В В Е Д Е Н Н Я

А к т у а л ь н о с т ь т е м и і с с л е д о в а н і я.

Гемоконтактний вірусні гепатити залишаються однією з найбільш важливих і глобальних проблем інфекційної патології у зв'язку з високим рівнем захворюваності, хронзізаціі, тяжкістю ускладнень, що призводять до значної інвалідизації і летальності (Рахманова А.Г., 1974; Подлевскій А.Ф., 1988; Яковлєв А . А., 1992; Покровський В.І., 1995; Огарков П.І., 1996; Шувалова Е.П., Антонова Т.В., 1996; Alter MJ, 1995; Sherlock Sh., 1995; Lemon SM, Thomas DL, 1997).

В останні роки вірусний гепатит С (ВГС) привертає пильну увагу як лікарів-практиків, так і вчених-медиків з цілого ряду причин. Так всесвітнє поширення при високому рівні захворюваності - близько 10% населення Землі, робить проблему ВГС міжнародної (Львів Д.К., 1995; Михайлов М.І., 1996; Виноградова Е.Н., 1996, 1997; Рахманова А.Г. і співавт., 1997; Sherlock Sh., 1993; Seymour C., 1994; Alter MJ, 1995 та ін.) У той же час часте розвиток хронічних форм (до 75 - 80%), з виходом у цироз або гепатоцелюлярну карциному ставить особливо гостро питання своєчасної діагностики та призначення адекватної терапії перед інфекціоністами, терапевтами та іншими фахівцями з гепатології (Хазанов А.И., 1996 ; Яковлєв А.А., Виноградова О.М., 1997; Іванова В.В., 1997; Reesink HV, Willem., 1994; Diepolder HM et al., 1995; Moradpur D., Blum HE, 1996 та ін ).

Важливою особливістю ГС є його переважно прихований перебіг. Хронічний ГС протягом багатьох років може не викликати суб'єктивних порушень у самопочутті хворих, тим самим не даючи приводу звернутися до лікаря і виявити захворювання. Навіть гострий ГС протікає переважно в безжовтяничній, малосимптомно формі. Крім серйозних наслідків для самих хворих з-за відсутності своєчасного лікування, вони стають джерелом інфекції для інших осіб. Найбільш актуальна ця проблема для осіб, які використовують наркотичні речовини парентерально, а так само для реципієнтів крові та її препаратів, у випадках порушення правил їх приготування (Івашкін В.Т. і співавт., 1994; Сологуб Т.В. і співавт., 1994 ; Сорінсон С.Н., 1997; Gitnick G., 1992; Esteban R., 1994; Galeazzi B. et al., 1995; Soriano V. et al., 1995).

Відомо, що при латентний перебіг HCV-інфекції відбувається морфологічна перебудова тканини печінки аж до розвитку фіброзного заміщення, що стає найбільш вираженим при розвитку клінічної симптоматики (Сєров В.В. і співавт., 1995; Логінов А.С. і співавт., 1996 ; Жданов К.В. і співавт., 1997; Moreno A. et al., 1993; Rosini A.et al., 1997).

Сучасні серологічні і вірусологічні діагностичні методики, такі як індикація специфічних антитіл до вірусу гепатиту С в імуноферментному аналізі (ІФА) і іммуноблотінга, а також виявлення нуклеотидних послідовностей РНК HCV в полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), дозволяють виявити інфікованих осіб і, в якійсь мірою, побічно встановити клінічну форму і характер перебігу хвороби (борошномелів С.Л., 1994; Лобзин Ю.В. та співавт., 1996; борошномелів С.Л. і співавт., 1997).

Серед багатьох невирішених питань в проблемі ГС істотне значення мають аспекти, що стосуються морфологічних змін у печінці в залежності від клінічної форми та характеру перебігу хвороби. Лише останнім часом в достатній мірі стали відомі клініко-біохімічні, серологічні і вірусологічні особливості даної інфекції. Проте, більшою мірою, це стосується маніфестних форм гострого і хронічного ГС (Виноградова Е.Н., 1997; Сорінсон С.М. 1997; Alter MJ, 1995; Panigrahi A. et al., 1997).

У той же час, клініко-лабораторні прояви латентних форм ГС вивчені недостатньо. Практично відсутні відомості про їх кореляції з морфологічними змінами. Крім того, недостатньо розроблені основні критерії діагностики різних клінічних форм ГС в осіб молодого, зокрема, до Збройних сил призовного віку, що ускладнює ранню діагностику, проведення лікарської експертизи і вибір адекватної тактики лікування.

Все вищевикладене зумовило мету і завдання цієї роботи.

Ц е л ь і с с л е д о в а н і я:

На підставі вивчення характеру і ступеня порушення клініко-лабораторних показників у взаємозв'язку з морфологічними змінами визначити діагностичні критерії різних клінічних форм вірусного гепатиту С у осіб молодого віку.

З а д а ч і і с с л е д о в а н і я:

1. Встановити клініко-лабораторні особливості при різних формах ГС в осіб молодого віку.

2. Оцінити характер, вираженість і діагностичну цінність морфологічних змін у печінці в залежності від різних клінічних форм і особливостей перебігу ГС в осіб молодого віку.

3. На підставі отриманих результатів і спеціально розроблених математико-статистичних моделей виділити найбільш інформативні клініко-лабораторні та морфологічні критерії діагностики різних форм ГС в осіб молодого віку.

О с н о в н и е п о л о ж е н і я, в и н о с и м и е н а з а щ и т у.

Клініко-лабораторні прояви при ОГС в осіб молодого віку визначаються формою (маніфестних або латентна) перебігу інфекційного процесу.

Жовтяничний форми характеризуються нетривалим переджовтяничний період частіше за диспепсичним типу, легким або середньотяжким перебігом хвороби, помірним цитолізу і холестазом, слабко вираженими мезенхімальних-запальною реакцією і порушенням білково-синтетичної функції печінки за активної вірусної реплікації.

Латентні форми характеризуються відсутністю скарг і об'єктивних клінічних симптомів, збільшенням печінки за даними УЗД, слабко вираженими цитолітичним синдромом (при безсимптомних формах) і-мезенхімальних запальною реакцією, активної вірусної реплікацією тільки в половині випадків і морфологічними ознаками гепатиту з мінімальною активністю патологічного процесу. При всіх клінічних формах ОГС відзначається відсутність анти-NS4 в сироватці крові та фіброзу печінки.

Гострий гепатит С у осіб молодого віку часто (78,9%) трансформується в хронічний гепатит. На це вказують, виявлені нами при диспансерному спостереженні за перехворіли, тривале збереження в крові гіпербілірубінемії, гіперферментемії і активної вірусної реплікації.

Хронічний гепатит С у осіб молодого віку характеризується малосимптомно або безсимптомним перебігом, наявністю мінімальної гепатоспленомегалія за даними УЗД, слабко вираженими цитолізу і диспротеінемія, активної вірусної реплікацією, присутністю анти-NS4, морфологічними прінакамі гепатиту з мінімальною або слабко вираженою активністю патологічного процесу і перипортальній фіброзом. При цьому реплікативних форми відрізняються від нереплікатівних великим збільшенням вертикального розміру лівої частки печінки за результатами УЗД, більш вираженим підвищенням активності в крові основних внутрішньоклітинних ферментів, наявністю анти-HCVcore IgM. У той же час активна вірусна реплікація у хворих на ХГС практично не впливає на вираженість клінічної симптоматики і морфологічних змін.

Латентний протягом ХГС в осіб молодого віку відрізняється від аналогічних форм ОГС слабкою вираженістю або відсутністю об'єктивних ознак. Серед них найбільше значення мають наявність полілімфаденопатіі, анти-NS4, анти-HCVcore IgM і портального фіброзу. Відсутність морфологічних відмінностей при світлової мікроскопії біоптатів печінки, у тому числі в половині випадків і фіброзу, між латентними формами хронічного і гострого гепатитів свідчить про гістологічної неспецифічної інфекційного процесу в печінці при HCV-інфекції. У зв'язку з цим світлова мікроскопія гепатобіоптатов (за відсутності фіброзу) не може використовуватися для визначення характеру перебігу ГС (гострий/хронічний) в осіб молодого віку.

Н а у ч н а н о в и з н а.

Вперше проведено комплексне зіставлення клініко-лабораторних і морфологічних результатів дослідження при ГС і встановлені діагностичні критерії його різних клінічних форм в осіб молодого віку. Виявлено кореляційні зв'язки між клініко-біохімічними, серологічними і вірусологічних особливостями, з одного боку, і морфологічними змінами в печінці, з іншого боку, у пацієнтів з HCV-інфекцією.

Вперше встановлено, що морфологічні (за результатами світлової мікроскопії) змін в печінці у хворих на ХГС не залежать від активності вірусної реплікації. Не виявлено гістологічних відмінностей при відсутності фіброзу між гострими і хронічними латентними формами ГС в осіб молодого віку.

П р а к т и ч е с к а я з н а ч и м о с т ь.

Виконане комплексне обстеження дозволило визначити найбільш інформативні клініко-лабораторні та морфологічні критерії для діагностики різних форм ГС в осіб молодого віку і на їх основі розробити математико-статистичні моделі для встановлення фази ХГС і характеру течії латентного ГС в осіб молодого віку, що вкрай важливо для ранньої діагностики, проведення лікарської експертизи і вибору адекватної тактики лікування.

На підставі проведених досліджень показана значущість виявлення анти-HCVcore IgM для оцінки активності вірусної реплікації при ХГС і хронізації інфекційного процесу у хворих з латентними формами ГС, а також визначена інформативність виявлення анти-NS4 як критерію ХГС. Встановлено місце і значення пункційної біопсії печінки в діагностиці різних клінічних форм ГС.

А п р о б а ц і я, і р е а л і з а ц і я р о б о т и.

Результати роботи повідомлені на науковій конференції, присвяченій 100-річчю першого в Росії кафедри інфекційних хвороб (Санкт-Петербург, 1996), III Російської гастроентерологічної тижні (Москва, 1997), засіданні Санкт-Петербурзького наукового товариства інфекціоністів (1998).

Результати дослідження впроваджені в клініці інфекційних хвороб ВМедА, інфекційно-діагностичному центрі і спеціалізованому гастроентерологічному відділенні 442 ОВКГ імені З. П. Соловйова.

Матеріали дисертаційного дослідження використані при складанні проекту "Вказівок з діагностики, лікування та профілактики вірусних гепатитів в Збройних Силах РФ" ГВМУ МО РФ (1998).

По темі дисертації опубліковано 5 наукових робіт.

О б ъ е м і с т р у к т у р а д и с з е р т а ц і ї.

Дисертація викладена на 135 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, 5 глав, заключення, висновків, практичних рекомендацій, покажчика літератури, що включає 230 джерел, у тому числі 95 вітчизняних і 135 зарубіжних авторів. Текст ілюстрований 26 таблицями і 2 малюнками.

МАТЕРІАЛИ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ.

Справжнє дослідження виконане в 1995 - 1998 р.р. на кафедрі інфекційних хвороб Військово-медичної академії (м. Санкт-Петербург, начальник кафедри - Головний інфекціоніст МО РФ професор Ю. В. Лобзин) і трьох клінічних базах: у клініці інфекційних хвороб ВМедА (пом.нач. клініки - А.А. Команенко), інфекційно-діагностичному центрі (поч. центру - Н. Г. Сахонь) і спеціалізованому гастроентерологічному відділенні (нач. відділення - А. Г. Курчик) 442 Окружного військового клінічного госпіталю ім. З. П. Соловйова (м. Санкт-Петербург).

Під нашим спостереженням перебувало 116 хворих на ГС. З них з ОГ було 44 людини і ХГ - 72. Крім того, серед хворих з ОГ у 29 людей діагностували клінічно маніфестних форми (жовтяничним, безжовтяничну), а у 15 осіб - латентні (безсимптомні, інаппарантние). Відповідно, серед пацієнтів з ХГ маніфестной протягом спостерігалося у 25 чоловік, а латентний - у 47. Крім того, всі хворі в залежності від результатів ПЛР були розділені на дві групи: 52 пацієнта знаходилися в реплікативної, і 20 - в нереплікатівной фазі вірусу гепатиту С.

Розподіл хворих з клінічних форм і характеру течії представлено в таблиці 1.

Діагноз ГС верифікувати на підставі виявлення в сироватці крові анти-HCV при відсутності серологічних маркерів гепатитів А, В, Д (анти-HAV IgM, HBsAg, анти-HDV), клінічних або лабораторних проявах інфекційного процесу, а також результати морфологічного дослідження біоптатів печінки, підтверджуючих ознаки гепатиту.

Таблиця 1.

Розподіл хворих на вірусний гепатит С з клінічних форм і характеру течії.

 ОГС (n = 44) ХГС (n = 72) ФОРМА ФАЗА маніфестних латентна маніфестних латентна реплікації інтеграції 29 15 25 47 52 20  

Всі хворі з маніфестних формами ГС як гострим, так і хронічним перебігом хвороби прямували в спеціалізовані відділення з клінічних показань. Пацієнти з латентними формами ГС надходили на поглиблене обстеження після виявлення в них анти-HCV при здачі крові в якості донорів на станції переливання крові.

З метою встановлення результатів гострого гепатиту С 19 чоловік спостерігалися повторно з інтервалом між обстеженнями від 6 місяців до 3 років.

Всі обстежені були особами чоловічої статі у віці від 17 до 22 років (середній вік - 20,6 + 0,3 року), військовослужбовцями ЗС РФ. При цьому більшість з них проходив військову службу за призовом (61%) або будучи курсантами навчалося у вищих військових навчальних закладах (22%). Решта військовослужбовців (17%) проходили військову службу за контрактом у якості офіцерів ЗС РФ.

Розподіл хворих в залежності від регіонів проживання показало, що більша частина пацієнтів була жителями Санкт-Петербурга і області (67%), 10% - жителі Уральського регіону, 9% - жителі Москви і Центрального регіону, 6% - Північного Кавказу, на 3% - Західного Сибіру і України, 2% - Казахстану.

Таким чином, сформовані групи дослідження були однорідними за віком, станом здоров'я, умов харчування, побуту і трудової діяльності. Причому, переважна більшість обстежуваних були покликані в ВС РФ із Санкт-Петербурга.

З епідеміологічного анамнезу було встановлено, що у 75 хворих (65%) зараження могло відбутися при епізодичному, частіше одноразовому внутрішньовенному введенні наркотиків (переважно сурогатів опію), у 15 хворих (13%) - при різних хірургічних маніпуляціях, які супроводжуються порушенням цілісності шкірних покривів. У 26 осіб (22%) передбачувані механізми інфікування виявити не вдалося.

Крім того, всі хворі не мали обтяжлива преморбідного фону, будь-яких супутніх соматичних захворювань, а також ознак хронічної вогнищевою інфекції. У зв'язку з цим, з огляду на загальну характеристику хворих, можна вважати, що обстежувана група достатньо однорідна. Це дозволило нам інтерпретувати отримані в роботі результати, як характерні для перебігу ГС в осіб молодого, зокрема, призовного віку.

Комплексне обстеження включало в себе: клінічний огляд хворого по органах і системах, визначення розмірів печінки по Курлову, її консистенції і чутливості при пальпації, розмірів селезінки - пальпаторно і перкуторно за методом професора Рагоза. Особлива увага приділялася виявленню мікросімптомов, що свідчать про залучення печінки в патологічний процес.

При надходженні в стаціонар і в динаміці захворювання всім хворим проводилися загальноклінічні аналізи крові, сечі. При біохімічному дослідження крові визначали: вміст білірубіну і його фракцій, загального білка, альбумінів, глобулінів, активність АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептідази (на біохімічних аналізатори Spectrum і Beckman), титр Тимолова проби (уніфікованим методом Мак-Лагана), протромбіновий індекс (за Квіком в модифікації В. Н. Туголукова), вміст білкових фракцій методом електрофорезу з визначенням альбумін-гаммаглобулінового коефіцієнта.

Первинне серологіче?? дещо дослідження крові (анти-HCV, анти-HAV IgM, HBsAg, анти-HDV) проводилося в лабораторії 442 ОВКГ (поч. лабораторії - С. Н. Тихонов), НДЛ-центрі крові і тканин ВМедА (поч. центру - Е . Б. Жібурт), 25-й станції переливання крові ЛВО (поч. станції - А. Л. Крушинський). Використовувалися вітчизняні (НВО "Аквапаст" та АТ "Вектор") тест-системи.

Підтвердження результатів на анти-HCV здійснювалося за сприяння лабораторії вірусних гепатитів СПНІІЕМ ім. Пастера (кер. лабораторії - доктор мед. Наук С. Л. борошномелів) за допомогою імпортних препаратів фірм Organon Teknika (Голландія), Murex (Великобританія), Orgenics (Ізраїль). Тут же проводилося дослідження сироватки крові на анти-HCVcore IgM та анти-NS4. При цьому використовувалися тест-системи, розроблені в лабораторії вірусних гепатитів Інституту ім. Пастера спільно з лабораторією хімії пептидів ДНДІ ОЧБ (кер. лабораторії - д.х.н. О. А. Кауров, вед. Н.с. - А. А. Колобов), на основі синтетичних пептидів, відповідних антигенних детермінант ядерного білка і неструктурної білка 4 HCV. У цій же лабораторії разом з серологічними проводилися і молекулярно-біологічні дослідження для виявлення у зразках крові специфічних ділянок вірусного генома з використанням полімеразної ланцюгової реакції (Amplicor HCV, Roche).

Також, всім обстежуваним виконувалося ультразвукове дослідження органів черевної порожнини на апараті Toshiba, при якому визначали товщину правою, вертикальний розмір і товщину лівої часток печінки; загальний діаметр печінкових вен 1-го порядку; діаметр ворітної вени; ехогенності паренхіми печінки; розміри, стан стінок і вміст жовчного міхура; розміри і ехогенності підшлункової залози; розміри селезінки (селезінковий індекс), діаметр селезінкової вени.

Пункційна біопсія печінки проводилася під час стаціонарного обстеження хворих, з їхнього дозволу, після вивчення стану системи згортання крові (визначення часу згортання і тривалості кровотечі, кількості тромбоцитів, протромбінового індексу), ультразвукового дослідження органів черевної порожнини, негативною внутрішньошкірної проби на чутливість до новокаїну. Пункція виконувалася в процедурному кабінеті натщесерце голкою Менгіні в положенні пацієнта "лежачи на спині з закинутою за голову правою рукою" в IX міжребер'ї по верхньому краю ребра, між передньо - і задньо-пахвовій лініями.

Морфологічне дослідження гепатобіоптатов проводилося спільно з кафедрою патологічної анатомії ВМедА (нач.кафедри - професор С. А. Повзун, викладач кафедри В. С. Чирського) і в патолого-анатомічної лабораторії 442 ОВКГ (нач.лабораторіі - Є. К. Красиков).

Крім якісної оцінки стану печінки проводили гістоморфометріческіе дослідження за допомогою напівкількісний оцінок. При цьому використовували наступні параметри:

1. Напівкількісний оцінювали активність патологічного процесу в печінці. Для цього використовували індекс гістологічної активності (ИГА), запропонований RGKnodell зі співавторами (1981). Враховували в балах наступні морфологічні компоненти хронічного гепатиту (ХГ): 1-й - перипортальній некрози гепатоцитів, включаючи мостовидні, - від 0 до 10 балів; 2-й - внутрідольковие моноцеллюлярние некрози і дистрофія гепатоцитів - від 0 до 4 балів; 3-й - запальний інфільтрат в портальних трактах - від 0 до 4 балів; 4-й - фіброз - від 0 до 4 балів. Кількість балів від 1 до 3 характерно для "мінімального" хронічного гепатиту, 4 - 8 - для "слабко", 9 - 12 - для "помірного", а 13 - 18 - для "важкого" ХГ.

2. Напівкількісний визначали вираженість фіброзу (стадію процесу). Відсутність - 0 балів, слабко виражений портальний фіброз - 1 бал, портальний фіброз з неповними септах - 2 бали, наявність порто-портальних септ - 3 бали, наявність порто-центральних септ та/або фокальної неповного цирозу - 4 бали, дифузний неповний і/або фокальний повний цироз - 5 балів, дифузний повний фіброз - 6 балів.

3. Ступінь руйнування прикордонної платівки (перипортальній некрози).

4. Наявність грануляційної тканини.

5. Наявність лімфоїдних фолікулів.

6. Внутрідольковие лімфоїдні інфільтрати.

7. Періцентральние лімфоїдні інфільтрати.

8. Наявність гепатоцитів з вакуолізірованнимі ядрами.

9. Поліморфізм ядер гепатоцитів.

10. Наявність жирової дистрофії гепатоцитів.

11. Виразність ліпофусціноза гепатоцитів.

Статистична обробка цифрових даних та їх графічне відображення проведено на персональному комп'ютері IBM Pentium - 100 у відповідності із загальноприйнятими методами варіаційної статистики. При цьому застосовувалися методики:

1. Визначення числових характеристик змінних.

2. Порівняння двох незалежних вибірок.

3. Багатофакторний кореляційний аналіз.

4. Покроковий дискримінантний аналіз.

Оцінку статистичної значимості показників і відмінностей оцінюваних вибірок проводили за критерієм Стьюдента при рівні значущості його p <0,05.

Р Е З У Л Ь Т А Т И С С Л Е Д О В А Н І Я.

Гострий ГС встановлювався на підставі таких критеріїв, відібраних на підставі рекомендацій провідних гепатологів країни і практичних результатів роботи кафедри інфекційних хвороб ВМедА, відображених у "Методичних рекомендаціях по клініці діагностики та лікування вірусних гепатитів в ВС РФ":

- Наявність "точки відліку" за даними епіданамнезу, вкладається в терміни, характерні для гострого гепатиту;

- Клініко-біохімічний синдром гострого гепатиту при відсутності вказівок на подібні захворювання в минулому (для маніфестних форм);

- Виявлення анти-HCV сироватці крові при відсутності анти-NS4 і серологічних маркерів інших вірусних гепатитів;

- Морфологічні ознаки гепатиту без фіброзу при дослідженні біоптатів печінки.

У більшості хворих (59%) вдалося встановити передбачуваний період, на протязі якого могло статися зараження ГС. Загальна тривалість його не перевищувала 3-5 місяців, що навіть у випадках латентного перебігу хвороби, підтверджувало розгляд виявленого ГС як гострого.

Як правило, хворі надходили до стаціонару в середньому на 6-й день хвороби. Переджовтяничний період простежувався у 23 пацієнтів (88%), а 3 людини (12%) не відзначали будь-яких порушень в самопочутті до появи жовтяниці. У більшості випадків переджовтяничний період протікав по диспепсичним типу - 10 чоловік (43%), і астеновегетативного - 8 осіб (35%). Інші варіанти перебігу переджовтяничний період: грипоподібний і змішаний по 2 людини (9%), артралгіческій - 1 чоловік (4%), виявилися менш характерними для ОГС.

Загальна тривалість переджовтяничний період при ОГС варіювала від 1 до 13 днів, а в середньому становить 3-4 дні.

Жовтяничний період характеризувався достовірним незначним наростанням скарг у більшості хворих (88%, р <0,01), появою жовтяниці, помірним збільшенням розмірів печінки (13,2 + 0,2 см - по правій среднеключичной лінії), хворобливістю її нижнього краю при пальпації (55%), збільшенням селезінки (45%), а також біохімічними ознаками цитолітичну (АлАТ - 1638 +176 Е/л), холестатичного (білірубін - 112 +9 мкмоль/л, ЩФ - 257 +39 Е/л, ГГТП -- 85 +11 Е/л) і мезенхімальних-запального синдромів. Загальна тривалість жовтяничного періоду склала в середньому 14-18 днів. У середньому темна сеча реєстрували протягом 27 днів, а пігментний криз відзначався на 14-17 день хвороби.

Серед всіх хворих з клінічною маніфестацією у 26 чоловік (90%) ОГС протікав у жовтяничній і у 3 осіб (10%) - в безжовтяничній формах. Відповідно, при оцінці ступеня тяжкості у 14 пацієнтів (48%) було встановлено среднетяжелое і у 15 пацієнтів (52%) - легкий перебіг захворювання.

При серологічно (ІФА) і вірусологічному (ПЛР) дослідженні крові у хворих маніфестних ОГС в період розпалу хвороби в 79% випадків були виявлені анти-HCVcore IgM і в 97% - РНК HCV. У жодного пацієнта не виявлялися анти-NS4.

Таким чином, жовтяничним форми ОГС характеризувалися наявністю короткого переджовтяничний період (найчастіше - по диспепсичним, дещо рідше - по астеновегетативного типами) тривалістю 3-4 дні (як правило, з його подовженням захворювання протікає легше). Поява жовтяниці супроводжується незначним погіршенням загального стану, слабо вираженою інтоксикацією, гепатомегалією, рідше мінімальної спленомегалією, полілімфаденопатіей і гіпотонією жовчного міхура за даними УЗД, незначними відносними нейтропенією і лімфоцитоз. За результатами біохімічних та молекулярно-біологічних досліджень спостерігається помірний цитоліз і холестаз, слабо виражені мезенхімальних-запальна реакція і порушення білково-сінтетітческой функції печінки, а також активна вірусна реплікація. При цьому клінічне одужання наступало в середньому через місяць, проте, навіть до кінця другого місяця зберігалися незначні гіпербілірубінемія, гіперферментемії (АЛТ) і майже у половини хворих вірусна реплікація при відсутності анти-NS4. Загальна тривалість госпіталізації хворих клінічно маніфестних ОГС склала в середньому 45,4 +6,0 дн. Більшість позицій, визначених нами для течії жовтяничних форм гострого ГС не суперечать літературним даними. У той же час, як видно з роботи, нами не зафіксовано жодного випадку важкого перебігу ОГС, розвитку важких ранніх ускладнень захворювання, летальних випадків. На нашу думку це пов'язано з тим, що в наших спостереженнях досліджувався протягом гепатиту в осіб молодого віку зі здоровим преморбідні фоном, без супутньої патології.

У групі хворих ОГС у кожного третього (15 з 44) спостерігалося латентний перебіг заболеванія.Прічем у кожного другого з цієї категорії пацієнтів при біохімічному дослідженні крові не було виявлено будь-яких відхилень, однак індикація специфічних маркерів HCV у зіставленні з морфологічними змінами в їх гепатобіоптатах , дозволили діагностувати у них інаппарантную форму ОГС. Іншу підгрупу з 8 осіб (53%) склали особи, у яких гострий ГС так само протікав латентно, але при біохімічному аналізі крові була виявлена гіпертрансфераземія, що дозволило виставити діагноз бессимптомной форми ОГС.

Жоден хворий з латентно протікає ОГС скарг не висував. При огляді лише у 7 пацієнтів у безсимптомній формі (47%) вдалося виявити мінімальну гепатомегалії. Інші клінічні ознаки у хворих з латентно протікає ОГС не спостерігалися.

При ультразвуковому дослідженні органів черевної порожнини у хворих ОГС з латентним перебігом у порівнянні з маніфестних не було виявлено достовірних відмінностей за основними показниками. У 60% визначалися гіперехогенность паренхіми печінки і початкові прояви перівенулярного фіброзу.

Активність АлАТ у хворих з безсимптомним плином ОГС перевищувала верхню межу норми в середньому в 3,5 рази. Підвищення активності АсАТ у цих хворих було виражено в меншій мірі і перевищувало нормальний рівень в середньому в 2 рази. При бессимптомном протягом рівень АлАТ достовірно вище ніж при інаппарантном (р <0,05). З іншого боку активність ЩФ, ГГТП, абсолютна вміст загального білірубіну, білкових фракцій, титр Тимолова проби, протромбіновий індекс знаходилися в межах або на верхній межі фізіологічних коливань, не мали статистично значущих відмінностей у досліджуваних підгрупах і не можуть служити критеріями їх розмежування.

Незначне підвищення відносної кількості глобулінів, зниження альбумінів і, відповідно, альбумін-гаммаглобулінового коефіцієнта свідчило про наявність мінімального мезенхімальних-запального компонента у хворих приховано протікає ОГС.

При вірусологічному дослідженні крові хворих з латентним перебігом ОГС у половини хворих (53%) була встановлена активна вірусна реплікації за наявності РНК HCV, яка достовірно корелює з підвищенням активності АлАТ (r = 0,67; p <0,05). Проте анти-HCVcore IgM були виявлені тільки в 7% випадків. При цьому визначалися статистично значущі відмінності, порівняно з маніфестних плином ОГС за останніми двома показниками (відповідно, p <0,05 і p <0,001). Крім того, у жодного пацієнта не виявлялися анти-NS4.

У хворих маніфестних ОГС пункційна біопсія печінки проводилася в періоді реконвалесценції, після стихання гостроти процесу. При цьому статистичний аналіз показав відсутність значущих відмінностей за основними показниками світлової мікроскопії в порівнянні з приховано протікає ОГС. У першу чергу, це наводить на думку про єдність процесів, що відбуваються в печінці, незалежно від клінічної форми гострої HCV-інфекції, а по-друге, дозволяє трактувати всі отримані результати, як характерні для латентного перебігу ОГС.

При гістологічному дослідженні біоптатів печінки у всіх хворих ОГС відзначалася внутрідольковая лімфо-плазмоцитарного інфільтрація, у 69% - ліпофусціноз гепатоцитів, що відображає компенсаторно-пристосувальні процеси в печінкової тканини, у 62% - руйнування прикордонної платівки, у 54% - періцентральная лімфоїдна інфільтрація, в 40 % - ядерний поліморфізм, у 38% - наявність грануляційної тканини, що свідчить про зменшення активності запального процесу, у 23% - дегенерація (вакуолізація) ядер гепатоцитів, в 8% - виявлення лімфоїдних фолікулів і жировій дистрофії.

У 77% хворих ОГС встановлені гістологічні ознаки гепатиту з мінімальною активністю запального процесу (ИГА = 1,9 +0,4). У 23% випадків зміни характеризувалися тільки мізерною внутрідольковой лімфо-плазмоцитарної інфільтрацією, компенсаторно-пристосувальних і дистрофічними процесами в печінці за відсутності лімфоїдних інфільтратів в перипортальній сполучної тканини і некротизованих гепатоцитів (ИГА = 0).

Необхідно відзначити, що у всіх хворих ОГС при морфологічному дослідженні були відсутні ознаки фіброзу, що ймовірно пов'язано з недостатнім часом для розвитку фіброзу у хворих, які перенесли ОГС і які знаходяться в періоді реконвалесценції.

Проведений кореляційний аналіз виявив сильну достовірну (p <0,05) пряму взаємозв'язок між активністю запального процесу в печінці за даними гістологічного дослідження з одного боку та активністю АлАТ (r = 0,56) і наявністю РНК HCV (r = 0,58) в крові хворих ОГС з іншого боку. Отримані дані підтверджують високу інформативність морфологічних досліджень в діагностиці всіх клінічних форм ОГС, зокрема, за індексом гістологічної активності можна побічно судити про ступінь вираженості цитолітичну синдрому та активності вірусної реплікації.

Таким чином особливістю латентно протікає ОГС в осіб молодого віку є відсутність скарг і об'єктивних клінічних симптомів (за винятком мінімальної гепатомегалії при безсимптомній формі), збільшення товщини правої частки і вертикального розміру лівої частки за даними УЗД, незначний відносним лімфоцитоз, слабко виражений цитолітичним синдром (при безсимптомних формах) і мезенхімальних-запальна реакція, активна вірусна реплікація в половині випадків, морфологічні ознаки гепатиту з мінімальною активністю патологічного процесу при відсутності фіброзу печінки і анти-NS4 в сироватці крові.

19 хворих ОГС спостерігалося в стаціонарних умовах повторно з метою визначення можливих результатів інфекційного процесу з інтервалом від 6 місяців до 3-х років. За цей період в кожного другого пацієнта (у 9 з 19) були виявлені ті чи інші скарги, пов'язані з перенесеним захворюванням, а також різні об'єктивні клінічні ознаки (тяжкість у правому підребер'ї 42%, періодичне потемніння сечі 37% загальна слабкість 26%, кишкова диспепсія 21%, збільшення печінки 47%, збільшення селезінки 37%, полілімфаденопатія 26%). При ультразвуковому дослідженні органів черевної порожнини перенесли ОГС не було встановлено статистично значущих відмінностей у порівнянні з хворими в гострому періоді хвороби. Проте відзначалося незначне збільшення товщини вертикального розміру правої і лівої часток печінки за відсутності змін товщини лівої частки в порівнянні з нормою. Однак у 64% визначалися гіперехогенность паренхіми печінки і початкові прояви перівенулярного фіброзу. Ознаки гіпотонії жовчного міхура виявлялися в 27%, а хронічного холециститу - у 7%. Виявлялася мінімальна спленомегалія, а в 7% - збільшення лімфатичних вузлів у воротах селезінки. Необхідно враховувати, що до моменту виписки зі стаціонару у хворих ОГС ще зберігалися незначні гіпербілірубінемія (22,9 +2,1 мкмоль/л) і гіперферментемії (АлАТ - 107,4 +12,6 Е/л). Так вміст загального білірубіну у перенесли ОГС склало 21,0 +2,1 мкмоль/л, а активність АлАТ - 145,6 +27,0 Е/л. Крім того, відзначалося незначне підвищення вище норми активності АсАТ, відносної?? го змісту гамма-глобулінів, зниження відносного вмісту альбумінів, альбумін-гаммаглобулінового коефіцієнта. Інші біохімічні показники знаходилися в межах фізіологічних коливань. При обстеженні даної категорії пацієнтів у 61% випадків була виявлена РНК HCV і в 33% - анти-HCVcore IgM. При цьому знову визначалася пряма достовірна (p <0,05) кореляція з активністю АлАТ (відповідно, r = 0,63 і r = 0,60) і АсАТ (відповідно, r = 0,72 і r = 0,57). Крім того, у 78% випадків виявлялися анти-NS4. При гістологічному дослідженні гепатобіоптатов з одного боку дещо рідше, ніж в гострому періоді відзначалися внутрідольковая і періцентральная лімфо-плазмоцитарного інфільтрація, руйнування прикордонної платівки, ліпофусціноз гепатоцитів, ядерний поліморфізм, дегенерація ядер, наявність грануляційної тканини. При цьому всі відмінності в порівнянні з ОГС з перерахованих вище показниками виявилися статистично незначний. З іншого боку було виявлено достовірне збільшення (p <0,05) активності запального процесу з ИГА (з 1,9 +0,4 до 3,4 +0,6), в першу чергу, за рахунок посилення лімфоїдної інфільтрації перипортальній сполучної тканини , а по друге, за рахунок збільшення вираженості перипортальній і інтралобулярних некрозів. При цьому в 70% випадків встановлені гістологічні критерії гепатиту зі слабко вираженою активністю запального процесу (ИГА = 4-8), у 10% - з мінімальною активністю (ИГА = 1-3) і в 20% - відсутність ознак запалення (ИГА = 0 ). Необхідно відзначити, що в 70% випадків спостерігався перипортальній фіброз, який не виявлявся у хворих ОГС. Проведений кореляційний аналіз виявив сильну достовірну (p <0,05) пряму взаємозв'язок між активністю запального процесу в печінці по ИГА з одного боку і виразністю цитолітичну синдрому за активністю АлАТ (r = 0,69) та вірусної реплікації за наявності РНК HCV (r = 0,94), анти-HCVcore IgM (r = 0,71) в крові хворих, які перенесли ОГС, з іншого боку. У зв'язку з цим, а також з огляду на присутність суб'єктивних (тяжкість у правому підребер'ї, потемніння сечі, загальна слабкість, кишкова диспепсія) та об'єктивних (незначне збільшення і болючість печінки при пальпації, збільшення селезінки, полілімфаденопатія) клінічних ознак, результати УЗД (гепатоспленомегалія), незначну гіпертрансфераземію, пов'язану з активною вірусної реплікацією (РНК HCV, анти-HCVcore IgM) і активністю запального процесу за даними морфологічного дослідження, наявність перипортальній фіброзу, можна говорити про хронізації інфекційного процесу, пов'язаного з HCV, і перехід гострого ГС в хронічний.

 Таким чином, проведені повторні дослідження з інтервалом від 6 місяців до 3-х років показали, що лише у 4 осіб з 19 перенесли ОГС, наступило повне одужання (наявність анти-HCV при відсутності клінічних, біохімічних, вірусологічних і морфологічних ознак ураження печінки), а у 15 пацієнтів (78,9%) розвинувся хронічний гепатит.

Діагноз ХГС встановлювався на підставі таких критеріїв:

- Вказівки на ОГС в анамнезі;

- Наявність "точк