Бібліотека структурних гетероциклічних аналогів,
містять імідний і сульфонільний фрагменти
М. В. Дорогов, Л. А. Савватеева, І. В. Тюнева
В
останні роки проводиться все більше досліджень, пов'язаних з розробкою
методів синтезу органічних сполук, що володіють певними типами
біологічної активності і є різноманітними лікарськими препаратами
[1,2]. Згідно з літературними даними, перевага у цих дослідженнях віддається
гетероциклічні системам, що містить атоми кисню, сірки, азоту і широке
різноманітність функціональних заступників [3-5]. Одна з причин використання
гетероциклічних сполук - це широкі можливості їх структурної
модифікації, а, отже, одержання сполук з новим комплексом
біохімічних властивостей. Одним з варіантів модифікації гетероциклічних
структур є введення різних фрагментів і функціональних груп у
як заступників. Тому для сучасної медичної хімії особливий інтерес
представляють комбінаторні бібліотеки структурних аналогів з однотипним
гетероциклічні скелетом і варіюються фрагментами і функціональними
групами.
Метою
даної роботи було генерування бібліотеки структурних аналогів
гетероциклічного типу, що містять одночасно імідний і сульфонільний
фрагменти, ідентифікація синтезованих сполук і комп'ютерна оцінка їх
біологічної активності за допомогою системи PASS [6,7].
Відомо,
що обидва вищезазначених структурних фрагмента використовуються в направленому пошуку
біологічно активних препаратів. Так, зокрема, відомий імідосодержащій
препарат СЕДІЕЛ (r), що є ефективним антидепресантом, а ароматичні
сульфокислот вважаються перспективними білдінг-блоками для отримання різних
хіміотерапевтичних засобів [8,9].
На
схемі 1 представлена реакція отримання бібліотеки структурних аналогів з
імідним і сульфонільним фрагментами 3а-ш. В якості реагентів були
використані ароматичні сульфопропіоновие кислоти 1а-в і
амінофеноксі-N-фенілфталіміди 2а-з (таблиця).
З'єднання
1a-в отримували на основі толуолу, хлор-і бромбензола за методиками, викладеними в
роботах [10,11] (схема 2).
З'єднання
2а-з отримували на основі п-нітрохлорбензола і 3,4-ксіленола, через стадії
освіти 4-нітро-3 /, 4/діметілдіфені-локсіда 4, 4-нітрофеноксіфталевой
кислоти 5 і нітрофеноксі-N-фенілфталімідов 6а-з (схема 3) за методиками,
викладеним у роботах [12,13].
Для
отримання бібліотеки структурних аналогів 3а-ш використані два методу
ацілірованія амінів 2а-з. У першому випадку (метод А, см. експериментальну
частина) як активованого ацілірующего агента використовувалися
хлорангідріди кислот, отриманих обробкою 1а-в тіонілхлоридом в бензолі
(схема 4).
Під
другому випадку (метод Б, см. експериментальну частину) як електрофільного
ацілірующего агента використовувалися не хлорангідріди кислот 7а-в, а їх
імідазоліли 8а-в, отримані взаємодією 1а-в з N, N-карбонілдіімдазолом 9 в
безводному діоксанів. Зважаючи на малій основності 9 і слабкого характеру амідній зв'язку
в імідазолілах 8а-в, останні легко вступають у реакцію з переамідізаціі
амінами 2а-з (схема 5).
Даний
метод знаходить останнім часом все більше використання в органічному
синтезі. Його очевидною перевагою є відсутність необхідності у використанні
високотоксичного тіонілхлоридом для отримання активного ацілірующего агента і
легкість очищення цільового продукту від побаченого імідазолу.
Таблиця
З'єднання
R1
R2
Метод отримання і спосіб
очищення
Вихід,%
Температура плавлення, ° С
1а
CH3
[10,11], кр. з етанол + вода
80
113 ... 5
1б
Cl
-
75
145 ... 6
1в
Br
-
80
154 ... 6
2а
p-CH3
[12,13]
70
181 ... 3
2б
m-CH3
-
75
166 ... 8
2в
p-OCH3
-
75
194 ... 5
2г
o-OCH3
-
70
202 ... 4
2д
p-OC2H5
-
75
195 ... 7
2е
p-NHCOCH3
-
65
198 ... 200
2ж
o-SCH3
-
70
158 ... 9
2З
o-CF3
-
70
190 ... 3
3а
CH3
p-CH3
А, крист. в етанолі
80
257 ... 8
3б
-
m-CH3
-
80
187 ... 9
3в
-
p-OCH3
85
222 ... 4
3г
-
o-OCH3
А, крист. в ізопропанол
75
253 ... 6
3д
-
p-OC2H5
Б, крист. в ізопропанол
75
201 ... 4
3е
-
p-NHCOCH3
Б, крист. в пропанол + ДМФА
70
260 ... 2
3ж
-
o-SCH3
Б, екстр. бензолом
80
219 ... 21
3з
-
o-CF3
-
85
197 ... 9
3И
Cl
p-CH3
А, крист. в етанолі
85
202 ... 4
3к
-
m-CH3
-
80
184 ... 6
3л
-
p-OCH3
-
85
269 ... 71
3м
-
o-OCH3
А, крист. в діоксану + вода
80
225 ... 7
3Н
-
p-OC2H5
Б, крист. в діоксану + вода
70
259 ... 61
3О
-
p-NHCOCH3
Б, крист. в пропанол + ДМФА
70
272 ... 5
3п
-
o-SCH3
Б, крист. в ізопропанол
75
178 ... 80
3р
-
o-CF3
Б, крист. в ізопропанол
70
185 ... 7
3с
Br
p-CH3
А, екстр. діетил. ефіром
75
253 ... 7
3т
-
m-CH3
А, екстр. діетил. ефіром
70
212 ... 4
3у
-
p-OCH3
А, крист. в діоксану + вода
65
265 ... 7
3ф
-
o-OCH3
А, крист. в діоксану + вода
65
137 ... 9
3х
-
p-OC2H5
Б, крист. в ізопропанол
70
249 ... 50
3ц
-
p-NHCOCH3
Б, крист. в пропанол + ДМФА
70
279 ... 82
3ч
-
o-SCH3
Б, екстр. бензолом
75
164 ... 7
3Ш
-
o-CF3
-
80
209 ... 11
В
цілому, в даній роботі було синтезовано 24 не описаних раніше в
літературі сполуки 3а-ш, що містять імідний і сульфонільний фрагменти. Їх
структура, методи отримання та очищення, вихід і температура плавлення
представлені в таблиці. Вихід 1а-в даний в розрахунку на оригінал бензольні
похідне (схема 2), вихід 2а-з дан в розрахунку на кислоту 5 (схема 3), вихід
3а-ш дан в розрахунку на кислоту 1а-в (схема 1).
Для
первісної оцінки біологічної активності отриманих сполук проведено
комп'ютерне моделювання за допомогою системи PASS, що дозволяє виконати
прогноз більш 500 видів біологічної активності виходячи з структурної формули
хімічної сполуки та іншої емпіричної інформації [6,7]. Оптимальне
поєднання Предсказательная індексів біологічної активності (Ра) і
інактивність (РІ) у відношенні до певного фармакологічному ефекту
отримано (в рамках системи PASS) для 3г (Ра = 0,512; рi = 0,064; антиконвульсанти),
3ф (Ра = 0,505; рi = 0,072; антагоніст рецепторів GABA), 3ч (Ра = 0,584; рi = 0,049;
активатор калієвих каналів).
Таким
чином, в результаті проведеної експериментальної роботи на основі різних
карбонових кислот синтезовані бібліотеки структурних аналогів гетероциклічного
типу, що містять одночасно імідний і сульфонільний фрагменти. Будова та
чистота синтезованих сполук підтверджувалася визначенням температури
плавлення, методом тонкошарової хроматографії, ІЧ-і ПМР-спектроскопією.
Проведене комп'ютерне моделювання дозволило виявити факт впливу
структурних параметрів на біологічну активність отриманих сполук. Ряд
синтезованих сполук переданий для подальших досліджень в Інститут
фізіологічно активних речовин РАН.
Робота
проводилася за підтримки підприємства "Контакт-Сервіс" (Москва).
Автори висловлюють подяку доценту кафедри медичної хімії МГУ С. Е.
Ткаченко за цінні поради при підготовці публікації.
Експериментальна
частина
Реакцію
отримання 3а-ш проводили через стадію утворення активних ацілірующіх агентів
двома методами.
Метод
А (через хлорангідріди кислот 1а-в). Синтез хлорангідрідов 7а-в проводили шляхом
кип'ятіння вихідної кислоти в тіонілхлоридом у присутності каталітичних
кількостей ДМФА протягом 1 год з наступною отгонкой тіонілхлоридом. В якості
розчинника для реакції отримання цільових амідів 3 використовували безводний
ДМФА, до якого додавали піридин в шестиразовим мольної надлишку по відношенню до
хлорангідріду 7а-в. Роль піридину полягала в зв'язуванні хлористого водню,
що виділяється в процесі реакції. Це перешкоджало протіканню побічної
реакції хлористого водню з вихідним аміном. Реакцію проводили при
еквімолярних співвідношенні хлорангідріда 7 і аміну 2 і температурі 10 ... 40 оС в
протягом 3 ч. Охолоджену реакційну масу виливали у воду, що випав осад
фільтрували. Продукт сушили, кристалізувалися (або екстрагувати) і
аналізували.
Метод
Б (через аміди кислот 1а-в з N, N-карбонілдіімдазолом). Синтез амідів 8а-в
проводили наступним чином. У скляну колбу, забезпечену мішалкою,
холодильником і термометром, завантажували 1 і 9 у співвідношенні 1.0:1.2 (моль) і
діоксану з розрахунку 1 г 9 - 1 мл діоксану. Реакцію проводили при постійному
перемішуванні, температурі 40 ... 500С протягом 1 години. Далі в колбу завантажували амін
2 у співвідношенні 1:2 = 1:0,95 (моль). Амін використовували в невеликому недоліку по
відношенню до кислоти, виходячи з того, що подальше очищення від вихідного аміну
проходить важче, ніж від вихідної кислоти. Реакцію проводили при кипінні
діоксану протягом 1 ч. Охолоджену реакційну масу виливали в 5%-ий розчин
соди, що випав осад фільтрували. Продукт сушили, кристалізувалися (або
екстрагувати) і аналізували.
Хід
реакції 2а-з с ацілірующімі агентами 1а-в контролювали методом ТШХ на
пластинках Silufol 254 UV c використанням елюента петролейний ефір - бензол --
ацетон - оцтова кислота - 10:5:10:0.5 (об). Для цільових амідів 3а-ш в
зазначеному елюенте Rf складає 0.45 ... 0.55.
ІЧ-спектри
записували на приладі UR-20. Аналізовані речовини знаходилися у вигляді суспензії
у вазеліновій олії, тонким шаром нанесеною на призму з хлористого або
бромистого натрію. Віднесення смуг поглинання проводили згідно з наявними
літературними даними [14]. Для ІЧ-спектрів цільових амідів 3а-ш характерними
є смуги поглинання в області (см-1) 3270 (NH), 1765, 1700 (C = O імід),
1655, 1530 (C = O Амід), 1240 (С-О-С).
Спектри
ЯМР 1Н 5%-них розчинів зразків у ДМСО-d6 з внутрішнім стандартом ТМС
записані на приладі "Brucker-AC-400P" в ІОХ РАН (Москва). Для ЯМР
спектрів амідів 3а-ш характерна наявність сигналів протонів ароматичних ядер
(6,5-8.5 М.Д) і два триплету в області 3,9 і 3,7 М.Д., що відповідають двом
-СН2-групам. Для протона-NH-групи характерний сінглет в області 10-11 М.Д.
Список літератури
Зефірова
О. Н., зефіром Н. С. Медична хімія (Medicinal chemistry). 1. Короткий
історичний нарис, визначення та цілі// Вестн. Моск. ун-та. Сер.2. Хімія.
2001. Т. 41. С. 43-47.
Стратегія
і тактика орг. синтезу// III Всерос. Сімпо. по орг. хімії. 3-6 березня 2001р.
Ярославль, 2001.
Машковский
М. Д. Лікарські засоби. 12-е изд., Перераб. і доп. М.: Медицина, 1993.
335 с.
Джілкріст
Т. Хімія гетероциклічних сполук: Пер. з англ./Под. ред. М. А. Юровський.
М.: Світ, 1996. 463 с.
1
Всерос. конф. з хімії гетероциклів пам'яті А. И. Коста// 19-23 сент. 2000
Суздаль. М., 2000.
Філімонов
Д.А., Поройков В.В. Комп'ютерна оцінка властивостей хімічних сполук за допомогою
системи PASS// Хім.-фарм. ж. 1998. Т.32. С. 32-39.
Філімонов
Д. А., Поройков В. В. Середня точність прогнозу при оцінці фармакологічних
ефектів ряду біологічно активних речовин за допомогою системи PASS// Питання
мед. хімії. 1997. Т. 43. С. 41-57.
Зефірова
О. Н., зефіром Н. С. Медична хімія (Medicinal chemistry). 2.
Методологічні основи створення лікарських препаратів.// Вестн. Моск.
ун-та. Сер.2. Хімія. Т. 41. № 2. С.103-108.
Яхонтов
Л. Н., Глушков Р. Г. Синтетичні лікарські засоби. М.: Медицина, 1983.
273 с.
Фельдман
І. Х., Михайлова В. Н. Синтез ароматичних сульфопропіонових і сульфоуксусних
кислот// Журн. заг. хім. 1963. № 7. С.2111-2114.
Органікум.:
Практикум з органічної хімії. Т.2: Пер. с нем./Под ред. В. М. Потапова і
С. В. Пономарьова. М.: Світ, 1979. С.257.
Dorogov
M. V., Nosova G. I., Koshel G. N. et al. Synthesis of multinuclear asymmetrical
diamines based on 4 - (nitrophenoxy) phthalic asids// Mendeleev Comm. 1997. Nr.1.
Р.38-40.
Дорогов
М.В., Буданов Н.А., Лебедєва Н.А. та ін Окислення (нітрофеноксі)-о-ксилолів до
нітрофеноксіфталевих кислот// Журн. прикл. хімії. 1997. Т.70. Вып.10.
С.1694-1697.
Наканісі
К. Інфрачервоні спектри і будова органічних сполук: Пер з англ. М.:
Світ, 1965. 191 с.
Для
підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.yspu.yar.ru
