Загальні принципи лікування гострого алкогольного гепатиту
А.О. Буеверов
Відкриття нових
етіологічних факторів і розшифровка патогенезу хвороб печінки в останні
два десятиліття не дозволили зменшити роль алкоголю, як одне з основних
причин розвитку печінкової недостатності. Істинну поширеність
алкогольної хвороби печінки (АБП) навряд чи коли-небудь вдасться встановити по
причини, принаймні, двох обставин:
1)
що повідомляється пацієнтом кількість вживаного алкоголю в багатьох випадках у
кілька разів менше реального;
2)
в патогенез АБП нерідко залучені додаткові фактори (вірусна інфекція,
ожиріння, гіперліпідемія, трофологіческая недостатність, лікарські
препарати тощо). Разом з тим, за кумулятивним літературним даними, кожен
четвертий хворий з хронічним ураженням печінки страждає АБП. Гострий
алкогольний гепатит (ОАД) займає особливе місце серед нозологічних варіантів
АБП як у зв'язку з високим ризиком безпосереднього летального результату, так і
внаслідок істотного внеску в прогресування фонового хронічного
ураження печінки.
Механізми пошкодження печінки етанолом і
його метаболітами 85% етанолу окислюється цитозольних ферментом алкогольдегідрогенази шлунка
і печінки до ацетальдегіду. Ацетальдегід, у свою чергу, за допомогою печінкового
мітохондріального ферменту альдегідегідрогенази
піддається подальшого окислення до ацетату через стадію
ацетил-СоА. В обох реакціях як кофермент бере участь
нікотінаміддінуклеотід (НАД), який, приєднуючи протон, відновлюється до
НАД.Н. 10-15% етанолу окислюється до ацетальдегіду в мікросомах гладкого
ЕПР мікросомальної етанолокіслітельной системою
(МЕОС). Основний компонент МЕОС - цитохром Р450 2Е1, який бере участь у
метаболізмі не тільки алкоголю, а й ряду лікарських препаратів, у тому числі
парацетамолу (ацетамінофен). При посиленою навантаженні на МЕОС вона проявляє
властивості самоіндукції, що в значній мірі обумовлює підвищення
толерантності до алкоголю на певному етапі хронічного зловживання
спиртними напоями.
Інтенсивна
робота МЕОС веде до повишенномуобразованію токсичних метаболітів ліків, що
може стати причиною ураження печінки при застосуванні навіть терапевтичних доз
медикаментів. Так, під впливом МЕОС близько 1% парацетамолу перетворюється на
N-ацетил-пара-бензохінонімін, що виснажують запаси клітинного глутатіону, що
веде до важких поразок печінки, аж до фульмінантний печінкової
недостатності.
Токсична дія
ацетальдегіду
Ацетальдегід,
утворюється в печінці під впливом як алкогольдегідрогенази, так і МЕОС,
обумовлює значну частину токсичних ефектів етанолу. Основні з цих
ефектів наведено нижче:
•
посилення перекисного окислення ліпідів;
•
порушення електронно-транспортної ланцюга в мітохондріях;
•
придушення репарації ДНК;
•
порушення функції мікротрубочок;
•
освіта комплексів з білками;
•
стимулювання продукції активних форм кисню;
•
індукція імунопатологічних реакцій;
•
стимуляція синтезу колагену.
Одним
з найважливіших гепатотоксичних ефектів ацетальдегіду, що проявляється в
Внаслідок посилення перекисного окислення ліпідів і формування стійких
комплексних сполук з білками, є порушення функції найважливішого
структурного компонента клітинних мебран - фосфоліпідів. Це веде до підвищення
проникності мембран, порушення трансмембранного транспорту, функціонування
клітинних рецепторів і мебраносвязанних ферментів. Освіта
ацетальдегід-білкових комплексів порушує полімеризацію тубуліну мікротрубочок,
що знаходить відображення в патоморфологічної феномен, що носить назву
алкогольного гіаліну або тілець Меллорі.
Зважаючи
того, що мікротрубочки беруть участь у внутрішньоклітинному транспорті і секреції
білків, порушення їх функції веде до затримки білків і води з формуванням
балонної дистрофії гепатоцитів. На експериментальних моделях і при вивченні
біоптатів хворих алкогольним гепатитом показано, що придушення репарації ДНК при
хронічному вживанні етанолу веде до посилення апоптозу гепатоцитів.
Порушення ліпідного
обміну
Окислення
етанолу обумовлює підвищена витрата коферменту НАД + і збільшення
співвідношення НАД.Н: НАД. Останнє призводить до підвищеного синтезу гліцеро-3-фосфату
і, як наслідок, посилення естеріфікаціі жирних кислот і синтезу тригліцеридів,
що є початковим етапом розвитку гіперліпідемії і жировій дистрофії печінки.
Поряд з цим наростання концентрації НАД.Н супроводжується зниженням швидкості?
-Окислення жирних кислот, що також сприяє їх відкладення в печінці.
Порушення функції
мітохондрій
Хронічне
вживання алкоголю сприяє зниженню активності мітохондріальних
ферментів і роз'єднання окислення і фосфорилювання в електронно-транспортної
ланцюги, що, у свою чергу, призводить до зменшення синтезу АТФ. У ролі
безпосередніх «винуватців» зазначених порушень виступають ацетальдегід і
жирні кислоти. Розвиток мікровезікулярного стеатозу печінки, одного з найбільш
важких ускладнень АБП, пов'язують із пошкодженням ДНК мітохондрій продуктами
перекисного окислення ліпідів.
Підвищення клітинного
редокс-потенціалу
Збільшення
співвідношення НАД.Н: НАД веде до підвищеного синтезу лактату з пірувату,
обумовлюють розвиток лактат-ацидозу, найбільш різко вираженого при
важких формах ОАД.
Гіпоксія і фіброз
Як
відомо, у класичній печінкової часточці виділяють три зони. До зони 1
відносяться клітини печінки, що оточують портальну венул і печінкову артеріол, до
зоні 3 - клітини, що оточують печінкову або центральну венул; зона займає 2
проміжне положення. Висока потреба гепатоцитів в кисні
зумовлює прогресуюче зменшення концентрації останнього в печінковій
часточці від зони 1 (оточення портального тракту) до зони 3 (оточення центральній
венули). Отже, гепатоцити, локалізовані в зоні 3, найбільш
схильні до наслідків гіпоксії - фіброзу і некрозу. Більш того, максимальне
кількість цитохрому Р450 2Е1, у складі МЕОС що бере участь у метаболізмі
етанолу, виявляється саме у зоні 3. Механізми етанол-індукованого
фіброгенеза до кінця не розшифровані, однак встановлено, що при АБП
формування цирозу може відбуватися саме шляхом прогресування фіброзу в
відсутність вираженого запалення. Важливе ланка фіброгенеза - активація
цитокінів, серед яких особлива увага приділяється трансформуючий фактор
росту (TGF?), під впливом якого відбувається трансформація
жіронакаплівающіх клітин Іто в фібробласти, які продукують переважно
колаген 3 типи. Іншим стимулятором колагеноутворення служать продукти
перекисного окислення ліпідів.
Імунні механізми
Реакції
клітинного та гуморального імунної відповіді не тільки грають істотну роль у
пошкодженні печінки при зловживанні алкоголем, а й значною мірою
можуть пояснити випадки прогресування захворювання печінки після припинення
вживання спиртних напоїв. У той же час виражені імунологічні
зрушення у хворих АБП в більшості випадків обумовлені іншими причинами, ніж
безпосередня дія етанолу (зокрема, інфекцією гепатотропними
вірусами). Участь гуморальних механізмів проявляється в першу чергу в
підвищення рівня сироваткових імуноглобулінів, переважно за рахунок IgA, і
відкладення IgA в стінці печінкових синусоїдів. Крім того, у невисокому титрі
виявляються сироваткові антитіла до компонентів ядра і гладких м'язах, а
також антитіла до неоантігенам (алкогольного гіаліну і ацетальдегід-u1073
білкових комплексів). Відображенням клітинних механізмів служить циркуляція
цитотоксичних лімфоцитів у хворих ОАД. CD4 і CD8-лімфоцити виявляються
також у запальних печінкових інфільтратах, поряд з підвищеною мембранної
експресією молекул HLA I і II класів. У ролі антигенів-мішеней в даному
випадку, очевидно, також виступають продукти взаємодії метаболітів
етанолу і клітинних структур. Це підтверджується кореляцією кількості
ацетальдегід-білкових комплексів у біоптату печінки з параметрами активності
захворювання. У хворих АБП виявляють підвищені концентрації сироваткових
прозапальних цитокінів: інтерлейкінів (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6),
туморнекротізірующего фактора (ТNF-?), які беруть участь у взаємодії
імунокомпетентних клітин. Крім того, ТNF-? та ІЛ-8 через стимуляцію продукції
активних форм кисню та оксиду азоту викликають пошкодження клітин-мішеней,
обумовлюючи картину поліорганної недостатності при ОАД. На стадії цирозу в
як потужного стимулятора перерахованих цитокінів приєднується
бактеріальний ендотоксин, в надмірних кількостях проникає у системну
циркуляцію внаслідок підвищеної проникності кишкової стінки. Прискореного
прогресування патологічних змін печінки сприяють: 1) генетичні
особливості метаболізуються етанол ферментів, зокрема, наявність аномального
алелі альдегіддегідрогенази; 2) жіноча стать; 3) нутритивного дисбаланс (надлишок
жирів і нестача білків, вуглеводів і вітамінів в раціоні); 4) інфекція
гепатотропними вірусами (особливо HCV); 5) прийом гепатотоксичність препаратів.
Клінічні варіанти гострого алкогольного
гепатиту ОАД зазвичай розвивається після важкого запою у хворих з
вже існуючим цирозом печінки, що обумовлює підсумовування симптоматики і
значно погіршує прогноз.
Латентний варіант, як
випливає з його назви, не дає самостійної клінічної картини і
діагностується з підвищення трансаміназ у хворого, зловживає
алкоголем. Для підтвердження діагнозу потрібно біопсія печінки.
Жовтяничний варіант зустрічається
найбільш часто.У пацієнтів відзначаються виражена слабкість, анорексія, тупа
біль у правому підребер'ї, нудота, блювота, діарея, схуднення, жовтяниця; остання
не супроводжується шкірним сверблячкою. Приблизно у половини хворих спостерігається
реміттірующая або постійна лихоманка, часто досягає фебрильных цифр.
Печінка збільшена майже у всіх випадках, ущільнена, з гладкою поверхнею (при
цирозі горбиста), болюча. Виявлення вираженою спленомегалії, асциту,
телеангиэктазий, пальмарной еритеми, астеріксіса свідчать про наявність
фонового цирозу. Часто розвиваються супутні бактеріальні інфекції:
пневмонія, сечова інфекція, спонтанний бактеріальний перитоніт, септицемія.
Останні, поряд з Гепаторенальний синдромом, нерідко виступають у ролі
безпосередньої причини смерті.
холестатичний варіант спостерігається
в 5-13% випадків і супроводжується вираженим сверблячкою, жовтяницею, знебарвлення
калу, потемніння сечі. За наявності лихоманки і болю у правому підребер'ї
клінічна картина важко відрізна від гострого холангіту. Холестатичний ОАД
характеризується затяжним перебігом.
фульмінантний ОАД відрізняється
швидким прогресуванням симптоматики: жовтяниці, геморагічного синдрому,
печінкової енцефалопатії, ниркової недостатності. До летального результату
призводить звичайно печінкова кома або Гепаторенальний синдром.
Лабораторні показники.
Характерний нейтрофільний лейкоцитоз, що досягає 20-40 тис. в 1 мкл, підвищення
ШОЕ до 40-50 мм/ч. Зміни червоної крові зазвичай проявляються макроцитозом.
Білірубін підвищується переважно за рахунок прямої фракції, досягаючи особливо
високих показників при холестатичної формі. Активність трансаміназ може
зростати як в рази, так і в десятки разів, при цьому співвідношення АСТ: АЛТ
перевищує 2. Багато разів підвищується активність? -Глутамілтранспептідази, при
холестатичної формі разом з лужної фосфатазою. Зазвичай підвищена
концентрація IgA. За наявності цирозу і тяжкому перебігу ОАД наростають
біохімічні ознаки печінкової недостатності: збільшення протромбінового
часу (зниження протромбінового індексу), зниження концентрації сироваткової
альбуміну, гіперамоніємія. На розгорнутій стадії ОАД, як правило, є
протипоказання до пункційної біопсії печінки. Якщо остання все ж
виконується, то при гістологічному дослідженні візуалізуються гепатоцити в
стані балонної і жировій дистрофії. Іноді можна виявити бичка
Меллорі, які є при фарбуванні гематоксилін-еозином
пурпурово-червоні цитоплазматичні включення, що складаються з конденсованих
проміжних мікрофіламентів цитоскелету. Мається на тому або іншому ступені
виражений фіброз з перісінусоідальним розташуванням колагенових волокон.
Типовий ознака - масивна лобулярная інфільтрація з переважанням
поліморфноядерних лейкоцитів і ділянками фокальних некрозів. У різній
мірою виражений внутрішньопечінковий холестаз.
Жорсткі
діагностичні критерії ОАД не розроблені. H. Tilg і A. Kaser (2002) до числа характерних симптомів важкого ОАД відносять
наступні:
•
лихоманка;
•
гепатомегалія;
•
жовтяниця;
•
анорексія;
•
коагулопатія;
•
енцефалопатія;
•
лейкоцитоз;
•
переважання активності АСТ.
Для
своєчасної діагностики важливо враховувати значне і швидке погіршення
стану пацієнта в порівнянні з вихідним, а також тривалий алкогольний
анамнез. З метою визначення тяжкості гепатиту найчастіше застосовується т.зв.
індекс Меддрей, обчислюваний як 4,6
х (різниця між протромбінового часу у хворого і в контролі) +
сироватковий білірубін в ммоль/л. У хворих зі значенням цього
коефіцієнта більше 32 ймовірність летального результату під час поточної
госпіталізації перевищує 50%. При появі або посиленні фонової печінкової
енцефалопатії ОАД завжди повинен розглядатися, як важкий, що вимагає
соответствующейкоррекціі терапії.
Підходи до лікування
Лікування
будь-якої форми АБП передбачає елімінацію етіологічного фактора, тобто припинення вживання алкоголю.
Однак слід враховувати, що реально повністю відмовляються від алкоголю після
повідомлення діагнозу АБП не більше однієї третини пацієнтів; ще приблизно
стільки ж значно скорочують кількість уживаних спиртних напоїв, в
той час як близько 30% взагалі ігнорують рекомендації лікаря. Остання
категорія переважно представлена хворими на алкоголізм, які вимагають
спільної роботи гепатолог і нарколога. Несприятливий прогноз у них визначається
неможливістю переконати хворого в необхідності абстиненції внаслідок
алкогольної залежності, з одного боку, і наявністю протипоказань до
призначенням рекомендованих наркологом нейролептиків внаслідок печінкової
недостатності, з іншого.
Велике
значення надається своєчасної корекції
трофологіческого статусу хворого ОАД. Як відомо, саме
алкогольний цироз веде до розвитку найбільш ранній і важкої трофологіческой
недостатності в порівнянні з іншими формами нозологічними поразки
печінки. Ендогенне виснаження, обумовлене зниженням запасів глікогену в
печінки, посилюється екзогенним виснаженням хворих, що заповнюють енергетичний
дефіцит «порожніми» алкогольними калоріями в умовах підвищеної потреби в
поживних речовинах, вітаміни і мікроелементи. Дослідження, виконане в
США (Mendenhall C. et al., 1995), виявило той чи інший ступінь дефіциту живлення
практично у кожного хворого ОАД, при цьому тяжкість ураження печінки
корелює з вираженістю трофологіческой недостатності. Слід звернути
увагу, що середнє вживання алкоголю в дослідженою групі склало
228 г/день (майже 50% одержуваної енергії йшло від алкоголю). У зв'язку з цим
важливим компонентом лікування є адекватне надходження поживних речовин.
Енергетична
цінність дієти повинна бути не менше 2000 калорій на добу, з вмістом білка 1
г на 1 кг маси тіла і достатньою кількістю вітамінів (особливо групи В і
фоліевойкіслоти, дефіцит яких найчастіше спостерігається у алкоголіків). При
анорексії застосовується ентеральне зондове або парентеральне харчування. У
згаданої вище значній групі пацієнтів з ОАД продемонстрована
кореляція кількості споживаних калорій з виживання. Серед хворих,
добровільно брали більше 3000 ккал на добу, практично не було летальних
ис?? одов, у той час як у підгрупі, що вживали менше 1000 ккал на добу, вони
склали більше 80%. Позитивний клінічний ефект парентеральних інфузій
амінокислот обумовлений, крім нормалізації співвідношення амінокислот,
зменшенням білкового катаболізму в печінці і м'язах, а також поліпшенням
обмінних процесів в головному мозку. Слід також враховувати, що амінокислоти
з розгалуженою ланцюгом - важливе джерело білка для хворих з печінковою
енцефалопатією, яким потрібно обмеження харчового білка.
Одним
з добре зарекомендували себе у клінічній практиці амінокислотних
розчинів є Гепасол А,
до складу якого входять L-аргінін (28,9 г/л) і L-аспарагінова кислота (1,33
г/л), яблучна кислота (14,7 г/л), сорбіт (50 г/л), рибофлавін (12 мг/л),
декспантенол (20 мг/л), піридоксин (80 мг/л), нікотинамід (100 мг/л). Аргінін
використовується в терапії гіперамоніємії, тому що є попередником орнітіна
в циклі сечовини в печінці. Аргінін і яблучна кислота знижують підвищений
рівень фенолів в крові за рахунок високої здатності з'єднання фенолів з
глюкуроновою кислотою. Яблучна кислота і сорбіт забезпечують організм
енергією. Нікотинамід утворюється в організмі з нікотинової кислоти. Служить для
синтезу коферментів НАД та НАДФ, необхідних для перенесення електронів у реакціях
окислення та відновлення, а також дегідрогенізаціі. Піридоксин необхідний для
метаболізму амінокислот, вуглеводів та жирів. Декспантенол включається до коензим
А, який необхідний для різних ферментних реакцій в організмі. Декспантенол
бере участь у метаболізмі вуглеводів, жирних кислот, глюконеогенезі, у синтезі
стероли, стероїдних гормонів, порфірину. Дія компонентів препарату
забезпечує його особливу ефективність при печінковій прекома і комі, цирозі
печінки, печінковій енцефалопатії, а також при підвищенні рівня аміаку в
сироватці крові після масивних ушкоджень тканини. Гепасол А вводять внутрішньовенно
крапельно в середній дозі близько 500 мл зі швидкістю 40 крапель на хвилину. Введення
можна повторювати кожні 12 ч. Гепасол А добре переноситься; показаний пацієнтам з
ПЕ II-IV стадії. Основними протипоказаннями до призначення препарату є
гостра та хронічна ниркова недостатність, хронічна серцева
недостатність, виразкова хвороба шлунка та 12-палої кишки у фазі
загострення.
Поліненасичені ( «есенціальні»)
фосфоліпіди мають здатність зменшувати жирові зміни
печінки, елімінувати вільні радикали і придушувати активацію зірчастих
клітин печінки. Дані властивості продемонстровані як на тваринних моделях, так
і на хворих АБП (Lieber CS, 1988, 2001). Адеметіонін, який відновлює структуру і
властивості клітинних мембран, а також відновлює запаси внутрішньоклітинного
глутатіону, за деякими даними, підвищує виживаність і відсуває терміни
трансплантації печінки при важких формах АБП, в т.ч. при ОАД (Mato J.M., 1997,
1999). Патогенетично обгрунтовано, особливо при холестатичному варіанті ОАД,
застосування урсодезоксихолевою
кислоти, проте даних по її клінічної ефективності на
сьогоднішній день недостатньо. Ставлення до глюкокортикоїдів при ОАД залишається неоднозначним.
Дані мета-аналізу 13 рандомізованих контрольованих досліджень
вказують на вірогідне підвищення безпосередньої виживаності хворих важким
ОАД (з індексом Меддрей> 32 та/або печінковою енцефалопатією). Стандартний
курс становить 40 мг преднізолону або 32 мг метилпреднізолону per os на день
протягом 4 тижнів. Важливо відзначити, що ці дані відносяться до виживання в
поточну госпіталізацію, тому що відмінності між основною і контрольною групами
нівелюються через 1-2 роки, що обумовлено декомпенсацією фонового цирозу
та/або повторними епізодами ОАД. При призначенні преднізолону необхідний
ретельний моніторинг пацієнта у зв'язку з підвищеним ризиком інфекційних
ускладнень, шлунково-кишкових кровотеч, гіперглікемії та нирковою
недостатності. В останні роки накопичилися дані про роль прозапальних
цитокінів у патогенезі ОАД послужили підставою для впровадження в клінічну
практику препаратів з
антіцітокіновимі властивостями.
При
важких формах АБП з метою зниження ендотоксінеміі та профілактики бактеріальної
інфекції доцільне призначення коротких курсів антибактеріальних препаратів. Наявність асциту,
гіпоальбумінемії, печінкової енцефалопатії у хворого ОАД вимагає їх корекції
за допомогою відповідних лікарських засобів. Таким чином, сучасні
технології парентерального харчування й інфузійно-трансфузійної терапії (Гепасол
А) є невід'ємною частиною комплексної інтенсивної терапії при лікуванні
гострого алкогольного гепатиту. Чітке уявлення про патофізіологічних
зрушення в організмі хворих з гострим алкогольним гепатитом, а також конкретне
представлення цілі при застосуванні трансфузійний коштів є важливими передумовами
для успішного лікування підвідомчих хворих.
Список літератури
1.
Букліс Е.Р. Трофологіческая недостатність при хворобах органовпіщеваренія//
Клин. перспектив. гастроэнтерол. гепатол. - 2004. - № 2 .- С. 10-15.
2.
Маєвська М.В., Буеверов А.О. Старі та нові підходи до лікування алкогольної
хвороби печінки// Росс. ж. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2003. - № 6.
- С. 65-68.
3. Tilg H., Kaser A. Management of
acute alcoholic hepatitis// In: Prevention and Intervention in Liver Disease.
- IASL-EASL Postgraduate Course. - Madrid. - 2002. - P. 28-37.
