Робота виконана в Тюменської державної медичної академії.


Наукові керівники: доктор медичних наук, професор Медведєва І.В. доктор медичних наук, професор Шалаєв С.В.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Гапон Л.И. кандидат медичних наук, доцент Ковальчук Є.І.
Ведуча організація: Інститут харчування РАМН


Захист дисертації відбудеться 10 квітня 1998р. в ____ годин на засіданні спеціалізованої вченої ради К 084.48.02 в Тюменської державної медичної академії (625023, м. Тюмень, вул. Одеська, 54).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці академії.

Автореферат розісланий "10" березня 1998 року.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук, професор Дуригін А.Н.
СПИСОК СКОРОЧЕНЬ

? -ТФ -?-Токоферол
БАД - біологічно активні добавки до їжі
ГМК - гладко м'язові клітини
ДК - дієнових кон'югати
ІМТ індекс маси тіла
ЛП - ліпопротеїди
ЛПВЩ - ліпопротеїди високої щільності
ЛПНЩ - ліпопротеїди низької щільності
ЛПДНЩ - ліпопротеїди дуже низької щільності
ЛФХ - лізофосфотіділхолін
МДА - малоновий диальдегид
МНЖК - мононенасичені жирні кислоти
ГФЛ - загальні фосфоліпіди
ОХС - загальний холестерин
ПНЖК - поліненасичені жирні кислоти
ПОЛ - перекисне окислення ліпідів
СОД - супероксиддисмутаза
СФМ - сфінгоміелін
ТГ - тригліцериди
Тр - тромбоцити
Тх-тромбоксан
ФАТ - фактор, який активує тромбоцити
ФГ-фібриноген
ФИ - фосфоінозітол
ФЛ - фосфоліпіди
ФС - фосфатидилсерин
ФГ - фосфатидилхолін
ФЕА - фосфатидилетаноламін
ТБК тіобарбітуровая кислота
ХС - холестерин
ШО - підстави Шиффа


      ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
      Актуальність теми обумовлена високою захворюваністю, інвалідністю і смертністю від ІХС як серед літніх осіб, так і серед осіб працездатного віку (1994; Граціанскій Н.А.. 1996; Константинов В.В. з співавт., 1997; Wilson, 1994; Chen, 1995). Наявність декількох факторів ризику підвищує вірогідність розвитку захворювання та його ускладнень (Stamler J. et al., 1993; Kwiterovich POJr., 1995; Watts et al., 1995). Проведені раніше дослідження свідчать про важливе значення факторів ризику ІХС, як в рамках первинної, так і вторинної профілактики ІХС (Broun et al., 1990; NCEP, 1994; Smith et al., 1995). Значимість своєчасної діагностики, лікування та профілактики атеросклеротичного ураження серцево-судинної системи і факторів ризику ІХС безсумнівно є найважливішою проблемою сучасної кардіології.
      Патології тромбоцитарного ланки гемостазу поряд з порушеннями ліпідного обміну належить провідна роль у патогенезі атеросклерозу (Балуда М.В. з співавт., 1990; Граціанскій Н.А., 1996; Coller, 1995). Тр патогенезі беруть участь й у стабільній стенокардії напруги (канская Н.В. з співавт., 1990; Орлов В.М. з співавт., 1990). В основі посилення функціональної активності Тр лежить підвищення впорядкованості і орієнтованості мембранних ФЛ та збагачення їх ХС, у свою чергу "жорсткість" мембран Тр залежить від інтенсивності ПОЛ та накопичення метаболітів, а також активності антиоксидантної системи (Шалаєв С.В., 1993; Шатіліна Л . В., 1993; Закілов А.Н., 1996).
      Атеросклероз - це складний процес, що розвиваються під дією різних факторів, багато з яких можуть змінюватися під дією складу дієти і її калорійності (Погожева А.В., 1995, 1996; Watts et al., 1992; Reaven, 1996).
      Проміжної ступенем між гіполіпідемічної дієтою і застосуванням гіполіпідемічних препаратів можуть стати БАД, зокрема фосфоліпідний природи (Тутельян В.А., 1995; Березовікова І.П., 1995; Попова Ю.П. з співавт., 1997).
      Нова технологія отримання нативних ФО, що застосовується при виготовленні концентрату "Вітол", дозволяє зберегти практично всі біологічно активні компоненти. "Вітол" - це концентрат нативних ФЛ рослинного походження, представлених найбільш цінною фосфатіділхоліновой фракцією (? 40%) з мінімальною концентрацією лізофракцій (Самсонов М.А. зі співавт., 1995, 1997; Бутіна О.О. з співавт., 1995) .
      Мета роботи - вивчення впливу комплексу нативних фосфоліпідів, що застосовуються в якості БАД, на клінічні прояви та структурно-функціональну організацію клітинних мембран тромбоцитів у хворих ішемічною хворобою серця.
      Завдання дослідження
      1. Дослідити основні структурні параметри клітинних мембран кров'яних платівок у хворих на ІХС з клінічними проявами стабільної стенокардії.
      2. Оцінити активність процесів ПОЛ, а також ферментативного і неферментативного ланок антиоксидантного захисту в тромбоцитарний мембранах у хворих на ІХС.
      3. Вивчити вплив факторів ризику ІХС на ліпідну структуру і окислювальний метаболізм в клітинних мембранах тромбоцитів.
      4. Дати оцінку терапевтичної ефективності фосфоліпідного продукту "Вітол" у хворих на ІХС з клінічними проявами стабільної стенокардії II-III ФК.
      5. Дати характеристику впливу нативних фосфоліпідів на структурно-функціональну організацію клітинних мембран тромбоцитів у хворих на ІХС з урахуванням наявних факторів ризику.
      Наукова новизна В результаті дослідження вперше встановлено, що у хворих на ІХС, стабільною стенокардією в порівнянні зі здоровими особами в клітинних мембранах Тр спостерігаються мембранопатологіческіе зміни, які характеризуються збільшенням вмісту ЛФХ, ОХС, коефіцієнта ОХС/ГФЛ. Паралельно реєструється активація ПОЛ на тлі зниження рівня?-ТФ в ліпідному Біслі тромбоцитарний мембран.
      У ході дослідження вперше доведено, що наявність таких факторів ризику ІХС, як куріння, ожиріння, надмірне споживання тваринних жирів, гіперхолестеринемія, а також вік (старше 50) років посилює порушення структурно-функціональної організації мембран тромбоцитів у хворих стабільною стенокардією.
      При вивченні ефективності використання фосфоліпідного концентрату "Вітол" вперше встановлено, що дана БАД, крім зниження ОХС плазми, має мембраностабілізуючим та антиоксидантні властивості. Мембраностабілізуючу дію "Вітола" проявляється у збільшенні всіх основних фракцій фосфоліпідів, зниження ОХС і співвідношення ОХС/ГФЛ у мембранах Тр. Антіоксидантноє дія полягає в достовірне зниження первинних (ДК) і кінцевих (ШО) продуктів ПОЛ і статистично значуще збільшення?-ТФ в ліпідному Біслі тромбоцитарний мембран.
      Мембраностабілізуючий та антиоксидантний ефекти БАД "Вітол" найбільш виражені у хворих на ІХС у віці старше 50 років, з ожирінням, надмірним споживанням тваринних жирів в анамнезі і вихідним рівнем ОХС плазми більше 6,2 ммоль/л
      Практичне значення У ході дослідження встановлено, що найбільші зміни в тромбоцитарної ланки гемостазу у хворих стабільною стенокардією спостерігаються при наявності таких факторів ризику як паління, ожиріння, надмірне споживання тваринних жирів і гіперхолестеринемія. Виходячи з цього, цей контингент хворих потребує проведення профілактичних заходів, спрямованих на корекцію зазначених порушень.
      Нативні фосфоліпіди, що містяться в препараті "Вітол", надають гіполіпідемічний дію, мають мембраномодулірущімі і антіокідантнимі властивостями. Дана БАД найбільш ефективна у хворих на ІХС з ожирінням, зловживанням тваринними жирами, гіперхолестеринемією, у більш старшій віковій групі,.
      Отримана інформація має важливе значення в розробці нових методів лікування та профілактики атеросклерозу і ІХС.
      
      Впровадження у практику. Результати дослідження використовуються в роботі відділення кардіології 2 ГКБ та кафедри госпітальної терапії з курсом ендокринології ТГМА, впроваджені в практику амбулаторного лікування хворих, які перенесли інфаркт міокарда, в клініці НДІ КПК СО РАМН (м.Тюмень).
      
      Основні положення, які виносяться на захист:
1. У клітинних мембранах тромбоцитів при стабільній стенокардії напруги існують зміни ліпідної структури, процесів ПОЛ та стану антиоксидантного захисту в порівнянні зі здоровими особами.
2. Дані зміни ліпідної фази мембран тромбоцитів у хворих стабільною стенокардією посилюються при наявності факторів ризику (прогресування) ІХС (артеріальна гіпертонія, паління, ожиріння, надмірне споживання тваринних жирів, вік, рівень загального холестерину плазми).
3. Концентрат нативних фосфоліпідів "Вітол" надає комплексний вплив: має гіпохолестеринемічну дію, впливає на структурні параметри, процеси ліпопероксидації та антиоксидантний захист у клітинних мембранах тромбоцитів у хворих на ІХС, стабільною стенокардією.
4. Найбільша ефективність препарату "Вітол" проявляється у хворих на ІХС з ожирінням, надмірним споживанням жирів, гіперхолестеринемією, у старшій віковій групі і в тих, що палять хворих.
      Апробація роботи відбулася 18 лютого 1998р. на спільному засіданні проблемної комісії "Медико-соціальні та загально біологічних проблеми здоров'я населення Західно-Сибірського територіально-промислового комплексу" та кафедри госпітальної терапії з курсом ендокринології ТГМА. Фрагменти роботи були докладені на виставці "Медицина і здоров'я" (Тюмень, 10-13 вересня, 1996р.), Конференції, присвяченій 20-річчю 2ГКБ (Тюмень, грудень, 1997), конференції з лікування серцево-судинних захворювань (Current concepts in the therapy of coronary heart disease. The second update on experimental results and clinical interventions/Garmich-Partenkirchen, Germany. January, 28-31, 1998).
      Публікації: По темі дисертації опубліковано 5 робіт.
      Структура та обсяг дисертації: Дисертація викладена на ... сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, 3 глав власних досліджень, обговорення результатів та висновків, практичних рекомендацій і списку літератури. Робота містить ... таблиць і ... малюнків.
      
      МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
      Об'єктом дослідження були 107 хворих на ІХС з клінічними проявами стабільної стенокардії II-III ФК без важких ускладнень (99 чоловіків, 8 жінок, середній вік 53,9? 6,6 р.), з них у 65 хворих проводилося дослідження терапевтичного та метаболічного ефектів фосфоліпідного продукту "Вітол"; 42 хворих склали групу порівняння. Контрольна група складалася з 44 практично здорових осіб - донорів (37 чоловіків та 7 жінок, середній вік 50,2? 1,3 р.).
      Всім хворим проводилися загальноприйняті методи клінічного обстеження. У період проведення дослідження хворі не отримували аспірин, а також гіполіпідемічні кошти.
      Спеціальні методи дослідження
      1. Виділення тромбоцитів за методом К.В. Чуріна (1991р.) і приготування ліпідних екстрактів з суспензії тромбоцитів.
      2. Визначення вмісту фосфоліпідів методом тонкошарової хроматографії (В. І. Крилов з співавт., 1978; М. Мейгс, 1975).
      3. Визначення загального холестерину за методом Златкіса-Зака.
      4. Продукти ПОЛ: ШО визначалися за методом Bidlack, Ф.З. Меерсон (1979); ДК - за методом В.В. Гаврилова (1988); ТБК-продукти (МДА) - за методом І.Д. Сталевий (1977).
      5. Показники антиоксидантного захисту:?-ТФ (Н. Н. Рудакова-Шиліна, 1982); СОД (В. П. Верболовіч, Л. І. Підгірної, 1987); каталаза (M. Karen, Toth et al., 1986; Е . Дубініна з співавт., 1988).
 Статистична обробка даних
 Материал дисертації оброблено на персональному комп'ютері Pentium - 100 за допомогою пакета статистичної обробки даних "Armstat". Статистична обробка проводилася з використанням t критерію Стьюдента для парних і непарних величин. В обробці даних також використовувався кореляційний аналіз. Достовірність підраховувалася з точністю до 0,001. При цьому достовірними вважали відмінності при значенні p

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ
1. Особливості ліпідного складу і ПОЛ в мембранах тромбоцитів у хворих на ІХС.
      У хворих стабільною стенокардією в порівнянні зі здоровими особами в клітинних мембранах Тр виявлено достовірне (p25кг/м2) було встановлено достовірне (p