Ендокринна функція жирової тканини

Л. М. Берштейн, доктор медичних наук, професор

Містер Ж., або жир - об'єкт, до якого, дійсно, є всі підстави ставитися так шанобливо. Насправді, це не він, а вона - жирова тканина, утворена клітинами різного типу. Така, нехай лише термінологічна, "Двостатеві" (він/вона, жир/жирова тканина) своєрідно відтіняє той аспект проблеми, з яким ми хочемо познайомити читача. Тим не менше, спочатку кілька загальних відомостей.

Жирова тканина - важлива частина так званого складу тіла, що, спрощено кажучи, включає три компоненти: жирову масу, "худу" масу (м'язи, кістки і т.д.) і воду. Люди з народження і до останніх днів життя відрізняються своїми габаритами. Сказати, що габарити ці пов'язані лише з часткою жиру в тілі, - значить схибити проти істини. Тим не менше, поза сумнівом, обсяг жирової тканини і його відхилення в той чи інший бік від оптимуму - важлива складова багатьох нормальних і патологічних процесів.

Крім постійно привертає до себе увагу білої жирової тканини (про неї піде мова), в нашому тілі є і так звана бура жирова тканина. Частка її в організмі невелика, і розташовується вона тільки в певних ділянках (наприклад, між лопатками). Вважають, що бурий жир забезпечує термогенез, тобто підтримує температурний баланс організму. Відповідні біохімічні реакції реалізуються завдяки мітохондріям бурого жиру. Питання про те, властива бурої жирової тканини (і якою мірою) власна ендокринна функція, ще обговорюється, хоча така ідея і висловлювалася.

Накопичення білого жиру в тілі у певному сенсі нагадує шкільну задачу про басейн з двома трубами, по одній з яких вода притікає, а за іншою - витікає. У даному випадку мова йде також про два різноспрямованих процеси: про розщеплення (ліполізу) і новоутворенні (ліпосінтезе) жиру, які каталізується декількома ферментними системами. Серед них особливу увагу привертають ліпази: ліполітичних (гідроліз тригліцериди) і гормон-чутлива, сприяє вивільненню вільних жирних кислот (СЖК). Ці кислоти, конкуруючи з глюкозою, і становлять головний енергетичний субстрат, що підтримує роботу м'язової і жирової тканини. Більше 40 років тому було показано, що вплив глюкози на вивільнення СЖК з жирової тканини можна розглядати як непрямий показник інтенсивності ліпосінтеза.

помиляється той, хто думає, що жирова тканина складається тільки з жирових клітин, адипоцитів. Їм передують преадіпоціти, похідні сполучної тканини. Поряд з ними і з істинними фібробластами в жировому конгломераті можна виявити значне число здорових та нервових клітин, клітини судинної стінки, а також макрофаги, які при ожирінні підсилюють інфільтрацію жирової тканини [1]. Здатність компонентів жирової тканини бути мішенню для відповідних аутоантитіл [2] свідчить про реальність імунологічного та регуляторного терапевтичного дії на функції цієї тканини, включаючи продукцію гормонів і гормоноподібних субстанцій.

Специфічний структурний елемент "жирового органу", адипоцити, розрізняються числом і розмірами як в окремих людей, так і в жирових депо (сідницях, животі і т.д.). Розрахунки показують, що в середньому в організмі дорослої людини приблизно 30 млрд жирових клітин. Кількість їх визначається в основному статтю та віком індивіда. Свого часу вважали, що адипоцити можуть розмножуватися тільки в протягом так званих критичних періодів (до 2 років і між 10 і 16 роками). Пізніше стало зрозуміло, що під впливом додаткових факторів їх кількість може зростати і у більш дорослих людей. Проте, уявлення про гіперпластичної (за рахунок числа адипоцитів) і гіпертрофічному (за рахунок їх розмірів) ожирінні все-таки базується на тому, що перший розвивається переважно в осіб молодого віку та впливати на нього значно складніше, ніж на другий, тобто гіпертрофічні.

Крім розмноження (проліферації) адипоцитів важлива їх диференціювання з преадіпоцітов, в регуляції якої значна роль відводиться рецепторів пероксісомальних активаторів. Серед стимуляторів проліферації і диференціювання адипоцитів є і гормональні чинники, причому деякі з них продукуються самою жирової тканиною. Про "внеадіпозной" гормональної регуляції цих процесів говорить той факт, що у народжували самок щурів кількість і розміри жирових клітин залежать від того, вигодовували вони чи ні своє потомство [2]. Адипоцитах притаманна фізіологічна клітинна загибель (апоптоз), але частіше вона спостерігається при швидкій патологічної втрати ваги (кахексії).

Крім добре відомих жирових депо є й інші області відкладення жиру, наприклад параоваріальная і параренальная, тобто навколишні відповідно яєчники і нирки і, можливо, що виконують і інші функції, окрім суто буферних. Так, маммарний жир, що залягає в області молочної залози, відрізняється в окремих квадрантах специфічними властивостями, у тому числі ендокринними [3]. Але особливу увагу в топографії жиру залучає його переважне накопичення у верхніх або, навпаки, нижніх відділах тулуба. До верхнього (центрального або андроїдних) типу часто тяжіють залежні від віку зміни у міру старіння. Хоча повної аналогії між верхнім і так званим вісцеральним (внутрішнім, на противагу підшкірно) типами жировідкладення немає, саме з ними пов'язують комплекс симптомів інсулінорезистентності [1, 4-6]. В останні роки в розвинених особливо в країнах, що розвиваються "нового світу" цей синдром спостерігається все частіше. Вважають, що він відображає швидко змінюється в світовому масштабі образ життя людей (дієтичні звички, рівень фізичної активності і т.д.). Це явище отримала умовну назву "глобалізація", або "кока-колонізація" [7]. У той же час реєстрована протягом останніх десятиліть епідемія ожиріння вже сама по собі є достатньою підставою для детального вивчення різних функцій жирової тканини.

Гетерогенність жирової тканини і топографія секреції адіпокінов.

Гормони жирової тканини

Представлення про те, що жирова тканина, або адіпозний орган, - не тільки енергетичний резервуар або об'єкт, що цікавить модельєрів і косметологів, а виконує інші, причому досить суттєві функції, призвело до швидкого розвитку самостійного напрямку, адіпобіологіі. Хоча у 1989 р. Дж.Хірш та співавтори [8] задавалися питанням про те, чи відповідає жирова тканина тільки на потреби системи, регульованою якимись факторами поза нею, або ж здатна сама генерувати сигнали, що впливають, наприклад, на споживання і засвоєння калорій, насправді подібного роду проблеми обговорювалися значно раніше. Зокрема, ще в 50-60-ті роки минулого століття Дж.Кеннеді, Г. Херв і ряд інших дослідників вважали, що інформація йде не тільки "від гормону до тіла", але й "Тіло може бути джерелом гормону". На прикладі білого жиру можна побачити, як ці два принципи уживаються один з одним: у цієї тканини є рецептори значної кількості гормонів, і в той же час продукуються пептидні гормони -- адіпоцітокіни або адіпокіни. Крім того, у білій жировій тканині присутні також ферменти, які беруть участь в освіті чи метаболізмі стероїдних гормонів (табл.1), що змушує ще з більшою увагою ставитися до ендокринної функції адіпозного органу.

Поряд з динамікою поглядів на жирову тканину за історично короткий час іноді діаметрально протилежним чином змінювалися і уявлення про функціональне призначення секретується нею факторів. Так, фактору некрозу пухлин (ФНП) спочатку приписувалася роль в різкому схудненні (кахексії), звідси і його назва - Кахектін. Пізніше ж з'ясувалася патогенетична роль ФНП в розвитку ожиріння і інсулінорезистентності. Правда, інсулінорезистентність майже в рівній мірі притаманна та ожиріння, і ліподистрофії, що спостерігається, зокрема, після інтенсивної терапії хворих на СНІД, і, отже, точка зору про функціональну значущості ФНП частково повертається "на круги своя".

Інший пептид цитокінової ряду, лептин, виявлений в жировій тканині у 1994-1995 рр.., спочатку розглядали як обмежувач ожиріння: його концентрація в крові зростає пропорційно до збільшення ваги тіла. Пізніше виявилося, що лептин, швидше, слугує метаболічним сигналом, що свідчить про достатність енергетичних ресурсів [9]. Насправді при голодуванні навіть у людей з ожирінням його вміст у крові зменшується разом з підвищенням апетиту і обмеженням споживання енергії. Проте ефективно лікувати ожиріння лептину НЕ вдалося.

Найбільший спектр різноманітних ефектів цього гормону продемонстрований при його фізіологічних концентраціях в крові. Він впливає на функцію надниркових залоз, щитовидної залози та гонад. У мишей, наприклад, прискорює статеве дозрівання; у людей у деяких ситуаціях відновлює порушену продукцію гонадотропінів. Завдяки власним специфічних рецепторів цей пептид бере участь у синтезі стероїдів в яєчниках, тестикул і плаценті, а також модулює функцію передміхурової залози. Більше того, він може підвищувати активність ароматази (ферменту, що каталізує синтез жіночих статевих гормонів - Естрогенів) в нормальних і пухлинних епітеліальних клітинах молочної залози. Це стає особливо важливим, оскільки маммарний епітелій практично оточений жирової тканиною. Інші ендокринні функції лептину пов'язані з його впливом на кісткову тканину, імунітет, на утворення нових судин (ангіогенез) і стимуляцію кровотворного паростка (гемопоез). Суттєво, що деякі з цих ефектів, так само як і ті, які мають відношення до енергетичного забезпечення, можуть реалізуватися не на периферії, а на рівні гіпоталамічних нейронів.

"Центральними" ефектами володіє і інтерлейкін-6 (ІЛ-6), концентрація якого в тканини центральної нервової системи обернено пропорційна об'єму жирової маси. Це дозволяє запідозрити наявність дефіциту інтерлейкіну-6 при ожирінні у людей [9, 10]. Навпаки, в самій жирової тканини концентрація ІЛ-6 прямо пропорційна ваги тіла, порушень толерантності до глюкози та інсулінорезистентності. Це вказує на важливу роль цього гормоноподобниє цитокіну в механізмах розвитку метаболічних порушень.

секретуються жирової тканиною інгібітор-1 активатора плазміногену (PAI-1) належить до сімейства інгібіторів серинових протеаз і, за визначенням, бере участь у згортання крові, порушення якого провокує онкогенез і атерогенез. Звідси цілком зрозуміла особливість цього інгібітора - підвищення його вмісту в крові у хворих на ожиріння і при синдромі інсулінорезистентності. Є дані про те, що ступінь ризику цукрового діабету 2-го типу та серцево-судинних захворювань залежить від концентрації в крові PAI-1, а його секреція в жировій тканини посилюється під впливом фактора некрозу пухлин. З іншого боку, ряд лікарських препаратів, що знімають прояв метаболічного синдрому інсулінорезистентності (бігуаніди, глітазони і, почасти, статини), знижують продукцію PAI-1 в крові.

Особливе увага прикута до адіпонектіну, вперше описаного в 1995-1996 рр.. Інтерес до цього гормону жирової тканини в значній мірі визначається тим, що, в відміну від інших факторів жирової тканини, його зв'язок з інсулінорезистентністю носить назад пропорційний характер. Падіння концентрації адіпонектіна в крові, з одного боку, передує початку ожиріння і, з іншого - розвитку інсулінорезистентності, властивої СНІД-асоційованої ліподистрофії і цілому ряду інших патологічних процесів, включаючи захворювання серцево-судинної системи. Іншими словами, зниження вмісту адіпонектіна потрібно розглядати не як маркер об'єму жирової маси, а як попередник і елемент розвитку інсулінорезистентності. Цей зв'язок простежується і на генетичному рівні: у людей з ожирінням і проявами метаболічного синдрому виявлено носійство певних поліморфізмів гена адіпонектіна. При експериментальному введення адіпонектіна спостерігаються антидіабетичних, протизапальний, протипухлинний і антиатерогенні ефекти, що підтверджує унікальність властивостей цього пептиду.

В початку 90-х років було виявлено інший фактор із сімейства комплементу, адіпсін. Його роль в розвитку ожиріння, гіперліпідемії і кардіоваскулярної патології хоча в даний час і не заперечується, але й не відстоюється з тим запалом, як раніше. Один з найменших за молекулярному вазі (12 кд) і "Юних" (по терміну виявлення) адіпокінов - резістін. Його назва відображає вихідну точку зору про участь цього пептиду у втраті чутливості до інсуліну. Тим не менш, сьогодні висловлюються певні сумніви у подібних властивості резістіна і підкреслюється зміна рівня його продукції в ході диференціювання адипоцитів [9].

Набагато більше ясності щодо пептидів так званої ренін-ангіотензин системи, які виявлені не тільки в нирках, а й інтенсивно секретуються жирової тканиною. До них відносяться самі ренін і ангіотензин I і II, а також їх рецептори, ангиотензиногена, ангіотензин-перетворює фермент і деякі інші протеази. Сумарна функція даних пептидів зводиться до регуляції судинного тонусу і водно-мінерального обміну, що має безпосереднє відношення до динаміку артеріального тиску. Інша їх особливість, яка зазвичай обговорюється значно менше, - вплив на розвиток самої жирової тканини, включаючи перетворення преадіпоцітов в адипоцити.

І жирова тканина, і фактори, секретуються нею, так чи інакше пов'язані з освітою та обміном стероїдних гормонів. Ліпофільності стероїдів пояснює їх розчинність в жирі і, відповідно, накопичення в жировій тканині у вельми значних концентраціях. З іншого боку, існує й інша сторона, у відповідно до якої стероїди утворюються і взаімопревращаются в жировій тканині активно, тобто за рахунок присутніх у ній ферментів: ароматази (перетворюючої андрогени в естрогени), деяких гідроксістероіддегідрогеназ (наприклад, 11