Гемобластози та лейкозу
Гемобластози 0 називають групу пухлин, метушня
ікшіх з кровотворних клітин. 2 ПУХЛИН 0 називають
погано контрольовану організмом
плюс-тканина, яка виникла з однієї мутований клітини.
Лейкоз - це гемобластози, при яких кістковий мозок повсе-
місцево заселений пухлинними клітинами. лейкозу - пухлина, що виходить
з родоначальних (стовбурових) кровотворних клітин з первинним по-
раженіем кісткового мозку.
Крім лейкозів, до групи гемобластозів входять гематосаркоми,
що виникли з кровотворних клітин, але які є поза-
кісткомозкові розростання бластних клітин. Дещо рідше інших
гемобластозів зустрічаються лімфоцітоми - пухлини, що складаються з
зрілих лімфоцитів або утворені розростаннями, ідентичними
лімфатичному сайту, але мало або зовсім не вражають кістковий
мозок. ЕТІОЛОГІЯ Лейкоз
Роль іонізуючої радіації. 0
Дуже повчальна частота гострих лейкозів серед хворих
спондильоз, яким з метою обезбаліванія опромінювали хребет.
Роль хімічних мутагенів. 0 Можливість підвищення частоти лей-
Козова серед осіб, що зазнали дії бензолу, відома дав-
але.
Роль вірусів. 0 На цей час існує великий експе-
ріментальний матеріал по можливої вірусної природи лейкозів у
тварин. У процесі експериментальних досліджень були виявлені
вірусні онкогени - гени, здатні примушувати клітину безперервно
проліферіровать після вбудовування в її геном.
2Роль спадковості. 0 Лейкоз може виникнути в сім'ях, де
вже спостерігалися хворі на лейкоз аналогічної форми, Зареєструйтесь-
ваны генетичні дефекти зі змінами або без змін хромо-
сом.
2ОБЩІЙ ПАТОГЕНЕЗ лейкоз.
- 6 -
Поняття про патогенез зазвичай пов'язано з клінічними проявами-
ями хвороби. Однак для пухлин, особливо злоякісних, це
положення не завжди справедливо.
Гемабластози об'єднує ряд спільних рис, що відносяться до катего-
рії первинних ознак. Перш за все це своєрідна "систем-
ність "поразки, обумовлена раннім метастазуванням пухлини-
вих клітин до органів кровотворення. Наступною важливою ознакою є при-
ляется пригнічення нормального кровотворення і в першу чергу
паростка, що послужив джерелом пухлинного росту. Це зрозуміло,
для того, щоб виникла пухлина, состояляющіе її клітини повинні
отримати деякі переваги зростання в порівнянні зі своїми нор-
ною гомологами.
2Діссемінація лейкозних клітин 0 відноситься до первинних механіз-
мам патогенезу гемобластозів. Якщо раки і саркоми з некроветвор-
них клітин дають метастази звичайно не на ранніх етапах розвитку
пухлини, то при лейкозах здатність до метастазування по систе-
ме кровотворення виявляється з самого початку, тому що джерелом
пухлинного росту служать найближчі нащадки стовбурової клітини, в
нормі здатні виходити в кров і утворювати колонії всюди в
кровотворної тканини. Навіть на самих ранніх етапах хвороби, коли
при випадковому дослідженні крові виявляються одиничні бласт-
ные клітини, в будь-якій ділянці кісткового мозку вони вже зазвичай склад-
ляють десятки відсотків.
Якщо метастатичний шлях поширення раку завжди здавався
безсумнівним, хоча б по морфологічної однотипності метатстазов
і основної пухлини, то для лейкозів таке метастатичне роз-
ространеніе пухлинних клітин є неможливим. Питання
був дозволений доказом клоновій суті гемобластозів.
2Клоновое походження гемобластозів. 0 Саме по собі підтверджується кіль-
деніе ролі мутації в походженні ряду лейкозів і гематосарком
служить серйозною підставою для подання про те, що лейкоз-
ные клітини являють собою клон - потомство однієї мутований кліть-
ки і несуть в собі ознаки спочатку мутований клітини.
Хромосомний аналіз гострих лейкозів, що виникли у хворих еритему-
реміей, яких лікували радіоактивним фосфором, виявив однозначні спе-
ного хромосомні зміни в пухлинних клітинах (наприклад,
кільцеві хромосоми). Це є прямим наслідком радіаційно-
го впливу і доказом мутаційної природи цих форм
гострого лейкозу, їх походження з однієї клітини.
При хронічному лімфолейкозі також виявлена однотипність
лейкозних клітин в кожному конкретному випадку за цитоплазматичної-
му і поверхневого імуноглобуліну.
Встановлено наступні відмінності лейкозною клітинної популяції
від нормальної:
- 7 -
1) асінхронізм процесів проліферації та диференціації
внаслідок порушення, а частіше блокади - диференціації;
2) більша тривалість життя;
3) подовження генераційні часу (часу клітинного або
мітотичного циклу) майже удвічі (до 48-84 годин) без значною
ного розширення періоду синтезу ДНК - S-фази;
4) наявність у лейкозною клоні двох клітинних популяцій - про-
лімерірующей і непроліферірующей.
Показано, що одна проліферуюча лейкозна клітка, втративши-
Шая здатність до диференціації, але зберігає потенційні
можливості до неконтрольованого числа клітинних поділів, що у багато
разів перевищує регламентоване число поділок нормальної
клітини (близько 6), через 40 послідовних поділів (у середньому за
3 місяці) дає величезну кількість клітин - 10 512 0, масою близько 1
кг. Прдполагается, що саме це число лейкозних клітин є
тим рубежем, з якого починаються клінічні прояви гострого
лейкозу. Насправді цей відбувається значно повільний
неї, тому що в мітотичного циклу бере участь лише невелика
частина лейкозних клітин - проліферуюча субпопуляція.
Наведені дані дозволяють стверджувати, що в основі біль-
шінства лейкозів лежить не збочення діяльності всієї системи
кровотворення, не порушення дозрівання здорових клітин, а поява
ня спочатку одного, а потім, з не, безлічі лейкозних клітин -
лейкозного клону.
2Опухолевая прогресія у патогенезі гемобластозів. 0 Вперше
концепція пухлинної прогресії була видвенута в 1949 році Фулд-
сом при вивченні поведінки пухлини молочної залози мишей.
Загальні положення пухлинної прогресії були введені в лейкоз-
логію А. И. Воробйовим в 1965 р. Тепер уявлення про пухлинної
прогресії істотно відрізняється від початкового следующімім
особливостями: по-перше, доведено клонального лейкозів челове-
ка, отже, прогресія повинна аналізувати поведінку од-
ної групи клітин, які виникли з однієї клітини, тобто спочатку
строго однорідних, по-друге, було показано, що в основі прог-
рессіі лежить підвищена мінливість, перш за все хромосомна,
лейкозних клітин, що приводить до появи в рамках початкового
пухлинного клону нових мутантних клонів - субклонов, відбір кото-
яких і визначає мінливість властивостей пухлини.
В останні роки продемонстрована невипадковість, специфічний-
ність цих хромосомних змін і в ході процесу, і в його прог-
рессіі. У результаті таких мутацій пухлина набуває поліклоно-
вий характер. Далі організм починає "працювати" проти себе: з
безлічі субклонов патологічних клітин, які складають пухлину,
переважне розмноження буде забезпечено найбільш автономним
- 8 -
субклонам, а субклон, найбільш підвладні регулюючим системам
організму, зокрема, гормональних впливів, не отримають можли-
ності значного зростання. Тут можлива деяка аналогія з
природним відбором, що відбувається в природі.
На даний етапі наших знань патогенезі гемобластозів че-
ловека можна таким чином свормуліровать 2 закономірності їх
2опухолевой прогресії.
1. Гемобластози, як правило, проходять дві стадії: моноклоно-
ву (доброякісну) і поліклоновую - поява субклонов
(злоякісну). Проте зміна стадій відбувається з неоднаковою
частотою при різних формах гемобластозів і з неоднаковим інтер-
валом.
2. Найважливішою особливістю гемобластозів є пригнічення
нормальних паростків кровотворення, в першу чергу нормального
гомолога пухлинних клітин.
3. Закономірна зміна диференційованих клітин, що складають
пухлину при хронічних лейкозах і лімфоцітомах, бластних, визна-
ділять розвиток бластного лейкозу, або гематосаркоми.
4. Іммуноглобулінсекретірующая лімфатична або плазматічес-
кая пухлина може втратити здатність до секреції, що супроводжується
дається якісними змінами поведінки пухлини і зазвичай її
владний трансформацією.
5. Пухлинні клітини, перш за все бласти, можуть втрачати фер-
ментную специфічність цитоплазматичних включень і ставати
морфологічно і цитохімічних неідентифіковані.
6. Форма ядра і цитоплазми бластних клітин претерпівает скач-
кообразние або поступові зміни від круглої до неправильної і
більшої за площею.
7. Всі внекостномозговие гемобластози здатні лейкемізіро-
тися, тобто метастазувати в кістковий мозок.
8. Метастази гемобластозів поза органів кровотворення відображають
поява нового, адаптованого до даної тканини субклона, ме-
татстази ведуть себе в різних органах незалежно, нерідко вони име-
ють різну чутливість до цитостатичних комбінацій.
9. В умовах сучасної цитостатичної терапії поява
резистентності пухлини до раніше ефектному лікування означає ка-
кількісний новий етап у її розвитку. У рецидив пухлина іноді
знову виявляється чутливою до колишньої цитостатичної тера-
ПІІ, якщо проліферують клітини пухлинного клону, домінуючого
до рецидиву.
Лейкоз може послідовно проходити різні етапи прогрес-
оці, але іноді хвороба починається з симптомів, що властивий-
ни кінцевого етапу: з пригнічення нормальних паростків кровотворення,
освіти пухлинних конгломератів з бластних клітин в різних
- 9 -
органах або з резистентності до звичайних цитостатичних препаратів.
Кожен етап прогресії є якісне вимірюв-
ня клітин, причому нередкл лише деякої їх частини.
Отже, пухлинна прогресія є якісне
зміна в поведінці та морфології пухлинних клітин, що виникають
в результаті підвищеної мінливості їх генетичного оппарата,
що призводять до розвитку поліклоновості і відбору найбільш автономних
субклонов.
2Прінціпи поділу злоякісних і доброякісних опу-
2холей системи крові. 0 Для поділу злоякісних та доброка-
кількісний пухлин системи крові як критерій приймається
наявність або відсутність у гемобластозів властивостей пухлинної прог-
рессіі. Їх відсутність протягом тривалого періоду пухлини-
вого росту дозволяє відносити такий лейкоз до категорії доброка-
кількісний, тоді як злоякісні пухлини кровотворної систе-
ми виявляють закономірності пухлинної прогресії. Дуже важ-
вим ознакою є клінічний динамізм злоякісної опу-
холи, з одного боку, і монотонне протягом без прояви ка-
кількісний зрушень при доброякісних - з іншого.
Дана диференціація двох типів пухлин системи крові до
певною мірою умовна, тому що одна й таж пухлина може бути і
доброякісної (хронічний мієлолейкоз і лімфолейкоз на про-
тяженіі більшої частини хвороби), і злоякісної (ті ж лейкози
в термінальній стадії, коли вони трансформуються в гострий лейкоз
або саркому).
2Механізм пригнічення нормального кровотворення при гемобласто-
2зах. 0 Саме по собі пригнічення нормального гемопоезу при пухлинах з
кровотворних клітин є найважливішою ланкою їх патогенезу.
Мабуть, немає якогось одного механізму гноблення нор-
мального кровотворення, таких механізмів може бути кілька.
Відомо, що гноблення ерітроцітопоеза і гранулоцітопоеза при
сублейкемічні мієлоз пов'язано з поступовим витестеніем нор-
мального мікрооточення кровотворної тканини за рахунок фіброзу кост-
ного мозку, індукованого лейкозних клітинами. Культуральні допоміжні-
ледованія показали, що і сироватка хворих, і самі лейкозні
клітини при різних формах лейкозів роблять і переважна, і сті-
мулірующее вплив на зростання культур як стромальних, так і кровет-
ворних клітин. Доведено, що лейкозні клітини здатні надмірно
виробляти колонієстимулюючий фактор, специфічно сильніше
що діє на лейкозні, ніж на нормальні, клітини-передує-
ники гемопоезу.
Є дані про те, що лейкозні клітини здатні більш актив-
але, ніж нормальні, відповідати на ростові фактори - лімфокіни.
Одні дослідники припускають механічне витіснення лей-
- 10 -
підступами клітинами нормальних, інші - конкуренцію за харчування нор-
бітної і патологічної груп клітин. Не заперечуючи ці механізми,
необхідно відзначити специфічність цього феномена при лейкозах,
коли між поширеністю пухлинних клітин в кістковому мозку
і пригніченням нормальних паростків немає виразної зв'язку.
Таким чином, розвиток лейкозу можна уявити схематічес-
ки як ланцюг подій, що починаються з попереднього лейкозу етапу
підвищеної мутабельності нормальних кровотворних клітин, латентний-
ного періоду, протягом якого в одній з таких нормальних кле-
ток з'являється специфічна мутація і активується певний
ген (або гени) веде до виникнення пухлинної клітини, до її
безмежної моноклональній проліферації, що означає розвиток
доброякісної стадії лейкозу в якомусь з кровотворних ріст-
ков. Потім вже в пухлинної клітці трапляються повторні мутації,
відбувається відбір специфічно мутованих автономних субклонов,
що веде до прогресії і становленню злоякісної пухлини.
2
КЛАСИФІКАЦІЯ Лейкоз
Ще наприкінці минулого століття всі лейкози по морфології клітин
були розділені на дві групи: 2 гострі і хронічні.
Групу 2 гострих лейкозів 0 об'єднує загальна ознака: субстрат
пухлини складають молоді, так звані бластні клітини. Наз-
вання форм гострого лейкозу походить від назв нормальних
попередників пухлинних клітин: мієлобласти, еритробластів,
лімфобластів та ін Гострий лейкоз з морфологічно неідентіфіціру-
ваних бластних клітин отримав назву недіфференціруемого.
До групи 2 хронічних лейкозів 0 входять диференціюються опу-
холи системи крові. Основний субстрат цих лейкозів складають
морфологічно зрілі клітини.
За ФАБ-класифікації гострі лейкози розподілені на 3 групи:
I. Нелімфобластние міелогенние лейкози:
Лімфобластний лейкоз:
III. Міелопоетіческіе дисплазії або мієлодиспластичний
синдром (МДС).
2Классіфікація хронічних лейкозів, 0 так само як і гострих, під-
чинена практичним цілям. Всі хронічні лейкози відрізняє один
особливість: вони тривалий час (за рідкісним винятком) залишаються на
стадії моноклоновой доброякісної пухлини.
Будучи зрелоклеточнимі пухлинами, хронічні лейкози позначення
зустрічаються за назвами зрілих і дозрівають клітин, які склад-
ляють субстрат пухлини. Виділяють наступні варіанти хронічних
лейкозів:
1. Хронічний мієлолейкоз (варіант з Ph-хромосомою дорослих,
людей похилого віку і варіант без Ph-хромосоми).
2. Ювенільний хронічний мієлолейкоз з Ph-хромосомою.
3. Дитяча форма хронічного мієлолейкозу з Ph-хромосомою.
4. Сублейкемічні мієлоз.
5. Еритремія.
6. Хронічний мегакаріоцітарний.
- 12 -
7. Хронічний еритромієлоз.
8. Хронічний моноцитарний.
9. Хронічний макрофагальний.
10. Хронічний тучноклеточний.
11. Хронічний лімфолейкоз.
12. Волосатоклеточний лейкоз.
13. Парапротеінеміческіе гемобластози.
2КЛІНІКО-МОРФОЛОГІЧНІ АСПЕКТИ гострий лейкоз.
Гострий лейкоз - захворювання з групи гемобластозів, злока-
кількісний пухлина кровотворної тканини, що виходить із кісткового моз-
га, патоморфологічні субстратом якої є лейкозні
бластні клітини, зоответствующіе родоначального елементів одного з
паростків кровотворення.
Клінічні прояви гострого лейкозу є наслідком
проліферації та накопичення злоякісних лейкозних бластних кле-
струм, кількісно перевищують умовний пороговий рубіж (близько
1000 млрд), за яким виснажуються компенсаторні можливості ор-
ганізма.
Основою клінічної симптоматики гострого лейкозу служать про-
процес гіперплазії пухлинної тканини і ознаки придушення нормаль-
ного кровотворення. Хоча симптоми розгорнутої фази лікується
гострого лейкозу досить різноманітні й охоплюють майже всі важ-
кро системи організму, проте основна клінічна картина
окреслена яскраво і типово, вона складається з чотирьох основних
синдромів:
1) гіперпластичного;
2) геморагічного;
3) анемічного;
4) інтоксикаційного.
2Гематологіческая картина гострих лейкозів.
Картина крові в розгорнутій стадії гострого лейкозу вельми ха-
рактерна. Крім анемії (нормо-або гіперхромний, макроцитарною)
і тромбоцитопенії, відзначаються зміни числа лейкоцитів у до-
вільно широких межах: від 0,1 х 10 59 0/л до 100 х 10 59 0/л з переважатиме-
даніем форм з нормальним та зниженим лейкопеніческім (38%) або
сублейкемічні (44%) числом лейкоцитів. Лише у 18% хворих на ко-
лічество лейкоцитів перевищує 50 х 10 59 0/л.
Клітинний склад гемограми і Мієлограма частіше буває моно-
морфним, представленим в основному бластних клітинами. Зрілі
гранулоцити виявляються у вигляді одиничних паличкоядерних і сегм-
тоядерних нейтрофілів. Тим бластних клітинами і зрілими гран-
лоцітамі майже немає проміжних форм, що відображає провал у кро-
ветвореніі - лейкемічні зяяння (hiatus leikemicus), характер-
- 13 -
ва для гострого лейкозу.
При нелімфобластних лейкозах у периферичній крові можуть про-
наружіваться незрілі гранулоцити: проміелоціти, миелоциты, мета-
миелоциты, кілька маскуючі феномен лейкемічного зяяння.
Однак їх кількість невелика (звичайно не більше 10%), значно
менше, ніж при хронічному мієлолейкозі.
У 20% хворих відзначаються алейкеміческіе форми захворювання
(відсутність бластних клітин в гемограма). Однак у цих випадках
склад периферичної крові не залишається нормальним. Як правило,
спостерігається панцитопенія (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія), в
гемограма порушуються клітинні співвідношення, частіше за рахунок преоб-
ладаном лімфоцитів. У таких випадках особливу діагностичну цін-
ність має дослідження кісткового мозку.
У трепанате при гострих лейкозах виявляють дифузну або круп-
ноочаговую інфільтрацію кісткового мозку бластних елементами з на-
рушення нормальних співвідношень костномозгового кровотворення,
збільшенням маси діяльного кісткового мозку, розсмоктуванням кістки
і ділянками крововиливів.
2Стадіі гострого лейкозу.
2I стадія. Перша атака захворювання. 0 Ця стадія розгорнутих
клінічних проявів, перший гострий період, що охоплює час
від перших клінічних симптомів захворювання, встановлення діагно-
за, початку лікування до одержання ефекту від проведеного лікування.
2II стадія. Ремісія. 0 Ремісія гострого лейкозу - це невіліро-
вання патологічних проявів процесу під впливом проти-
волейкозной терапії, званої терапією індукції. Розрізняють пів-
Цінні та неповні ремісії.
Відповідно до міжнародних критеріїв повної клініко-ге-
матологіческой ремісією називається стан, що характеризується
повною нормалізацією клінічної сімптоматіі (тривалістю не
менше 1 місяця), аналізів крові та кісткового мозку з наявністю в мі-
елограмме не більше 5% бластних клітин і не більше 30% лімфоцитів.
З огляду на можливість Мієлотоксичні впливу терапії індук-
ції, в період становлення ремісії може бути незначна ане-
мія (не нижче 100 г/л), лейкопенія (не менше 1 х 10 59 0/л зрілих гра-
нулоцітов) і невелика тромбоцитопенія (не менше 100 х 10 59 0/л).
Ремісія вважається досягнутою за умови поступово нормалізується-
ції цих показників.
.
