ПЕРЕЛІК ДИСЦИПЛІН:
  • Адміністративне право
  • Арбітражний процес
  • Архітектура
  • Астрологія
  • Астрономія
  • Банківська справа
  • Безпека життєдіяльності
  • Біографії
  • Біологія
  • Біологія і хімія
  • Ботаніка та сільське гос-во
  • Бухгалтерський облік і аудит
  • Валютні відносини
  • Ветеринарія
  • Військова кафедра
  • Географія
  • Геодезія
  • Геологія
  • Етика
  • Держава і право
  • Цивільне право і процес
  • Діловодство
  • Гроші та кредит
  • Природничі науки
  • Журналістика
  • Екологія
  • Видавнича справа та поліграфія
  • Інвестиції
  • Іноземна мова
  • Інформатика
  • Інформатика, програмування
  • Юрист по наследству
  • Історичні особистості
  • Історія
  • Історія техніки
  • Кибернетика
  • Комунікації і зв'язок
  • Комп'ютерні науки
  • Косметологія
  • Короткий зміст творів
  • Криміналістика
  • Кримінологія
  • Криптология
  • Кулінарія
  • Культура і мистецтво
  • Культурологія
  • Російська література
  • Література і російська мова
  • Логіка
  • Логістика
  • Маркетинг
  • Математика
  • Медицина, здоров'я
  • Медичні науки
  • Міжнародне публічне право
  • Міжнародне приватне право
  • Міжнародні відносини
  • Менеджмент
  • Металургія
  • Москвоведение
  • Мовознавство
  • Музика
  • Муніципальне право
  • Податки, оподаткування
  •  
    Бесплатные рефераты
     

     

     

     

     

     

         
     
    Лікування доброякісної гіперплазії простати: результати випробування нового препарату BXL-628
         

     

    Медицина, здоров'я

    Лікування доброякісної гіперплазії простати: результати випробування нового препарату BXL-628

    Сорокін Костянтин Володимирович

    Лікарська терапія при порушення сечовипускання (low urinary tract symptoms) активно застосовується протягом 15 років при доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ). На початку 1990-х років з'явилися селективні альфа-блокатори тривалої дії - теразозин і доксазозин, а кількома роками пізніше на фармацевтичному ринку з'явилися перші інгібітори 5-альфа-редуктази. Ці два групи препаратів стали основними для лікування ДГПЗ, різко скоротивши кількість трансуретральної резекції простати (турпеї) [1,2].

    В 1990 роках наші знання про механізми розвитку доброякісної гіперплазії простати були дуже поверхневими, а за останні роки стали значно глибшими. Накопичення клінічного досвіду щодо застосування альфа-блокаторів і інгібіторів 5-альфа-редуктази, а також розвиток уявлень про етіологію, патогенезі та природному розвитку ДГПЗ дозволили уточнити механізм дії цих препаратів і використовувати їх більш адекватно ситуації [3]. Спочатку вважали, що препарати обох груп усувають порушення сечовипускання, при це якісь із них більшою чи меншою мірою. На підставі ретельно проведених клінічних досліджень і досвіду застосування цих лікарських препаратів, а також довгострокових популяційних досліджень було зроблено висновок, що наші старі уявлення принаймні надто прості, а в суті, є невірними.

    Порушення сечовипускання і ДГПЗ - це послідовно розвиваються стани у багатьох чоловіків, які проявляються збільшенням простати, розвитком специфічних симптомів, зниженням якості життя, ослабленням струменя сечі, які можуть призводити до гострої затримки сечі і хірургічного втручання [4,5]. У популяційних дослідженнях і плацебо-контрольованих довгострокових клінічних випробуваннях виявили достовірні фактори ризику прогресування захворювання: вік, симптоми, початковий розмір простати і сироватковий рівень ПСА [6].

    Можливість передбачити, чи ДГПЗ прогресувати, дозволила вибирати препарат певної групи в залежності від початкових проявів захворювання і ступеня ризику. При помірній або сильній вираженості симптомів і зниження якості життя, невеликому розмірі простати і відносно низькому ПСА краща монотерапія альфа-блокаторами, тому що ризик прогресування дуже низький і основна мета лікування - усунення симптомів порушення сечовипускання. При помірної або сильної вираженості симптомів, але більшому розмірі простати і більш високому рівні ПСА переважно поєднання двох груп препаратів, оскільки необхідна як симптоматична терапія альфа-блокаторами, так і власне зменшення гіперплазії інгібіторами 5-альфа-редуктазою.

    Безумовно, слід враховувати, що ці препарати мають побічні ефекти, а клінічне поліпшення обмежена. Зазвичай лікування спрямоване на зменшення вираженості симптомів, що вимірюється за міжнародною шкалою проявів захворювань простати (International Prostate Symptom Score - IPSS), що включає від 0 до 35 балів. У найкращих випадках можливе поліпшення на 6 балів, але в багатьох клінічних дослідженнях за активної терапії вдавалося досягти значно меншого поліпшення. Вважається, що хворий спроможний помітити поліпшення в стані при зміні IPSS в 3 бали. Крім того, зміна максимальної швидкості потоку сечі відбувається в межах 1,5-3,0 мл/с, і, ймовірно, хворий не помітить збільшення швидкості з 10 до 12 мл/сек. Інгібітори 5-альфа-редуктази фінастерід і дутастерід зменшують обсяг простати на 15-30% за 3-6 місяців, однак, при подальшому прийомі препарату об'єм простати не змінюється. Ці препарати знижують ризик гострої затримки сечі та хірургічного втручання більш ніж на 50%, але зниження ризику не корелює зі зменшенням обсягу простати.

    Roehrborn C.G. переконаний, що можливості альфа-блокаторів та інгібіторів 5альфа-редуктази в монотерапії або в комбінації вичерпані, і більшого ефекту добитися неможливо. В даний час вкрай необхідні препарати з іншим механізмом дії, які б впливали на всі симптоми порушення сечовипускання при ДГПЗ.

    У щурів і людини клітини простати експресують рецептори вітаміну D (Vitamin D receptor (VDR)). Клітини простати реагують на агоністи VDR зменшенням проліферації. Можливо, використання лігандів VDR стане новим напрямком у лікуванні порушень сечовипускання і ДГПЗ. Однак активна форма вітаміну D, кальцитріол, викликає гіперкальціємію і гіперфосфатемія, що обмежує його застосування. Зовсім недавно було показано, що новий аналог кальцитріолу, BXL-353, пригнічує ріст клітин при ДГПЗ у людини, стимулює апоптоз, блокує певні фактори росту і андрогензалежних проліферацію клітин, не викликаючи гіперкальціємії [7,8]. На підставі цих відкриттів детально вивчили інший аналог - BXL-628, і виявили, що він пригнічує проліферацію клітин при ДГПЗ і викликає апоптоз навіть у присутності андрогенів і факторів росту. Це речовина також пригнічувало зростання простати в тій же мірі, що і фінастерід, викликаючи фрагментації ДНК і апоптоз, як у неоперірованних, так і у кастрованих щурів з замісних введенням тестостерону. Таким чином, BXL-628, як і фінастерід, підвищував експресію кластеріна - маркера атрофії простати. Однак BXL-628 НЕ інгібувати 5-альфа-редуктазу 1 і 2, не зв'язувався з рецептором до андрогенів в гомогенат ДГПЗ і не впливав на пов'язану з рецептором андрогену активність люціферази. Крім того, BXL-628 не впливав на активність гіпофіза і вмісту кальцію в крові у щурів [8].

    В січневому випуску журналу European Urology 2006 (Vol 49, Issue I) наведено результати першого плацебоконтроліруемого багатоцентрового дослідження BXL-628 при ДГПЗ з курсом лікування 12 тижнів [9].

    Який клінічний ефект можна чекати від даної речовини виходячи з результатів доклінічних досліджень? Безумовно, зменшення зростання простати, можливо, -- зменшення розмірів залози і, бажано, - усунення симптомів і зниження вірогідності гострої затримки сечі та хірургічного втручання. Судячи з справжньому дослідженню, навряд чи які-небудь з цих цілей досягнуто. Тим не менше, виникає питання: якого результату можна очікувати при строках спостереження 12 тижнів? Усі дослідження інгібіторів 5-альфа-редуктази тривали по принаймні 6 місяців, багато хто з них тривали рік, два чи навіть три. За цей період в контрольній групі відбувався природний ріст залози, в групі приймаючих препарат - зменшення простати, а також встигали проявитися такі наслідки, як зменшення симптомів і зниження частоти гострої затримки сечі і хірургічних втручань. Автори висунули припущення про механізм дії даної речовини і враховували його при організації дослідження: обсяг простати у хворих у вибірці був більше 40 мл, у групах з 62 приймають плацебо і 57 приймають BXL-628 середній об'єм простати становив 74 і 80 мл, відповідно. Як і очікувалося, середній рівень ПСА був досить високий: 4,4 і 4,1 нг/мл відповідно в двох групах. Оцінка за шкалою вираженості симптомів склала 15,3 і 13,5 балів у групах приймають плацебо і BXL-628. Можливий критерієм для оцінки первинного результату була зміна обсягу простати за даними МРТ, при цьому зменшення об'єму залози більш ніж на 5% від початкової розцінювалося як відповідь на лікування, а збільшення залози більш ніж на 5% - як відсутність відповіді. Частково це грунтувалося на даних щодо зменшення обсягу залози на 20% на рік при прийомі фінастерід, і автори припускали лінійність ефекту, тобто зменшення обсягу на 5% за перші 3 місяці, щоб зменшення за рік склало 20%. При підрахунку розміру вибірки виходили з зміни обсягу простати на -1,9% в контрольній групі і на -15% в групі приймаючих BXL-628 при стандартному відхиленні 20%, що зажадало розміру кожної групи в 50 хворих.

    Після 12 тижнів лікування в контрольній групі спостерігалося збільшення об'єму залози на 4,3%, а в групі приймаючих BXL-628 - зменшення обсягу на 2.9%, з різницею на -7,22% (P <0.0001). У групі приймаючих BXL-628 28,9% хворих відповіли на лікування, а 7,7% - не відповіли, тоді як в контрольній групі не відповіли на лікування 51,7% (p <0.0001). Зміни по IPSS (-3.5 та -1.8 в контрольній групі і в групі приймаючих BXL-628 відповідно) і максимальна швидкість потоку сечі (+1.5 і -0.3 мл/сек) значуще не відрізнялися, але спостерігалася тенденція в користь контрольної групи. В обох групах спостерігалося незначне підвищення рівня ПСА, тоді як рівень тестостерону сироватки не змінювався. Спантеличує той факт, що в групі плацебо спостерігалося зниження рівня дігідротестостерону сироватки на 182,5 пг/мл і підвищення рівня ниркової екскреції кальцію і фосфату, однак ці зміни не виявилися достовірно значущими.

    Як слід трактувати ці суперечливі результати? По-перше, важко погодитися з методом визначення відповіді на лікування та розрахунку розміру вибірки. Цілком не виправдане припущення про лінійне, тобто безперервному зменшенні простати, так як раніше підтверджень цьому не було. У дослідженнях фінастерід і дутастеріда зменшення обсягу простати відбувалося протягом 6 місяців, а потім обсяг простати змінювався незначно. По-друге, на якій підставі передбачалося зменшення простати на 1,9% у групі плацебо? Хіба не повинен був обсяг залози збільшитися? У групі BXL-628 передбачалося зменшення розміру залози на 15% протягом 12 тижнів. При лінійної залежності передбачалося зменшення обсягу простати на 60% за рік, а це занадто сміливе припущення. В результаті в групі плацебо спостерігалося збільшення простати на 4,3%. При лінійної залежності збільшення обсягу простати становило б 17,2% за рік, що перевищує значення, отримані в більшості клінічних досліджень, наприклад, таких як PLESS і MTOPS. Зменшення обсягу простати у групі BXL-628 (-2,9%) Протягом року склало б лише 11,6% або навіть менше, якби зміна обсягу припинилося після 3-6 місяців, як це було при застосуванні фінастерід. Ці відмінності статистично значущі, але чи будуть вони мати значення в клініці? Це викликає сумніви. Зменшення обсягу на 2,9% при початковому обсязі простати 80 см3 складе близько 2,3 см3 або близько 10 см3 за рік, тобто простата зменшиться з 80 см3 до 70 см3. Мало хто б погодилися на те, щоб приймати щодня пігулки, щоб зменшити простату на 12% або 10 см3 без всякого полегшення стану і з сумнівним впливом на ризик гострої затримки сечі та хірургічного втручання.

    Без сумніву, слід підтримувати пошуки нових терапевтичних методів і ефективних засобів для лікування порушень сечовипускання при ДГПЗ. Безпечне речовина, що викликає значне зменшення простати, що обмежує її зростання і при це не дуже дороге, заслуговує на увагу. Однак сьогодні результати досліджень поки BXL-628 малопереконливі, і необхідні значимі зміни в перебігу захворювання, по крайней мере в річних дослідженнях, щоб переконатися у перспективності цього напрямку.

    Список літератури

    Djavan B, Marberger M. A meta-analysis on the efficacy and tolerability of alpha1-adrenoceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic obstruction. Eur Urol 1999; 36 (1) :1-13.

    Clifford GM, Farmer RD. Medical therapy for benign pro-static hyperplasia: a review of the literature. Eur Urol 2000 Jul; 38 (1) :2-19.

    Roehrborn C, McConnell J. Etiology, Pathophysiology, Epidemiology and Natural History of Benign Prostatic Hyperplasia. In: Walsh P, Retik A, Vaughan E, Wein A, editors. Campbell's Urology. 8th ed. Philadelphia: Saunders; 2002. p. 1297-336.

    Boyle P, Roehrborn C, Harkaway R, Logie J, de la Rosette J, Emberton M. 5-Alpha reductase inhibition provides superior benefits to alpha blockade by preventing AUR and BPH-related surgery. Eur Urol 2004 May; 45 (5) :620-6, discussion 626-7.

    Emberton M, Andriole GL, de la Rosette J, et al. Benign prostatic hyperplasia: a progressive disease of aging men. Urology 2003 Feb; 61 (2) :267-73.

    Roehrborn CG, Malice M, Cook TJ, Girman CJ. Clinical predictors of spontaneous acute urinary retention in men with LUTS and clinical BPH: a comprehensive analysis of the pooled placebo groups of several large clinical trials. Urology 2001 Aug; 58 (2) :210-6.

    Crescioli C, Morelli A, Adorini L, et al. Human bladder as a novel target for vitamin D receptor ligands. J Clin Endocri-nol Metab 2005 Feb; 90 (2) :962-72.

    Crescioli C, Ferruzzi P, Caporali A, et al. Inhibition of prostate cell growth by BXL-628, a calcitriol analogue selected for a phase II clinical trial in patients with benign prostate hyperplasia. Eur J Endocrinol 2004 Apr; 150 (4) :591-603.

    Enrico Colli, Patrizio Rigatti, Francesco Montorsi, Walter Artibani, Stefano Petta, Nicola Mondaini, et al.; And the BPH Italian Study Group. Bxl628, a novel vitamin d3 analog arrests prostate growth in patients with benign prostatic hyperplasia: a randomised clinical tr. Eur Urol 2006.

    Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.uroweb.ru/

         
     
         
    Реферат Банк
     
    Рефераты
     
    Бесплатные рефераты
     

     

     

     

     

     

     

     
     
     
      Все права защищены. Reff.net.ua - українські реферати ! DMCA.com Protection Status