ПЕРЕЛІК ДИСЦИПЛІН:
  • Адміністративне право
  • Арбітражний процес
  • Архітектура
  • Астрологія
  • Астрономія
  • Банківська справа
  • Безпека життєдіяльності
  • Біографії
  • Біологія
  • Біологія і хімія
  • Ботаніка та сільське гос-во
  • Бухгалтерський облік і аудит
  • Валютні відносини
  • Ветеринарія
  • Військова кафедра
  • Географія
  • Геодезія
  • Геологія
  • Етика
  • Держава і право
  • Цивільне право і процес
  • Діловодство
  • Гроші та кредит
  • Природничі науки
  • Журналістика
  • Екологія
  • Видавнича справа та поліграфія
  • Інвестиції
  • Іноземна мова
  • Інформатика
  • Інформатика, програмування
  • Історичні особистості
  • Історія
  • Історія техніки
  • Кибернетика
  • Комунікації і зв'язок
  • Комп'ютерні науки
  • Косметологія
  • Короткий зміст творів
  • Криміналістика
  • Кримінологія
  • Криптология
  • Кулінарія
  • Культура і мистецтво
  • Культурологія
  • Російська література
  • Література і російська мова
  • Логіка
  • Логістика
  • Маркетинг
  • Математика
  • Медицина, здоров'я
  • Медичні науки
  • Міжнародне публічне право
  • Міжнародне приватне право
  • Міжнародні відносини
  • Менеджмент
  • Металургія
  • Москвоведение
  • Мовознавство
  • Музика
  • Муніципальне право
  • Податки, оподаткування
  •  
    Бесплатные рефераты
     

     

     

     

     

     

         
     
    інсуліновий рецептор
         

     

    Медичні науки
    Загальна характеристика
          
          Одна з важко нерозв'язних проблем, з якою зустрічалися дослідники при описі системи комунікації, основною на використання гормонів, представлено на схемі (рис. 1). Під позаклітинної рідини гормони присутні в дуже низької концентрації - звичайно в межах 10 (-15) - 10 (-19) моль/л. Це на багато нижче зміст інших, структурно подібних сполук (стеролів, амінокислот, пептидів, білків) і інших речовин, Каторі знаходяться в крові в концентрації 10 (-5) - 10 (-3) моль/л. Отже, клітини-мішені повинні відрізняти цей гормон не тільки від інших гормонів, присутніх в малих кількостях, але й від інших з'єднань, присутніх у 10 (6) - 10 (9) - кратному кількості. Настільки високий ступінь вибірковості забезпечують особливі належать клітці молекули пізнавання, звані рецептори. Біологічний ефект гормонів починається з їх зв'язування зі специфічними рецепторами, а завершується, як правило дисоціацією гормону і рецептора (відповідно до того принципів, що надійна система контролю повинна володіти засобом переривання дії агента).
             

    Рис 1. Специфічність і вибірковість рецепторів гормонів. Під позаклітинної рідини міститься безліч різноманітних з'єднань, але рецептори дізнаються лише далеко не всі з них. Крім того, рецептори повинні вибрати певні молекули з безлічі інших, присутніх в більш високої концентрації. На малюнку показано, що кожна клітина може нести або один тип рецепторів, або кілька

    Механізм дії інсуліну

          Рецептори інсуліну. Дія інсуліну починається з його зв'язування зі специфічним глікопротеінові рецептором на поверхні клітини-мішені. Різні ефекти цього гормону (рис 2.) Можуть виявлятися або через кілька секунд або хвилин (транспорт, фосфорилювання білків, активації і інгібування ферментів, синтез РНК), або через кілька годин (синтез білка і ДНК і клітинний ріст).
             
    Рис 2. Зв'язок між рецептором інсуліну і його дією. (Courtesy of C. R. Kahn.)
          
          Інсуліновий рецептор докладно досліджено за допомогою біохімічних методів і технології рекомбінантних ДНК. Він являє собою гетеродімер, що складається з двох субодиниць (? І?) У конфігурації? 2 -? 2, пов'язаних між собою дисульфідними містками. Обидві субодиниці містять багато глікозидних залишків. Видалення сіалова кислоти і галактози знижує як здатність зв'язувати інсулін, так і активність цього гормону. Кожна з глікопротеінові субодиниць володіє особливою структурою і певною функцією. ?-Субодиниця (мол. маса 135000) цілком розташована поза клітиною, зв'язування інсуліну, ймовірно, здійснюється за допомогою багатого цистин домену. ?-Субодиниця (мол. маса 95000) - трансмембранний білок, що виконує другу важливу функцію рецептора, тобто перетворення сигналу. Цитоплазматична частина?-Субодиниці володіє тірозінкіназной активністю і містить ділянку аутофорілірованія. Вважається, що і те і інше важливо для перетворення сигналу і дії інсуліну. Вражаюча схожість між трьома рецепторами, що виконують різні функції, проілюстровано на схемі (рис. 3). Дійсно, послідовність деяких ділянок?-Субодиниць гомологічних таким в рецепторі ФРЕ.

    Рис 3. Схема будови рецепторів ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), фактору росту епідермісу (ФРЕ) і інсуліну. У кожному з цих рецепторів аміноконци знаходяться в тій частині молекули, яка виступає з клітки. Рамками позначені ділянки, багаті цистеїном, які, як вважають, беруть участь у зв'язуванні ліганда. У кожному рецепторі (~ 25 амінокислот) є короткий домен, що перетинає плазматичну мембрану (сіра смуга), та внутрішньоклітинного домен варіює, довгі. Рецептори ФРЕ і інсуліну мають тірозінкіназной активністю, локалізованому в цитоплазматичної домені; крім того, в цьому домені знаходяться ділянки, в яких відбувається аутофосфорілірованіе. Інсуліновий рецептор являє собою гетеротетрамер, окремі ланцюга (вертикальні смуги) які пов'язані між собою дисульфідними містками.
          
          Рецептор інсуліну постійно синтезується і розпадається; його період напіввиведення становить 7 - 12 ч. Рецептор синтезується у вигляді одноланцюжкові пептиду в шорсткою ЕПР і швидко глікозіруется в апараті Гольджі. Попередник людського рецептора інсуліну складається з 1382 амінокислот, його мовляв. маса становить 190000, при розщепленні він утворює зрілі? - і?-субодиниці. У людини ген інсулінового рецептора локалізована в хромосомі 19.
          Рецептори інсуліну виявлено на поверхні більшості клітин ссавців. Їх концентрація досягає 20000 на клітину, причому часто вони виявляються і на таких клітинах, які не відносяться до типових мішенях інсулін. Спектр метаболічних ефектів інсуліну добре відомий. Однак інсулін бере участь і в таких процесах, як ріст і реплікація клітин, органогенез і диференціювання у плода, а також у процесах загоєння і регенерації тканин. Будова інсулінового рецептора, здатність різних інсулінів зв'язуються з рецепторами, і викликати біологічні реакції практично ідентичні в клітинах всіх типів і всіх видів. Так, свинячий інсулін майже завжди в 10 - 20 разів ефективніше свинячого проінсуліна, який у свою чергу в 10 - 20 разів ефективніше інсуліну морської свинки навіть у самої морської свинки. Інсуліновий рецептор має, мабуть, високо консервативну структуру, ще більш консервативну, ніж структура самого інсуліну.
          При зв'язування інсуліну з рецептором відбуваються наступні події: 1) змінюється конформація рецептора,
     2) рецептори зв'язуються один з одним, утворюючи мікроагрегати, плями (patches) або наліпки,
     3) рецептор піддається інтерналізації,
     4) виникає какой то сигнал.
    Значення конформаційних змін рецептора не відомо, але інтерналізація, ймовірно, служить засобом регулювання кількості та кругообігу рецепторів. В умовах високого вмісту інсуліну в плазмі, наприклад при ожирінні і акромегалії, число інсулінових рецепторів знижується, і чутливість тканин-мішеней до інсуліну зменшується. Така «знижує» регуляція обумовлена втратою рецепторів в результаті їх інтерналізації, т. у. Процесу проникнення інсулін-рецепторних комплексів в клітину шляхом ендоцитозу за допомогою покритих клатріном бульбашок.
          У центрі уваги сучасних дослідників лежить той факт, що інсуліновий рецептор сам є ферментом, чутливим до інсуліну, оскільки при зв'язування інсуліну він піддається аутофосфорілірованію. Ця функція здійснюється?-Субодиницею, яка, діє як протеїнкінази, переносить?-Фосфат з АТР на залишок тирозину?-Субодиниць. Інсулін підвищує Vmax цієї ферментативної реакції, а в двовалентні катіони, особливо Mn? (, Знижують Км для АТР.
          Фосфорилювання тирозину нетипово для клітин ссавців (на частку фосфотірозіна припадає лише 0,03% фосфоамінокіслот, що містяться в нормальних клітинах), і цілком можливо, що наявність у рецепторів ФРЕ, ТФР, ІФР-1 тірозінкіназной активності не випадково. Існує пропозиція, що тірозінкіназная активність - важливий фактор у дії продуктів ряду вірусних анкогенов. Їх зв'язок з клітинними аналогами онкогенів, що володіють подібними властивостями при злоякісному і нормальному клітинному зростанні, розглядаються вище. Вивчення структури цих компонентів виявило високий ступінь гомології між рецепторами і онкогенами, наприклад між рецептором ФРЕ і erb-B, між рецептором ТФР і v-sis і між інсуліновим рецептором v-ros.
          Участь тірозінкінази в перетворенні інсулін-рецепторного сигналу не доведено, але воно могло б полягати в фосфорилювання специфічного білка, який ініціює дію інсуліну, у запуску каскаду фосфорилювання-дефосфорілірованіе, у зміна деяких властивостей клітинної мембрани або утворення якогось пов'язаного з мембраною продукту, наприклад фосфоліпіди .
          
          Фосфолірованіе-дефосфолірованіе білка.
          
          Багато хто з метаболічних ефектів інсуліну, особливо ті, які виникають швидко, опосередковані його впливом на реакції фосфолірованіе-дефосфолірованіе білка, що в свою чергу впливає на ферментативну активність даного білка. Перелік ферментів, активність яких регулюється таким шляхом, наведено в таблиці (?). в деяких випадках інсулін знижує внутрішньоклітинний вміст Самро (активуючи Самро-фосфодіестеразу), що призводить до зменшення активності Самро-залежної протеїнкінази. Такі ефекти характерні для глікогенсінтази і фосфорілази. В інших випадках дії інсуліну не залежить від Самро і зводиться до активації інших протеїнкінази (наприклад, у випадку тірозінкінази інсулінового рецептора), пригнічення третій протеїнкінази або (що значно частіше) до стимуляції фосфотаза фосфопротеінов. Дефосфолірованіе збільшує активність ряду ключових ферментів (таб.1). Такі ковалентні модифікації забезпечують майже миттєві зміни активностей ферментів.
          
    Таблиця 1.Ферменти, ступінь фосфорилювання і активність Каторі регулюється інсуліном.
    Фермент Зміни активності Можливий механізм
    Метаболізм Самро фосфодіестерази низька КМ підвищується Фосфолірованіе
    протеїнкінази (Самро-залежна) знижується »
    Метаболізм глікргена Глікогенсінтаза підвищується Дефосфолірованіе
    Кіназа фосфорілази знижується »
    Гліколіз і глюконеогенез піруватдегідрогеназа підвищується »
    Піруваткіназа »»
    6-Фосфофрукто-2-кіназа »»
    Фруктоза-2, 6 - бісфосфатаза знижується »
    Обмін ліпідів Ацетил-СоА - карбоксілаза підвищується Фосфолірованіе
    ГМГ-СоА-редуктаза (гідроксіметілглутаріл-СоА-редуктаза) »Дефосфолірованіе
    Тріацілгліцеролліпаза знижується »
    Інші процеси Тірозінкіназа (рецептор інсуліну)? Фосфолірованіе
          
          
          Патофізіологія

          При недостатності інсуліну або стійкості до його дії розвивається цукровий діабет. Приблизно у 90% хворих на діабет спостерігається інсулін-незалежний цукровий діабет?? типу (ІНЗСД). Для таких хворих характерні ожиріння, підвищений вміст в плазмі інсуліну і зниження кількості інсулінових рецепторів.
          У деяких людей утворюються антитіла до рецепторів інсуліну. Ці тіла запобігають зв'язування інсуліну з рецептором, і в результаті в таких осіб розвивається синдром важкої інсулінорезистентності. Про важливу роль інсуліну для органогенезу свідчать рідкісні випадки карликовості. Цей синдром характеризується низькою вагою при народженні, малої м'язової масою, малою кількістю підшкірного жиру, дуже дрібними рисами обличчя, інсулінорезистентністю зі значним підвищенням вмісту біологічно активного в плазмі і ранньою смертю. У деяких таких хворих або зовсім були відсутні рецептори інсуліну, або вони були дефективними

    Список літератури:

         1. Гренер Д. К. Маррі. Р. Біохімія человека.1998г.
         
         2. Кохно К. Р. Молекулярний механізм дії інсуліну. 1985р.
         
    3. Andreone I. Insulin modulation of gene expression, In: Diabetes and Metabolism Reviews. 1985

    4. Kono T. Action of insulin on glucose transport and cAMP phosphodiesterase in fat cells: Involvement of two distinct molecular mechanisms. 1983

         
     
         
    Реферат Банк
     
    Рефераты
     
    Бесплатные рефераты
     

     

     

     

     

     

     

     
     
     
      Все права защищены. Reff.net.ua - українські реферати !