Введення. Тіанептін - антидепресант з оригінальними нейрохіміческіе властивостями, усілівающіміобратний захоплення серотоніну у людей і тварин після одноразового і багаторазового прийому.
Метою проведеного подвійного сліпого дослідження було порівняння ефективності тіанептіна і плацебо при терапіібольшіх депресій і депресій при біполярному розладі з ознаками меланхолії або без них і без психотичних симптомів.
Методи. Проводилося мультицентрове подвійне сліпе дослідження з двома паралельними группамітіанептіна і плацебо. Тіанептін і плацебо призначалися подвійним сліпим способом на 42 дні після однотижневої періоду прийому плацебо. Дотримуватися всіх правил, передбачені Good Clinical Practice.
У дослідження включалися амбулаторні й стаціонарні пацієнти у віці 18 - 60 років, стан которихсоответствовало критеріям DSM-III-R великої депресії або депресії при біполярному розладі помірною або важкого ступеня без псіхотіческіхсімптомов з ознаками меланхолії або без них при значенні сумарного балу MADRS не менше 25.
Виключалися хворі, резистентні до терапії антидепресантами (відсутність ефекту від прийому 2 разнихантідепрессантов в терапевтичних дозах протягом щонайменше 4 тижнів), з важким або некорректіруемим станом з ознаками зловживання ілізавісімості від психоактивних засобів в анамнезі або зі схильністю до зловживання алкоголем, жінки дітородного віку, не пользующіесяеффектівнимі засобами контрацепції, вагітні або годують грудьми.
До вибірки дослідження включалися хворі з мінімум 25 балів за шкалою Монтгомері-Асберга для оцінки депресії (MADRS) на момент закінчення попереднього плацебо-періоду, враховуючи, що загальне зниження вихідного балу не перевищувало 30%.
Після плацебо-періоду методом випадкового розподілу призначався тіанептін або плацебо, які виглядали ідентічно.Через 3 тижні поступового підвищення дози призначалася фіксована добова доза: 37,5 мг тіанептіна на добу, або по 1 капсулі плацебо 3 рази на суткі.Через 14 днів допускалося варіювання добової дози в залежності від стану пацієнта: 25 - 50 мг тіанептіна на добу, 2 - 4 капсули плацебо на добу до 42дня терапії.
Головним критерієм ефективності служила динаміка вихідного бали MADRS. Додаткові критерії ефективності-динаміка показників Шкали Гамільтона для оцінки тривоги (HARS), Шкали загального клінічного враження (CGI), Візуальною аналогової шкали (VAS) і Шкали Цунгадля самооцінки депресії оцінювалися протягом 6 візитів від Д1 до Д42.
Переносимість оцінювалася за даними клінічного обстеження, показниками ЕКГ і лабораторних ісследованій.Побочние ефекти реєструвалися за скаргами пацієнтів.
Соматичні скарги хворих і побічні ефекти реєструвалися під час кожного візиту за допомогою соматичної шкалиAMDP5. Допускалося призначення бензодіазепінів як анксіолітиків або гіпнотичних коштів.
Методи вимірювання та статистичної обробки даних. Відмінності між групами визначалися наявністю разлічійкак мінімум на 4 бали MADRS на момент закінчення дослідження.
Основний аналіз проводився за даними, отриманими від всіх пацієнтів, включених у дослідження. У дополнітельнийаналіз включалися показники хворих, які завершили 14-денний період терапії, і пацієнтів, повністю завершили 42-денний курс терапії.
Аналіз головного критерію ефективності (сумарного балу MADRS) виконувався для оцінки антидепресивний ефективності: 1) порівняння груп тіанептіна і плацебо щодо остаточного балу MADRS проводилося за допомогою t-тесту для ідентичних показників; 2) порівняння груп подінаміке сумарного балу MADRS проводилося за допомогою двовимірного дисперсійного аналізу ; 3) аналіз проводився з урахуванням вихідного сумарного балу MADRS (коваріаційний аналіз).
Результати
Характеристика вибірки. З 126 пацієнтів, що пройшли стадію рандомізації, 3 не були включені вокончательний аналіз, тому що вибули з дослідження до Д7 і не брали участь в оцінці результатів терапії. 123 пацієнта (61 - у групі плацебо і 62 - в группетіанептіна) склали матеріал для остаточного аналізу; 121 хворий (60 - у групі плацебо і 61 - у групі тіанептіна) отримував лікування як мінімум 14 днів; 105 хворих (53 - у групі плацебо і 52 - у групі тіанептіна) завершили дослідження.
Діагнози у групах розподілялися однаково (p = 0,810). 48 з 126 хворих страждали одиничним епізодом большойдепрессіі, 76 з 126 - рекурентних великою депресією, 2 з 126 - депресією в рамках біполярного розладу. У 39 (10,94%) хворих у групі тіанептіна і 36 (58,06%) у групі плацебо виявлено ознаки меланхолії про критеріям DSM-III-R.
Ефективність. У вивченої вибіркою (n = 123) остаточний середній бал MADRS був достовірно нижче в группетіанептіна (16,3 +11,5), ніж у групі плацебо (22,0 +13,8; p = 0,007). Ці відмінності зберігалися при аналізі хворих, які закінчили 14-денний (p = 0,008) і 42-денний (p = 0,027) курс терапії.
Відмінності мінімум на 4 одиниці між остаточними балами MADRS у вивчених групах вважалися клініческізначімимі.
При оцінці всіх хворих, які отримували терапію, відмінності між групами тіанептіна і плацебо склали 5,7 балу.
Аналіз. Результати коваріаційного аналізу свідчать про зв'язок ефекту терапії з вихідним сумарним балломMADRS у всіх 3 аналізованих вибірках. Виявлено статистично достоверниеразлічія між терапевтичним ефектом тіанептіна і плацебо по адаптірованнимокончательним середнім балам MADRS в загальній вибірці (p = 0,014) і вибірці хворих, які отримували терапію не менше 14 днів (p = 0,015).
Зниження бали MADRS склало 53,8% у групі тіанептіна і 38,3% - в групі плацебо в загальній вибірці.
За показниками тяжкості захворювання (CGI пункт 1) та загального поліпшення (CGI пункт 2) тіанептін виявився значітельноеффектівнее плацебо, як у загальній вибірці (p = 0,015 і p = 0,042 відповідно), так і серед хворих, які отримували терапію не менше 14 днів (p = 0,012 і p = 0,042 відповідно).
Групи тіанептіна і плацебо не розрізнялися і за сумарною частоті побічних ефектів. Параклініческіеісследованія не виявили відмінностей між тіанептіном і плацебо за показниками безпеки (вітальні функції, АТ, ЧСС і маса тіла), ЕКГ і біологіческімпараметрам.
Обговорення. Відповідно до результатів всіх використаних у дослідженні статистичних методів обработкіокончательних значень MADRS тіанептін виявився значно ефективніше плацебо. Валідність результатів статистичної оцінки підтверджується разлічіямімежду остаточними значеннями MADRS в групі тіанептіна і плацебо: незалежно від аналізованої вибірки, ці відмінності перевищують 4 бали. Ряд ісследователейсчітают такі відмінності клінічним підтвердженням результатів статистичного аналізу. За даними статистичного аналізу, виявлена лише тенденція кпреобладанію респондеров в групі тіанептіна, що, можливо, пов'язано з неточністю статистичних методів (непараметричної тесту). У зв'язку з етімнередко виникає необхідність валідізаціі статистичної обробки показників рейтингових шкал. У нашому дослідженні в групі пацієнтів, прінімавшіхтіанептін, зареєстровано значно більш виражене поліпшення, ніж у групі плацебо по 1-му (тяжкість захворювання) і 2-му (загальна оцінка) пунктамшкали CGI.
Антидепресант повинен володіти сприятливим профілем переносимості, щоб можна було забезпечити максімальноесоблюденіе пацієнтом режиму терапії. Вважається, що близько третини хворих самостійно припиняють прийом антидепресантів через побічні еффектовпрепаратов. У нашому дослідженні скасування терапії тіанептіном через побічних ефектів була потрібна набагато рідше, що підтверджує безпечність препарату.
Отримані результати підтверджують ефективність тіанептіна (37,5 мг на добу) при терапії великої депресії ідепрессіі в рамках біполярного розладу з ознаками меланхолії або без них. За всіма показниками оцінки безпеки тіанептін переноситься хворими також добре, як і плацебо. Тіанептін - трициклічні антидепресант без побічних ефектів, характерних для класичних трициклічних похідних. Врезультате плацебо-контрольованого дослідження доведено, що антидепресант, що підвищує пресинаптический захоплення серотоніну, ефективний при терапії больнихбольшім депресивним епізодом.