Фармакотерапія хвороби Альцгеймера
С.І. Гаврилова, керівник Науково-методичного
Центру з вивчення хвороби Альцгеймера та асоційованих з нею розладів НЦПЗ
РАМН, Москва
Хвороба
Альцгеймера (синонім: деменція альцгеймеровского типу) за висновком експертів
Всесвітньої організації охорони здоров'я визнана найбільш частою причиною
слабоумства, що розвивається в похилому віці ". Останнім
десятиліття хвороба Альцгеймер, поряд із серцево-судинними та онкологічними
захворюваннями відносять до числа головних медико-соціальних проблем сучасного
суспільства. Це обумовлено, з одного боку, неухильним зростанням чисельності
старших вікових груп населення, що піддаються найбільшому ризику захворювання,
а з іншого - тривалістю перебігу і особливою вагою медико-соціальних
наслідків (важка інвалідизація пацієнтів).
Тим
не менше в останнє десятиліття спроби цілеспрямованого впливу на
різні ланки патогенезу нейродегенеративного процесу, що лежить в основі
хвороби Альцгеймера, привели до розробки декількох напрямків
терапевтичного впливу на прояви цього руйнівного захворювання.
Замісна терапія
Найбільш
численні і добре розроблені терапевтичні підходи засновані на
спробах компенсації холинергической недостатності, якій відводять провідну
роль у патогенезі порушень пам'яті і когнітивних функцій при хворобі
Альцгеймера.
Експериментальні
дані, накопичені за останні десятиліття, показують, що прогресуюча
дегенерація холінергічних нейронів і порушення асоціативних зв'язків з зонами
їх проекцій в тім `яно-скроневі і лобові відділи кори головного мозку є
причинними основними чинниками розладів пам'яті та інших когнітивних функцій,
які зрештою призводять до розвитку важкого когнітивного дефіциту,
соціальної дезадаптації і поведінкових порушень, тобто до формування синдрому
слабоумства. Тому перші спроби патогенетичної терапії хвороби Альцгеймера
були пов'язані із застосуванням попередників ацетилхоліну, таких як холін і
ліцетін, а також блокаторів ацетилхолінестерази (АХЕ), що перешкоджають
руйнування ацетилхоліну в синаптической щели. Однак попередники
ацетилхоліну, як і інгібітори АХЕ першого покоління (фізостигмін, такрин), не
терапевтичних виправдали очікувань або у зв'язку з недоведеною клінічної
ефективністю, або з-за важких побічних дій.
В
останні роки були розроблені інгібітори АХЕ нового покоління, що володіють
оборотністю дії, селективність відносно АХЕ головного мозку і
відповідно значно меншою вираженістю небажаних периферичних
побічних явищ і відсутністю гепатотоксичних властивостей.
Представник
нового покоління інгібіторів АХЕ - ривастигмін. Ривастигмін - псевдообратімий
інгібітор АХЕ карбаматного типу, що володіє селективним дією на
ацетилхолінестеразою в ЦНС, успішно пройшов клінічні випробування в США і
кількох європейських країнах у двох великих багатоцентрових дослідженнях
(R. Anand, G. Gharabawi, 1996). Проведене в нашій клініці клінічне вивчення
ривастигмін також дало надзвичайно обнадійливі результати як відносно
терапевтичної ефективності, так і клінічної безпеки тривалого (6
міс) застосування препарату у хворих з м'якою і помірною деменцією
альцгеймеровского типу. Особливістю застосування ривастигмін є
індивідуальний підбір оптимальних терапевтичних доз на рівні
максимально їх переносите доз в діапазоні від 3 до 12 мг на добу в 2 прийоми і
можливість його поєднання з іншими медикаментозними засобами, нерідко
необхідними літньою хворою.
Інший
представник нового покоління препаратів цього типу - донепезил - оборотний
інгібітор АХЕ, похідне піперидиніл. Він має високу селективність
дії відносно АХЕ головного мозку в порівнянні з бутірілхолінестеразой,
що зводить до мінімуму ризик периферичних побічних явищ. Оборотність
дії препарату дозволяє зменшити небезпеку кумуляції і
ацетілхолінестеразной токсичності. Донепезил володіє тривалим
дією, що дає можливість обмежитись одноразовим прийомом протягом
діб. Ефективність і безпека лікування донепезілом які страждають на хворобу
Альцгеймера при початковій та помірного ступеня тяжкості деменції була
встановлена в ході багатоцентрових подвійних сліпих випробувань, тривалістю
30 тижнів (S. Roger і співавт., 1996). Препарат рекомендується застосовувати в добовій
дозі від 5 до 10 мг на добу (одноразовий прийом). Протягом 1-го місяця терапії
дозування становить 5 мг на добу, при гарній переносимості з 2-го місяця терапії
дозу збільшують до 10 мг на добу. Курс лікування становить від 3 до 6 міс.
Необхідно
окремо зупинитися на вітчизняному препараті амірідін, який також
відноситься до групи інгібіторів АХЕ і, крім того, має здатність
активувати калієву провідність нервового волокна. Амірідін рекомендований для
клінічного застосування при лікуванні деменцій альцгеймеровского типу, а також
церебрально-судинної деменції. Препарат покращує мнестіко-інтелектуальні
функції пацієнтів, підвищує спонтанну активність при одночасному
позитивний вплив на організацію поведінки, згладжує прояви
дратівливості і метушні. Відзначено також зменшення явищ сплутаної.
Рекомендовані дози від 40 до 100 мг на добу (в 2 прийоми, середня добова доза 60
мг). Загальна тривалість курсового лікування не менше 2 міс. Ефективність препарату
залежить від тяжкості деменції: препарат малоефективний або неефективний в стадії
важкої деменції. Препарат добре переноситься і не викликає серйозних побічних
явищ.
Тривалий
(14 міс) застосування амірідіна у хворих з помірною вагою сенільний деменції
альцгеймеровского типу показало наявність позитивного або запобігає
прогресування захворювання ефекту (Е. Е. букатіні, І. В. Григор 'єва, 1991).
Особливе
місце в ряді засобів холинергической терапії займає холінальфосцерат, одне з
похідних холіну. У ході метаболічних змін в організмі
холінальфосцерат перетворюється на метаболічно активну форму холіну --
фосфорілхолін, який збагачує синтез ацетилхоліну. Холінальфосцерат може
бути віднесений до засобів як замісної, так і протективного терапії.
Клінічні дослідження холінальфосцерата, проведені в кількох
геронтологічних центрах Італії та в клініці Центру з вивчення хвороби Альцгеймера
НЦПЗ РАМН, показали наявність позитивних ефектів холінальфосцерата відносно
когнітивних розладів, а також депресивних порушень (якщо вони
були присутні в структурі синдрому деменції) у хворих з м'якою та помірно
вираженою деменцією альцгеймеровского типу. Менш виразними були результати
терапії відносно можливості повсякденного функціонування пацієнтів.
Безпека холінальфосцерата, що застосовувався у добовій дозі 1200 мг (по 400
мг 3 рази на добу) протягом півроку, підтверджується відсутністю побічних
явищ та ускладнень терапії.
Крім
вираженого холінергічного дефіциту, який є найбільш
раннє і виражене прояв хвороби Альцгеймера, встановлені також
недостатність інших нейротрансмітерні систем, в
Зокрема, серотонинергических, глутаматергіческой, а також порушення активності
моноаміноксидази (МАО) типу В. На корекцію зазначених видів нейротрансмітерні
недостатності спрямовані інші види замісної терапії. Селегелін --
селективний інгібітор МАО-В оксидази був запропонований для терапії хвороби
Альцгеймера у зв'язку з встановленим у різних дослідженнях підвищенням
активності МАО-В-оксидази в головному мозку пацієнтів. Були проведені невеликі
пілотні клінічні випробування, які показали деяке поліпшення
когнітивних функцій і поведінки пацієнтів. Однак препарат потребує
подальшому дослідженні щодо ефективності та безпеки застосування при
хвороби Альцгеймера.
Частота
депресивних порушень при хворобі Альцгеймера (особливо на ранніх її етапах) і
дані про серотонинергических недостатності привели до спроб застосування
селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, зокрема циталопраму.
Результати проведеного в скандинавських країнах багатоцентрового дослідження (A. Nyth,
C. Qottfries, 1990) показали достовірне поліпшення в емоційній сфері
пацієнтів, зменшення проявів сплутаної і невелике зменшення
поведінкових симптомів при деменції альцгеймеровского типу.
Aкатінол
мемантін - модулятор глутаматергіческой системи, яка відіграє важливу роль у
процесах навчання та пам'яті, успішно пройшов клінічні випробування в двох
геріатричних клініках Росії і був рекомендований для реєстрації та
клінічного застосування. Препарат застосовували в добовій дозі 20 мг, розділеної
на 2 прийоми, у хворих з м'якою і помірною деменцією альцгеймеровского типу.
Курс лікування становив 2 міс. Було встановлено безперечне позитивне
дію препарату на пам'ять та інші інтелектуальні функції, а також на
корекцію емоційних та моторних порушень у хворих. Крім того, відзначено
підвищення рівня спонтанної активності, поліпшення концентрації уваги і
збільшення темпу діяльності. Поведінка хворих ставало більше
мотивованим і організованим. Встановлено хороша переносимість препарату і
відсутність серйозних побічних ускладнень.
протективного терапія
протективного
терапія спрямована на збереження і підвищення життєздатності (виживання)
нейронів і включає терапію ноотропил, вазоактивними засобами та препаратами,
нейротрофічні володіють властивостями.
Застосування
таких натрапив, як пірацетам, пірідітол - препаратів, що поліпшують церебральний
метаболізм, не дало достовірних позитивних результатів при лікуванні хворих,
страждають деменцією альцгеймеровского типу. Великі дози цих препаратів у
ряді випадків надають навіть негативну дію, оскільки є дані про
можливе нейротрансмітерні виснаженні при їх застосуванні.
Достовірні
дані про терапевтичних ефектах вазоактивних коштів до останнього часу
були відсутні. Однак результати проведеного нещодавно подвійного сліпого
дослідження клінічної ефективності препарату вазоактивного ніцерголін при
хвороби Альцгеймера показали статистично достовірне поліпшення після 6 - і
12-місячного прийому препарату (H. Moller і співавт., 1994). У хворих поліпшувалися
мнестіко-інтелектуальні функції і можливості повсякденній діяльності. У
стандартних дозах (від 30 до 60 мг на добу) препарат не викликав серйозних побічних
реакцій. Автори пов'язують терапевтична дія препарату при хворобі
Альцгеймера з його здатністю збільшувати мозковий кровообіг і покращувати
церебральний енергетичний метаболізм.
Нові
напрямки патогенетичної терапії хвороби Альцгеймера, засновані на
сучасної концепції нейропротекция, пов'язані з розробкою нейротрофінів.
Однак, незважаючи на значні експериментальні досягнення в цій галузі,
поки немає доступного для периферичного введення і проникаючого через
гематоенцефалічний бар'єр препарату, що містить фактор росту нервової тканини
(NGF). Церебролізин - препарат, що застосовується у неврології протягом ряду років для
лікування інсульту та інших форм церебрально-судинної патології, в останні
роки використовується і при лікуванні деменцій альцгеймеровского типу. Церебролізин,
що містить біологічно активні нейропептиди з низькою молекулярною масою,
володіє мультимодальні дією: регуляторним дією на мозковий
метаболізм, нейропротектівнимі властивостями і унікальною нейронспеціфіческой
активністю, подібної з активністю NGF. На відміну від NGF, великі молекули
якого не проникають через гематоенцефалічний бар'єр, олігопептиди
церебролізину легко долають його і роблять безпосередній вплив
на нейрональні і синаптичних системи головного мозку в умовах
периферичного введення препарату.
Результати
незалежних клінічних (у тому числі подвійних сліпих) досліджень, проведених
в різних країнах світу, показали ефективність препарату для лікування хвороби
Альцгеймера під час внутрішньовенного введення 20-30 мл препарату, а також відсутність яких-небудь
побічних явищ (E. Ruether і співавт., 1994) при його застосуванні протягом
місячного курсу терапії.
Проведене
в Центрі з вивчення хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН вивчення клінічної
ефективності та безпеки церебролізину при лікуванні деменцій альцгеймеровского
типу підтвердило безперечну клінічну ефективність препарату при лікуванні
хворих з м'якою та помірною стадіями деменції, а також безпеку його
застосування. Препарат у дозі 20-30 мл вводили внутрішньовенно крапельно в 150 мл
фізіологічного розчину щодня протягом 5 днів на тиждень (з подальшим
2-денним перервою) протягом 4 тижнів. Важливо відзначити, що досягнуте в
процесі терапії поліпшення більшості показників зберігалося на незмінному
або злегка зниженому рівні навіть через місяць, а за даними M. Windisch (1996),
навіть через півроку після закінчення курсу терапії (С. І. Гаврилова і співавт., 1996;
Н. Д. Селезньова і співавт., 1997).
До
новому поколінню нейропротекторів відносяться: блокатори кальцієвих каналів,
антагоністи NMDA-рецепторів, антиоксиданти, лазароіди (21-аміностероіди),
блокатори ферментів, стабільні аналоги ендогенних нейротрофінів і факторів
зростання, отримані методами рекомбінантних ДНК. Терапевтичне вивчення
більшості цих препаратів ще триває.
Протизапальна терапія
Протизапальна
терапія знаходиться ще в стадії вивчення (J. Rich і співавт., 1995). Підставою до
її розробці послужили дані епідеміологічних досліджень, які говорять про
те, що особи, які тривалий час отримували негормональний протизапальну
терапію, вірогідно рідше хворіють хворобою Альцгеймера. Крім того, є
дослідні дані про можливе залучення імунних і запальних
процесів в нейрональной пошкодження, хоча й досі неясно, грають вони
роль первинного механізму або є відповіддю на що відбуваються патологічні
зміни, зокрема, пов'язані з продукцією b-амілоїду (D. Goldgaber і
співавт., 1989; J. Bauer і співавт., 1992). Виконане до теперішнього часу
невелике клінічне випробування індометацину показало, що у хворих,
отримували його протягом 6 міс, спостерігалася стабілізація стану, тоді як у
групі хворих, що одержували плацебо, за цей період відзначено погіршення по ряду
параметрів (J. Rogers, 1993).
Гормональна терапія
Терапія
естрогенами поки знаходиться в стадії клінічного вивчення. Підставою для її
розробки послужили дані епідеміологічних досліджень, що свідчать
про те, що тривала замісна терапія естрогенами істотно знижує
вірогідність захворювання хворобою Альцгеймера (A.Paganini-Hill,
W. Henderson, 1994).
Поведінкові терапія
Лікування
продуктивних психопатологічних розладів і поведінкових порушень
набуває особливої значущості у зв'язку з тим, що саме ці клінічні
прояви утруднюють обстеження хворих, реабілітаційні заходи та
особливо догляд. Неадекватна призначення психотропних засобів часто викликає
обваження симптомів деменції та/або розвиток станів сплутаної (J. Francis,
W. Kapoor, 1990; R. Morrison, I. Katz, 1989; J. Bowen, E. Larson, 1993). Такими
негативними діями найчастіше супроводжується призначення препаратів з
антихолінергічну активністю (наприклад, трициклічних антидепресантів), а
також нейролептиків, b-блокаторів, бензодіазепінів і седативних гіпнотіков.
Тому обмеження використання таких лікарських засобів є
фундаментальним принципом лікування хворих, що страждають деменціями
альцгеймеровского типу.
Нечисленні
плацебо-контрольовані дослідження показали, що застосування нейролептиків для
корекції поведінкових порушень при хворобі Альцгеймера виявляється
малоефективним (L. Schneider, P. Sobin, 1991).
Наявні
дані про зниження активності серотонинергических системи при хворобі
Альцгеймера і спостереження за частотою депресивних симптомів, особливо на відносно
ранніх етапах розвитку хвороби, дозволяють вважати призначення антидепресантів
(зокрема, інгібіторів зворотного захоплення серотоніну) не тільки
симптоматичним засобом лікування проявів депресії і тривоги, а й мет?? будинок
патогенетичної терапії. Результати проведеного в Швеції вивчення
(C. Gottfries і співавт., 1992; F. Leblhuber, 1994) ефективності циталопраму --
інгібітора зворотного захоплення серотоніну - при лікуванні хворих з деменцією
альцгеймеровского типу без ознак депресії показали, що препарат зменшує
підвищену збудливість і агресивність пацієнтів. Аналогічні результати були
отримані і при вивченні в подвійному сліпому дослідженні іншого представника
цієї групи антидепресантів - флуоксетину. Тому інгібітори зворотного
захоплення серотоніну слід розглядати як засіб вибору при наявності в
стані хворого з деменцією альцгеймеровского типу таких психопатологічних
продуктивних розладів, як депресія, тривога, дратівливість,
збудливість і агресивність.
Нейролептіки
слід використовувати тільки у пацієнтів з важкими поведінковими або
психотичними симптомами, причому можна призначати тільки препарати, які не мають
холінергічних ефектів. Трициклічні антидепресанти взагалі не можна
наказувати таким хворим, а бензодиазепиновые похідні, у тому числі
гіпнотікі, можна призначати лише короткочасно. Лише за різко вираженої
агресивності можливе призначення інгібіторів зворотного захоплення серотоніну в
комбінації з нейролептиками. Після купірування психотичних симптомів
нейролептики мають бути скасовані.
В
закінчення необхідно зупинитися на доцільності вибору тієї чи іншої
терапевтичної стратегії при лікуванні пацієнтів з хворобою Альцгеймера.
Дослідження
ефективності різних терапевтичних підходів, проведені в Центрі по
вивчення хвороби Альцгеймера НЦПЗ РАМН, дозволили прийти до висновку, що
найбільшу здатність давати не лише негайні, тобто що розвиваються
безпосередньо в процесі терапії або відразу після закінчення лікування, а й
довгострокові клінічні ефекти виявляють такі препарати: інгібітори
АХЕ (амірідін, донепезил, ривастигмін), акатінол мемантін, а також
церебролізин. Ефективність терапії в кожному конкретному випадку визначається
комплексом клінічних та біологічних характеристик пацієнта.
Особливий
інтерес представляють віддалені результати що проводилася протягом 2-3 років
комплексної пролонгованої терапії, заснованої на послідовному
впливі на різні сторони патологічного процесу, що лежить в основі
хвороби Альцгеймера. В основі цієї стратегії - поєднання замісної терапії
холінергічного або глутаматергіческого дії і нейропротектівной терапії з
використанням церебролізину, що застосовувався відповідно до раніше описаної
методикою. Застосування зазначеного підходу грунтувалося на концепції
нейротрансмітерні дефіциту і даних про мультимодальні нейронспеціфіческом, в
тому числі нейротрофічні дії церебролізину, які давали можливість припустити
можливість його синергічних ефектів з засобами замісної терапії.
Ми
провели порівняльну оцінку темпу прогресування когнітивного дефіциту в 2
групах хворих з м'якою і помірною деменцією альцгеймеровского типу. Хворі
1-ї групи (61 осіб) отримали не менше 2 курсів поєднаної терапії різними
медикаментозними засобами, в тому числі церебролізин, Кортексин,
гліатіліном, інгібіторами ацетилхолінестерази, акатінолом мемантіном. Хворі
2-ї групи (54 людини) не менше 2 років не отримували медикаментозного лікування.
У
неліковані хворих з вихідною помірною деменцією вже через 12 міс
спостереження наступала важка деменція (10 балів і нижче за MMSE). У групі
лікованих хворих навіть через 3 роки спостереження стан когнітивних функцій
достовірно не відрізнялося від вихідного рівня (відповідно 14,7 ± 3,1 і
13,8 ± 3,7).
неліковані
пацієнти з вихідною "м'якої" деменцією через 2 роки спостереження наблизилися по
станом когнітивних функцій до кордону важкої деменції.
MMSE в цій групі склала через 2 роки 12,3 ± 3,1, тоді як на початок
спостереження стан когнітивних функцій у цих хворих мало середню оцінку
21,2 ± 1,6. Стан же лікованих хворих з "м'якої" деменцією не тільки через 2,
але навіть через 3 роки спостереження не зазнала змін на гірше в порівнянні
з вихідним рівнем. Середні оцінки за ММSE у цих хворих склали
відповідно 21,1 ± 2,3, 22,7 ± 4,5 і 21,9 ± 2,4.
Таким
чином, можна говорити не тільки про симптоматичному поліпшення, а й про
істотному стабілізуючий ефект застосовувалася терапії, яка стримує розпад
когнітивних функцій і сповільнює наступ етапу важкої деменції на строк не
менше 2 років навіть у хворих з клінічно вираженої деменції. Відносно
пацієнтів з "м'якої" деменцією можна говорити про досягнення стійкої стабілізації
стану на рівні початкових проявів хвороби.
Наведена
оцінка довгострокових ефектів застосовувалася стратегії поєднаної терапії
свідчить про те, що лікування хвороби Альцгеймера вже зараз, тобто навіть
за відсутності методів радикальної терапії захворювання, стало клінічної
реальністю.
Список літератури
1.Селезнева
Н.Д. та ін Застосування церебролізину при деменція альцгеймеровского типу.
Соціально. і клин. психіатр. 1997; (2).
2.Селезнева
Н.Д. та ін Застосування гліатіліна для лікування деменцій альцгеймеровского типу.
Соціально. і клин. психіатр. 1998; (4): 93-100.
3.Рютер
Е. і ін Ефективність пептідергіческого ноотропного препарату церебролізин у
хворих сенільний деменцією альцгеймеровского типу. Соціально. і
клин. психіатр. 1996; (4): 46-56.
4.Anand R., Gharabawi G. Efficacy and
safety results of the early phase studies with Exelon (ENA-713) in Alzheimer's
disease: an overview. J.Drug.Dev.Clin.Pract. 1996; (8): 1-14.
5.Rogers S.L., Friedhoff L.T. and
the Donopezil Study group. The efficacy and safety of donepezil in patients
with Alzheimer's disease. J. Dementia. 1996; (7): 293-303.
6.Rogers J. et al. Clinical trail of
indomethacin in Alzheimer's disease. Neurology 1993; 43:1609-11.
7.Paganini-Hill A., Henderson W.
Estrogen deficiency and risk of Alzheimer's disease. Am.J. Epidemiology
1994; 140: 256-61.
