б. Розширений спектр дії відносно грамнегативнихмікроорганізмів, включаючи P.aeruginosa і Citrobacter freundii. При цьому,однак, варто враховувати варіабельний чутливість клінічнихізолятів до даних антибіотиків.

В. Сильніший антибактеріального дію на грамнегативнімікроорганізми у всіх без винятку цефалоспоринів 3-го покоління попорівняно з цефалоспоринами 1-го і 2-го поколінь "сусідами" з помітнобільш слабкою активністю щодо грампозитивних коків
(стафілококів) (табл. 6).

Таблиця 6. Антимікробна активність цефалоспоринів 3-го покоління

| | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Грам-позитивні мікроорганізми |
| St. aureus | $ $ | $ $ | $ | $ |
| Streptococci | $ $ $ | $ $ $ | $ $ | $ |
| Enterococci | & | & | & | & |
| Грам-мікроорганізми |
| Haemophilus influenzae | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| E.coli | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Klebsiella ssp. | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Serratia marcescens | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Proteus mirabilis | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ | $ $ $ |
| Pseudomonas aeruginosa | & | & | $ | $ $ $ |
| Анаероби |
| Clostridii | $ | $ | $ | $ |
| Bacteroides fragilis | & | & | & | & |

Цефотаксим (Клафоран) активний відносно S.pneumoniae, S.pyogenes,
H.influenzae, Neisseria spp., Помірно активний щодо S.aureus.
Препарат високоефективний проти E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella spp.та інших представників сімейства Enterobacteriaceae, що не продукують бета -лактамази (Bush 1). Цефотаксим не виявляє клінічно значущоїантіпсевдомонадной активності (P.aeruginosa, несінегнойние псевдомонади).

Цефтриаксон (роцефін) характеризується як найактивніший цефалоспорин 3 --го покоління відносно деяких мікроорганізмів - N.gonorrhoeae,
N.meningitidis, H.influenzae. Препарат має унікальніфармакокінетичними характеристиками. У порівнянні з більшістюцефалоспоринів, період напіввиведення яких, що визначає кратністьвведення, становить 0,5-2 год, у цефтриаксону цей показник дорівнює 8 ч.
У зв'язку з цим препарат можна вводити один раз на добу.

Одне з основних вимог, що пред'являються до антибіотиків, яківикористовують при лікуванні менінгіту, - здатність проникати черезгематоенцефалічний бар'єр. Якщо м'яка мозкова оболонка інтактні, токонцентрація цефтриаксону в цереброспинальной рідини щодоневелика, однак при розвитку менінгіту вона значно зростає.
Вміст лікарської речовини в цереброспинальной рідини при цьомудосягає 7-11% від його концентрації в сироватці крові, що в 5-10 разівперевершує мінімальну інгібуючу концентрацію для актуальнихзбудників гнійного менінгіту.

Далі перераховані цефалоспорини 3-го покоління з підкресленоюактивністю відносно P.aeruginosa.

Цефоперазон (цефобід): близько 50% клінічних ізолятів синьогнійноїпалички виявляються чутливими до препарату. Цефоперазон проявляєменшу в порівнянні з цефотаксиму активність відносно грампозитивнихкоків і грамнегативних паличок. Препарат активно зв'язується з білкамиплазми, характеризується відносно невеликим обсягом розподілу і,незважаючи на досягнення високої концентрації в сироватці крові, не проникаєв цереброспінальну рідина.

Цефтазидим (фортум) характеризується низькою чутливістю добільшості індуцібельних бета-лактамаз, володіє вираженою активністю ввідношенні грамнегативних бактерій, включаючи синегнойную паличку. Упорівнянні з іншими представниками цефалоспоринів 3-го покоління робитьнайменш виражену бактерицидну дію на B.fragilis і стафілококи (15 -
25 %).

Клінічне застосування цефалоспоринів 3-го покоління. В даний часцефалоспорини 3-го покоління справедливо займають одну з ключових позиційв хіміотерапії інфекційних захворювань. Особливе значення в клінічнійпрактиці має висока активність цих антибіотиків у відношенніграмнегативних мікроорганізмів, часто резистентних до більшості іншихбета-лактамів. Оскільки ці мікроорганізми, перш за все аеробніграмнегативні палички, в окремих випадках єпозалікарняних збудниками інфекцій, очевидно, що цефалоспорини 3-гопокоління недоцільно призначати в даних клінічних ситуаціях. Ціпрепарати можна застосовувати лише у випадках важко протікає позалікарняноюінфекції (з великою часткою ймовірності асоціюється з E.coli, Proteusmirabilis, K.pneumoniae та ін.)

Цефтриаксон і цефотаксим зарекомендували себе як високоефективніпрепарати при лікуванні нозокоміальних інфекцій, що викликаються чутливими доним мікроорганізмами (пневмонія, ранова інфекція, ускладнена інфекціясечовивідних шляхів). Однак, якщо лікування нозокоміальної інфекції починаютьемпірично, тобто за відсутності мікробіологічного діагнозу, то слідпам'ятати про можливу участь у розвитку інфекційного процесу резистентноїдо цефалоспоринів 3-го покоління мікрофлори (синегнойная паличка,метицилінрезистентні стафілококи - MRSA, ентерококи). У зв'язку з цимпри проведенні ініціальної емпіричної терапії важкої нозокоміальноїінфекції, як правило, передбачається поєднане призначення цефалоспориніві аміноглікозидів.

З широким і не завжди виправданим (особливо при позалікарняною інфекції)застосуванням цефалоспоринів 3-го покоління пов'язана все збільшуєтьсячастота виявлення клінічних ізолятів Enterobacter spp. (особливо,
Е.cloacae), Citrobacter freundii, Serratia marcescens та іншихмікроорганізмів, резистентних до їх дії. Ця обставина єдодатковим аргументом, який підтверджує необхідність використаннякомбінації антибіотиків при лікуванні важко протікає нозокоміальноїінфекції.

Цефтриаксон і цефотаксим зарекомендували себе як найбільш ефективніантимікробні засоби лікування менінгіту, обумовленого H.influenzae,
S.pneumoniae, N.meningitidis. При лікуванні менінгіту в педіатричнійпрактиці цефтриаксон за ефективністю значно перевершує ранішетрадиційно використовувалися з цією метою комбінації антибіотиків
(ампіцилін + хлорамфенікол або ампіцилін + гентаміцин). В даний час
Цефтриаксон і цефотаксим розглянутитривала як засобу емпіричної терапіїменінгіту у дітей та осіб похилого віку, а у разі виділення зцереброспинальной рідини H.influenzae ці препарати стають засобамивибору. Дані антибіотики також високоефективні при менінгіті, викликаномуіншими грамнегативними паличками, за винятком P.aeruginosa (препаратвибору - цефтазидим) і Enterobacter spp. (препарат вибору - триметоприм
/ сульфаметоксазол). Цефтриаксон з успіхом застосовують і при лікуванніпневмококової менінгіту (у випадку резистентності S.pneumoniae допеніциліну).

З урахуванням високого бактерицидної потенціалу цефтазідіма відносносиньогнійної палички за ним закріплений статус резервного препарату
(призначення виправдане при доведеною інфекції, зумовленої P.aeruginosa,або підозрі на неї).

Цефалоспорини 3-го покоління часто призначають в рамках емпіричноїтерапії у лихоманить хворих з нейтропенією (як правило, це комбінаціяцефтазідіма і аміноглікозидів).

Завдяки широкому спектру антибактеріальної активності цефалоспорини 3 --го покоління застосовують також при лікуванні ряду специфічних інфекційнихзахворювань. Так, наприклад, у США через збільшеної резистентності
N.gonorrhoeae до більшості антибіотиків цефтриаксон став найпопулярнішимпрепаратом, що призначається хворим з гонококовому інфекцією. Одноразовевведення цефтриаксону - високоефективний метод лікування шанкроїд. Препаратчудово зарекомендував себе і при лікуванні хвороби Лайма (кардіта,артритів, неврологічних розладів).

Висока бактерицидна активність цефтриаксону відноснопредставників сімейства Streptoсоссасеае (виключаючи ентерококи) дозволяєрозглядати його як альтернативу традиційних схем антибактеріальноїтерапії стрептококового ендокардиту.

Цефалоспорини 3-го покоління нерідко призначають хворим гостримнеускладнених цистит або пієлонефрит, якщо попередня терапіятриметопримом/сульфаметоксазолом або фторхінолонами виявиласянеефективною.

Цефалоспорини 4-го покоління

Як вже зазначалося, активна і не завжди виправдане застосуванняцефалоспоринів 3-го покоління в хіміотерапії інфекційних захворюваньпризвело до широкого поширення резистентних до їх діїмікроорганізмів - продуцентів бета-лактамаз (плазмідних та хромосомних), щоспричинило за собою зниження ефективності антибіотикотерапії. На цьому тлі ібули створені, а потім впроваджені в клінічну практику цефалоспорини 4-гопокоління. Крім цефепіму, в цю групу входять більш 10 лікарськихпрепаратів, що знаходяться на різних стадіях вивчення та впровадження, - цефпіром,цефклідін, цефквіном, цефозоран та ін

У зв'язку з поганим всмоктуванням у шлунково-кишковому тракті цефалоспорини
4-го покоління застосовують тільки парентерально. Їх фармакокінетичнівластивості характеризуються, як відмінні: біодоступність післявнутрішньом'язового введення становить 90%, антибіотики утримуються втерапевтичних концентраціях у сироватці крові протягом 12 год, щодозволяє вводити їх 2 рази на добу.

антибактеріальна активність