Лікування доброякісної гіперплазії простати:
результати випробування нового препарату BXL-628
Сорокін Костянтин Володимирович
Лікарська
терапія при порушення сечовипускання (low urinary tract symptoms) активно
застосовується протягом 15 років при доброякісної гіперплазії передміхурової
залози (ДГПЗ). На початку 1990-х років з'явилися селективні альфа-блокатори
тривалої дії - теразозин і доксазозин, а кількома роками пізніше на
фармацевтичному ринку з'явилися перші інгібітори 5-альфа-редуктази. Ці два
групи препаратів стали основними для лікування ДГПЗ, різко скоротивши кількість
трансуретральної резекції простати (турпеї) [1,2].
В
1990 роках наші знання про механізми розвитку доброякісної гіперплазії
простати були дуже поверхневими, а за останні роки стали значно
глибшими. Накопичення клінічного досвіду щодо застосування альфа-блокаторів і
інгібіторів 5-альфа-редуктази, а також розвиток уявлень про етіологію,
патогенезі та природному розвитку ДГПЗ дозволили уточнити механізм дії
цих препаратів і використовувати їх більш адекватно ситуації [3]. Спочатку
вважали, що препарати обох груп усувають порушення сечовипускання, при
це якісь із них більшою чи меншою мірою. На підставі ретельно
проведених клінічних досліджень і досвіду застосування цих лікарських
препаратів, а також довгострокових популяційних досліджень було зроблено
ув'язнення, що наші старі уявлення принаймні надто прості, а в
суті, є невірними.
Порушення
сечовипускання і ДГПЗ - це послідовно розвиваються стани у багатьох
чоловіків, які проявляються збільшенням простати, розвитком специфічних
симптомів, зниженням якості життя, ослабленням струменя сечі, які можуть
призводити до гострої затримки сечі і хірургічного втручання [4,5]. У
популяційних дослідженнях і плацебо-контрольованих довгострокових клінічних
випробуваннях виявили достовірні фактори ризику прогресування захворювання:
вік, симптоми, початковий розмір простати і сироватковий
рівень ПСА [6].
Можливість
передбачити, чи ДГПЗ прогресувати, дозволила вибирати препарат
певної групи в залежності від початкових проявів захворювання і ступеня
ризику. При помірній або сильній вираженості симптомів і зниження якості
життя, невеликому розмірі простати і відносно низькому ПСА краща
монотерапія альфа-блокаторами, тому що ризик прогресування дуже низький і
основна мета лікування - усунення симптомів порушення сечовипускання. При
помірної або сильної вираженості симптомів, але більшому розмірі простати і
більш високому рівні ПСА переважно поєднання двох груп препаратів,
оскільки необхідна як симптоматична терапія альфа-блокаторами, так і
власне зменшення гіперплазії інгібіторами 5-альфа-редуктазою.
Безумовно,
слід враховувати, що ці препарати мають побічні ефекти, а
клінічне поліпшення обмежена. Зазвичай лікування спрямоване на зменшення
вираженості симптомів, що вимірюється за міжнародною шкалою проявів
захворювань простати (International Prostate Symptom Score - IPSS), що включає
від 0 до 35 балів. У найкращих випадках можливе поліпшення на 6 балів, але в
багатьох клінічних дослідженнях за активної терапії вдавалося досягти
значно меншого поліпшення. Вважається, що хворий спроможний помітити
поліпшення в стані при зміні IPSS в 3 бали. Крім того, зміна
максимальної швидкості потоку сечі відбувається в межах 1,5-3,0 мл/с, і,
ймовірно, хворий не помітить збільшення швидкості з 10 до 12 мл/сек. Інгібітори
5-альфа-редуктази фінастерід і дутастерід зменшують обсяг простати на 15-30% за
3-6 місяців, однак, при подальшому прийомі препарату об'єм простати не
змінюється. Ці препарати знижують ризик гострої затримки сечі та хірургічного
втручання більш ніж на 50%, але зниження ризику не корелює зі зменшенням
обсягу простати.
Roehrborn
C.G. переконаний, що можливості альфа-блокаторів та інгібіторів 5альфа-редуктази в
монотерапії або в комбінації вичерпані, і більшого ефекту добитися
неможливо. В даний час вкрай необхідні препарати з іншим механізмом
дії, які б впливали на всі симптоми порушення сечовипускання при ДГПЗ.
У
щурів і людини клітини простати експресують рецептори вітаміну D (Vitamin D
receptor (VDR)). Клітини простати реагують на агоністи VDR зменшенням
проліферації. Можливо, використання лігандів VDR стане новим напрямком у
лікуванні порушень сечовипускання і ДГПЗ. Однак активна форма вітаміну D,
кальцитріол, викликає гіперкальціємію і гіперфосфатемія, що обмежує його
застосування. Зовсім недавно було показано, що новий аналог кальцитріолу,
BXL-353, пригнічує ріст клітин при ДГПЗ у людини, стимулює апоптоз,
блокує певні фактори росту і андрогензалежних проліферацію клітин,
не викликаючи гіперкальціємії [7,8]. На підставі цих відкриттів детально вивчили
інший аналог - BXL-628, і виявили, що він пригнічує проліферацію клітин при
ДГПЗ і викликає апоптоз навіть у присутності андрогенів і факторів росту. Це
речовина також пригнічувало зростання простати в тій же мірі, що і фінастерід,
викликаючи фрагментації ДНК і апоптоз, як у неоперірованних, так і у
кастрованих щурів з замісних введенням тестостерону. Таким чином,
BXL-628, як і фінастерід, підвищував експресію кластеріна - маркера атрофії
простати. Однак BXL-628 НЕ інгібувати 5-альфа-редуктазу 1 і 2, не зв'язувався
з рецептором до андрогенів в гомогенат ДГПЗ і не впливав на пов'язану з рецептором
андрогену активність люціферази. Крім того, BXL-628 не впливав на активність
гіпофіза і вмісту кальцію в крові у щурів [8].
В
січневому випуску журналу European Urology 2006 (Vol 49, Issue I) наведено
результати першого плацебоконтроліруемого багатоцентрового дослідження BXL-628
при ДГПЗ з курсом лікування 12 тижнів [9].
Який
клінічний ефект можна чекати від даної речовини виходячи з результатів
доклінічних досліджень? Безумовно, зменшення зростання простати, можливо, --
зменшення розмірів залози і, бажано, - усунення симптомів і зниження
вірогідності гострої затримки сечі та хірургічного втручання. Судячи з
справжньому дослідженню, навряд чи які-небудь з цих цілей досягнуто. Тим не
менше, виникає питання: якого результату можна очікувати при строках спостереження
12 тижнів? Усі дослідження інгібіторів 5-альфа-редуктази тривали по
принаймні 6 місяців, багато хто з них тривали рік, два чи навіть три. За
цей період в контрольній групі відбувався природний ріст залози, в групі приймаючих
препарат - зменшення простати, а також встигали проявитися такі наслідки,
як зменшення симптомів і зниження частоти гострої затримки сечі і
хірургічних втручань. Автори висунули припущення про механізм дії
даної речовини і враховували його при організації дослідження: обсяг простати у
хворих у вибірці був більше 40 мл, у групах з 62 приймають плацебо і 57
приймають BXL-628 середній об'єм простати становив 74 і 80 мл,
відповідно. Як і очікувалося, середній рівень ПСА був досить високий: 4,4
і 4,1 нг/мл відповідно в двох групах. Оцінка за шкалою вираженості
симптомів склала 15,3 і 13,5 балів у групах приймають плацебо і BXL-628.
Можливий критерієм для оцінки первинного результату була зміна обсягу простати
за даними МРТ, при цьому зменшення об'єму залози більш ніж на 5% від початкової
розцінювалося як відповідь на лікування, а збільшення залози більш ніж на 5% - як
відсутність відповіді. Частково це грунтувалося на даних щодо зменшення обсягу
залози на 20% на рік при прийомі фінастерід, і автори припускали лінійність
ефекту, тобто зменшення обсягу на 5% за перші 3 місяці, щоб зменшення
за рік склало 20%. При підрахунку розміру вибірки виходили з зміни обсягу
простати на -1,9% в контрольній групі і на -15% в групі приймаючих BXL-628
при стандартному відхиленні 20%, що зажадало розміру кожної групи в 50
хворих.
Після
12 тижнів лікування в контрольній групі спостерігалося збільшення об'єму залози на
4,3%, а в групі приймаючих BXL-628 - зменшення обсягу на 2.9%, з різницею на
-7,22% (P
