Місце натрапив в геронтопсіхіатріі
Згідно з визначенням С. Giurgea, до групи натрапив відносяться засоби, що вибірково активують процеси навчання і пам'яті, повишающіееффектівность міжпівкульна взаємодії і резистентність до дії речовин, що викликають амнезію. Крім того, ноотропил (Н) підвищує устойчівостьмозга до дії широкого кола пошкоджуючих факторів. В даний час ці особливості клінічної дії розглядаються як два основних компонентаноотропного ефекту і позначаються як антіамнестіческій (мнемотропний) і церебропротектівний. Зазначені властивості привернули увагу геронтопсіхіатров кН відразу ж після його впровадження в клінічну практику, що пов'язано з особливостями психічної патології в старості. По-перше, нарушеніяінтеллектуально-мнестичних функцій є одним з найбільш частих проявів психічного старіння і займають центральне місце в клініческойкартіне деменцій пізнього віку. По-друге, патогенез як органічних, так і функціональних захворювань у старості складний. Взаємодія собственнопроцессов старіння, супутніх йому факторів ризику (соматогенні, психогенний, цереброорганіческій) і патогенетичних механізмів розвитку заболеванійявляется однією з найбільш важливих проблем геронтопсіхіатріі і джерелом багатьох специфічних для пізнього віку диференційно-діагностичних ітерапевтіческіх труднощів. У спрощеному вигляді ці відносини представлені в схемі Н. Lehmann, що запропонував модель геронтопсіхіатріческого циклу, основними ланками якого є вікові порушення мозкового метаболізму, зниження кровотоку з ішемією мозку і зовнішні стрессовиевоздействія. Поява натрапив, що мають здатність впливати на всі ланки, відкривало нові можливості терапії психічних захворювань у старості.Дальнейшіе дослідження дозволили уточнити механізми дії Н і відкрити нові важливі для геронтопсіхіатріі властивості цього препарату.
Геропротектівное дію
До теперішнього часу накопичені дані, що показують здатність Н відновлювати цілий ряд важливих біохімічних і функціональнихізмененій в клітинах старіючого мозку, що дозволяє говорити про його геропротектівном дії. Головне значення в механізмі дії Н отводітсяего здатності відновлювати плинність нейрональних мембран. У сучасних теоріях старіння зміна клітинних мембран (зокрема, їх ліпідногосостава) розглядається як один з найбільш важливих механізмів. Було показано, що Н змінює обмін фосфоліпідів та відновлює плинність клітинних мембран.Предполагается, що саме цей механізм лежить в основі впливу Н на функціональну активність нейрональних рецепторів, у тому числі беруть участь вмеханізмах пам'яті. У процесі фізіологічного старіння зменшується щільність і знижується функціональна пластичність нейрорецепторов. Виявлено, що Ноказивает широке модулююча дію на нейротрансмісії переважно на постсинаптичні і в меншому ступені на пресинаптичних рівні, увелічіваяобратний захоплення і обмін нейротрансміттеров. Експериментальні дослідження показали, що Н відновлює кількість і нормалізує функціональноесостояніе що беруть участь у механізмах пам'яті М-холінергічних та N-метил-D-аспартатчувствітельних рецепторів, а також, хоча і в меншій мірі, підвищує ефективність допамінергічні, серотонинергических і норадренергічну нейротрансмісії. Інший важливий механізм дії Н, скоторим пов'язують його нейропротектівний ефект - стимулюючий вплив на енергетичний метаболізм і процеси біосинтезу в клітині. Основниеметаболіческіе процеси в старіє організмі протікають менш інтенсивно, ніж у більш ранні вікові періоди. Н як в умовах фізіологічного старіння, так і за наявності додаткових патогенних факторів (гіпоксія, ішемія, інтоксикація та ін) підсилює обмін АТФ, активує аденілаткіназу, чтопозволяет здійснювати анаеробний метаболізм глюкози без утворення лактату і розвитку ацидозу. Він перешкоджає утворенню вільних радикалів, участвующіхкак в процесах фізіологічного старіння, так і в патогенезі багатьох психічних захворювань. Інша особливість нейрометаболіческого дії Н-посилення біосинтезу РНК і білків за рахунок підтримки активності полірібосомального апарату. Важливе значення при використанні Н в старостіімеет його цереброваскулярні дію та позитивний вплив на процеси мікроциркуляції (зменшення агрегації тромбоцитів, збільшення деформіруемостіерітроцітов, зниження адгезії еритроцитів до поверхні ендотелію і в'язкості крові, зняття спазму судин без вазодилатації).
Таким чином, в результаті експериментальних досліджень був досягнутий істотний прогрес у розумінні механізмів дії ноотропил, що було цінного теоретичною базою для його клінічного вивчення в старості.
Показання до призначення
Вплив на цілий ряд неспецифічних механізмів, що беруть участь як у процесах нормального старіння, так і в патогенезепсіхіческіх захворювань в пізньому віці, визначає широкий спектр показань до призначення ноотропил у старості: 1) психоорганічного синдроми, включаючи іспеціфіческіе для старості вікові порушення пам'яті і деменції пізнього віку; 2) комплексна терапія функціональних психозів, реактивних іневротіческіх станів, патогенез яких у цьому віковому періоді ускладнюється як власне віковими змінами, так і сопутствующімістаренію факторами, що в ряді випадків може бути причиною резистентності до звичайних методів терапії; 3) лікування та попередження осложненійпсіхофармакотерапіі.
Результати клініко-епідеміологічного дослідження, проведеного у відділі геронтопсіхіатріі НЦПЗ РАМН, показали, що Н являетсяоднім з найбільш часто використовуються в геронтопсіхіатріческой клініці психотропних препаратів. Протягом 2 років були обстежені всі хворі, поступівшіев відділення і отримали один або кілька курсів психотропної терапії. Методика дослідження була описана раніше. Було обстежено 566больних, що отримали 1046 курсів психофармакотерапия. Н застосовувався в 35% усіх курсів психотропної терапії і займав 3-е місце за частотою використання послереладорма і реланіума. При цьому Н використовувався приблизно з однаковою частотою при різних нозологічних формах психічної патології в старості.
Ефективність в пізньому віці (відкриті дослідження)
Серед відкритих клінічних досліджень особливий інтереспредставляет серія робіт, проведених на великих (від 3000 до 11500 хворих) вибірках. Були обстежені хворі в широкому віковому діапазоні (отінволюціонного періоду до глибокої старості), що спостерігалися у лікарів загальної практики і геріатрів зі скаргами на різноманітні психопатологічні іневрологіческіе симптоми, пов'язані з процесами старіння і наростаючої церебрально-судинною недостатністю: порушення пам'яті, уваги іінтеллектуальних функцій, що не досягають ступеня клінічно вираженої деменції, симптоми недостатності церебрального кровообігу (запаморочення, головні болі, шум у голові та ін), астенічні розлади, депресивні реакції, труднощі адаптації. Н призначали хворим у добовій дозе2, 4 - 3 г протягом 1 - 6 міс. Для визначення його ефективності використовували глобальну оцінку лікаря і пацієнта, короткі опитувальники і шкалиінтеллектуально-мнестичних функцій, настрою та активності. Аналізували ефективність Н в загальній групі хворих і окремих подвиборках: старческоговозраста, з церебрально-судинною недостатністю, порушенням інтелектуально-мнестичних функцій. Н виявився ефективним у різних виборкаху 60 - 88% хворих відповідно до оцінки лікаря і у 60 - 70% згідно з самозвіт пацієнтів. Поліпшення інтелектуально-мнестичних функцій було зарегістрірованоу 62 - 67% пацієнтів, а в дослідженні з використанням коротких тестів на оцінку пам'яті - у 84 - 88%. Астенічні розлади редукували у 63 - 66% хворих, цереброваскулярні симптоми - у 50 - 70% хворих, депресивні розлади і порушення адаптації - у 25 - 60%.
Таким чином, показана висока ефективність Н при широкому колі розладів прикордонного рівня, характерних для пізнього возраста.Достоінством цих досліджень є те, що вони дозволяють охопити велику кількість хворих і проводяться в звичайних клінічних умовах без техограніченій, які неминучі в ситуації планованого клінічного експерименту. Їх основним недоліком є відсутність четкіхдіагностіческіх критеріїв при відборі хворих і досить схематична оцінка ефективності.
Ефективність в старості (подвійні сліпі дослідження)
Ефективність Н вивчалася при двох формах патології: порушення пам'яті, пов'язаних з віком, і деменція пізнього віку.
1. Порушення пам'яті, пов'язані з віком
Порушення пам'яті, пов'язані з віком, є поки що недостатньо чітко окреслену діагностичну категорію. У DSM-IVкогнітівние порушення, пов'язані з віком (780.9), включають стану погіршення пам'яті, уваги та інших інтелектуальних функцій, являющіесяследствіем процесів старіння, не пов'язані зі специфічними психічними чи неврологічними захворюваннями і не виходять за рамки показників норми дляданного вікового періоду при виконанні тестових завдань . У 4 дослідженнях вивчалася ефективність Н при станах, у цілому відповідних даннимкрітеріям. Оцінка стану проводилася за допомогою батареї психометричних тестів і коротких клінічних шкал. Результати цих досліджень однозначноуказивают на перевагу Н у порівнянні з плацебо при лікуванні даної форми психічної патології. У дослідженні J. Poitrenaud і співавт. по всіх тестамвиявлена тенденція до більш високих показників при лікуванні Н у порівнянні з плацебо. При використанні факторного аналізу виявлені достоверниеразлічіямежду Н і плацебо по 2 факторів - "вербальна пам'ять" (р <0,03) і "концентрація уваги" (р <0,04). L. Israel і співавт. провели порівняльне вивчення Н всредней (2,4 г на добу) і високою (4,8 г на добу) дозі і плацебо, що призначаються у комбінації зі спеціальною програмою, спрямованої на тренування пам'яті. Авторисделалі 2 виводу. По-перше, Н у високих дозах був найбільш ефективним: дуже хороший результат спостерігався у 42,5% хворих, що лікувалися високими дозами Н, у11% хворих, що лікувалися середніми дозами, і лише у 2% хворих, які отримували плацебо. По-друге, найкращий результат був отриманий у тих пацієнтів, у которихзанятія тренування пам'яті проводили після прийому високих доз Н. Таким чином, Н у високих дозах поліпшував пам'ять і здатність до навчання у літніх хворих. Вдругих дослідженнях Н опинився в 2 - 4 рази ефективніше плацебо при оцінці по різних тестів.>
Таким чином, була доведена ефективність Н при порушеннях інтелектуально-мнестичних функцій, зумовлених процесами старіння, іопределена його терапевтична доза (3 - 6 г на добу). Разом з тим, дослідження Н при цій формі патології нечисленні, що, можливо, связанос методологічними труднощами їх проведення - неопрацьованості діагностичних критеріїв і відсутністю загальноприйнятих підходів до оценкекогнітівних порушень.
2. Деменції пізнього віку
Дані про ефективність Н при деменція більш суперечливі, особливо в дослідженнях, проведених у 70 - 80-і роки. В останні роки виявлені переваги Н у порівнянні з плацебо з цілої низки тестів як прідеменціі альцгеймеровского типу, так і при судинній деменції, і більшість авторів приходять до наступного висновку: хоча Н не може перешкоджати развітіюдеменціі, він здатний сповільнювати процес прогресування хвороби. У тривалому (12 міс) дослідженні В. Croisile і співавт. погіршення стану в группебольних, що лікувалися Н, було достовірно менше в порівнянні з плацебо. Так, у групі хворих, що одержували плацебо, достовірне погіршення спостерігали за 9 тестаміз 14, а в групі хворих, які отримували Н, - лише по 1 тесту, причому показники пам'яті на поточні події навіть покращилися. Особливо виразні відмінності між Ні плацебо спостерігали відносно пам'яті на поточні події і тесту на відтворення набору картин (p <0,001). Аналогічний результат отриманий М. Tropper. Ефект Н реєструвався після 3 місяців лікування і досягав максимуму після 6 місяців лікування. Більш високі дози виявилися ефективніше. Улучшеніепоказателей психометричних тестів після 6 місяців лікування Н відзначено і в інших дослідженнях. Результати використання щодо коротких курсів Н (3 міс) і менших його доз (2,4 г на добу) виявилися суперечливими: в одному дослідженні виявлена тенденція до поліпшення виконання псіхометріческіхтестов, в іншому - не знайдено значимих змін у стані хворих. У 2 дослідженнях ефективність Н вивчали в групах хворих з деменціями какатрофіческой, так і судинної природи. Не знайдено відмінностей ефективності Н в групах хворих із хворобою Альцгеймера та мультиінфарктна деменція. >
Таким чином, результати досліджень останніх 10 років досить переконливо показують позитивний ефект Н при лікуванні початкових стадійпоздніх деменцій, у тому числі і атрофічний природи. Негативні результати деяких досліджень, проведених в 70-ті - першій половині 80-х років, в рядеслучаев можуть пояснюватися заниженою дозою Н, малою тривалістю дослідження, недостатньо повною оцінкою інтелектуально-мнестичних порушень і іхдінамікі в процесі терапії. В даний час встановлено, що ефективна доза Н при даній формі патології не менше 4,8 - 6 г на добу, а в некоторихслучаях вище, а тривалість використання - не менше 6 - 12 міс.
Ефективність в комплексній терапії функціональнихзаболеваній пізнього віку
Центральне місце в цій групі захворювань в старостізанімают депресії. Хоча в багатьох публікаціях зазначається позитивна дія Н на настрій і інші прояви пізніх депресій, однакоісследованія, спеціально присвячені вивченню цього питання, поодинокі. Т. Tashev і співавт. провели вивчення ефективності Н у хворих з інволюціоннойдепрессіей. Н в дозі 2,4 г на добу призначався 40 хворим, які лікувалися звичайними антидепресантами. Контрольну групу склали 34 хворих, получавшіхізолірованную терапію антидепресантами. Кількість респондеров в 1-й групі хворих було достовірно вище, ніж у 2-й (52,5% і 29,4% відповідно, p
Ефективність при лікуванні та профілактиці ускладнень психофармакотерапия в старості
Лікування та попередження ускладнень психофармакотерапия надзвичайно важлива для геронтопсіхіатріі область застосування Н. Як показалоклініко-епідеміологічне дослідження, зі збільшенням віку хворих достовірно зростає частота ускладнень психофармакотерапия, їх тяжкість, кількість ускладнень, що розвилися в процесі одного курсу терапії, і кількість курсів терапії, в яких спостерігаються лікарські осложненія.Інимі словами, у хворих, що досягли похилого віку, ускладнення психотропних препаратів розвиваються частіше, вони важчі, виникають, як правило, неізольованих, а в комплексі одна з одною. Разом з тим дослідження, присвячені вивченню використання Н при лікуванні ускладнень психофармакотерапия старості, практично відсутні. Ряд клінічних спостережень вказує на його ефективність при екстрапірамідних ускладненнях нейролептичної терапії, втом числі і пізньої дискінезії. Цікаві дані про ефективність Н при лікуванні деяких ускладнень з боку психічної сфери (сплутаність, тривога, безсоння, запаморочення та ін), що розвиваються, при хіміотерапії туберкульозу та онкологічних захворювань.
Результати згадуваного клініко-епідеміологічного дослідження, проведеного у відділенні геронтопсіхіатріі, підтверджують профілактіческійеффект ноотропил у відношенні ускладнень психофармакотерапия в пізньому віці. Був проведений ретроспективний аналіз частоти розвитку осложненійпсіхотропних препаратів у двох групах хворих - 1-я група отримувала психотропні препарати в поєднанні з Н, 2-я - без Н. Слід підкреслити, що Нв відповідно до свідчень, як правило, призначався хворим або з наявністю в клінічній картині психоорганічного розладів, або з предрасположенностьюпо даними анамнезу до розвитку ускладнень. Іншими словами, хворі, які одержували Н, можуть розглядатися як група ризику щодо можливого розвиту?? ложненій. Середня доза Н в усіх вікових групах склала близько 1,5 г на добу. Частота розвитку ускладнень в групі хворих старечого віку, що отримували комбіновану терапію психотропними препаратами і Н, була достовірно нижче в порівнянні з хворими, не отримували Н. У групі больнихстарше 70 років виявлена аналогічна тенденція. Таким чином, Н був максимально вираженим в групі хворих старечого віку, що, можливо, пояснюється особливостями його механізму дії.
Висновок
Клінічні дослідження останніх років переконливо показаліеффектівность Н при порушеннях пам'яті, пов'язаних з процесами старіння і цереброваскулярної недостатністю, а також його позитивний ефект прідеменціях пізнього віку. Були уточнені терапевтичні дози і строки застосування Н. Разом з тим, багато питань його застосування в старості остаютсянеізученнимі. Немає даних про клінічні предикторів ефективності Н як при органічних, так і функціональних розладах. Не можна вважати окончательнорешенним питання про ефективність Н при пізніх депресіях, оскільки роботи в цій галузі одиничні, а багато важливих клінічні аспекти (сравнітельнаяеффектівность при різних типах депресій, в тому числі вторинних, в різні періоди пізнього віку та ін) практично не розглядалися. Нарешті, зовсім не вивчені питання використання Н при лікуванні побічних явищ та ускладнень психофармакотерапия, включаючи навіть такі важливі аспекти, какпоказанія до його призначення при різних типах ускладнень і діапазон терапевтичних доз. Усі ці питання вимагають подальшого вивчення.