Загальні уявлення про патогенез увеїт
Н.А. Єрмакова
МНІІ очних хвороб ім. Гельмгольца
увеїти
являють собою важкі запальні процеси в оці, найбільш часто
зустрічаються в осіб молодого віку і нерідко закінчуються різким
зниженням зорових функцій або сліпотою. За даними Н.С. Зайцевої з співавт.,
інвалідність по зору при увеіте становить 30%. [1].
Увеїт
був відомий ще в давнину, хоча огляд очного дна став можливий тільки під
другій половині дев'ятнадцятого століття. Назва ця прижилося завдяки тому,
що хоріоідея часто була місцем внутрішньоочного запалення. І хоча на сьогодні
час відомо, що не завжди запальний процес локалізується тільки в хоріоідее,
цей термін широко використовується для назви різних типів внутрішньоочного
запалення.
Явний
прогрес у вивченні увеїт стався в останні десятиліття, і пов'язано це з
досягненнями в імунології, гематології, біохімії, фармакології та інших суміжних
науках.
В
даний час досить добре відомо, що будь-яке запалення опосередковується
імунною системою. Тому важко переоцінити роль імунологічних реакцій в
розвитку та перебігу внутрішньоочного запалення. З розкриттям механізмів імунного
реагування прийшло і розуміння розвитку тих чи інших видів запальних
процесів в оці, а також можливість їх адекватного лікування.
В
Протягом ряду років очей розглядався як привілейованого
імунологічного органу, і пояснювалося це тим, що імунна система була або
не знайома, або толерантна до антигенів очі. Це явище пов'язане з комбінацією
різних факторів, одним з яких є відсутність нормального
лімфатичного дренажу в оці, що передбачає зміну імунної відповіді.
Оточення,
в якій ставиться антиген, має величезне значення у розвитку того чи
іншого імунної відповіді. Так, наприклад, антиген, поміщений в зону з гарним
лімфатичних відтоком, викликає імунну реакцію з утворенням антитіл і
клітинно-опосередковану реакцію. Той же антиген, що вводиться внутрішньовенно, може
викликати за допомогою Т-супресорних клітин зовсім інший імунна відповідь,
спрямований на виникнення імунної толерантності.
Помічено,
що при приміщенні алогенних імплантів в передню камеру, порушується розвиток
клітинно-опосередкованих імунних реакцій при збереженні гуморальної відповіді.
Цей феномен названий придбаної імунної девіацій передньої камери. Точний
механізм цього явища поки не відомий, але, мабуть, важливим у даному
випадку є повільне виведення антигену через дренажну систему кута
передньої камери прямо в венозні судини. У результаті активуються
Т-супресорні клітини, не розвивається клітинно-опосередкована реакція
уповільненого типу, хоча антігенспеціфіческіе супресорні клітини утворюються.
Неважко припустити, що цей феномен повинен відігравати певну роль у
розвитку аутоімунного відповіді, а також і при інфекційних ураженнях.
Особливе
значення на розвиток запального процесу в оці надає будова
оболонок ока та їх кровопостачання. Око має анатомічні особливості,
які захищають його від виникнення мікробного увеїту. Компоненти цієї
системи захисту, яка не дозволяє мікробам проникнути безпосередньо в око,
складаються з повік, струму слізної рідини, наявності лізоциму та лактоферин в
періокулярной плівці, утвореною слізної рідиною, наявності інтактного епітелію
кон'юнктиви та рогівки, присутності фагоцитуючих клітин у плівці, що створюється
слізної рідиною. Волога передньої камери, склоподібне тіло, увеальна оболонка
вільні від мікробів, і пов'язано це з наявністю циркулюючих фагоцитарних
клітин, компонентів комплементу, інтерферону, а також щільних зв'язків ендотелію
судин сітківки і пігментного епітелію, так званого гематоофтальміческого
бар'єру. При запаленні цей бар'єр порушується, що призводить до значного
порушення функцій сітківки. Всі ці фактори перешкоджають ендогенному
проникненню мікробів.
Хоріоідея
має кровопостачання, відмінне від всіх інших органів і тканин, і його можна
порівняти хіба тільки з гломеруламі нирок. Гарне кровопостачання хоріоідеі
припускає до відсіванню в ній гематогенно поширюваної інфекції, особливо
грибкової. Тому найчастіше грибкова інфекція проявляється у вигляді хоріоідіта.
Хоріоідея має здатність діяти як депо іммуноактівних клітин,
беручи на себе в екстремальних випадках функцію лімфатичного вузла. Тому
хоріоідея може бути центром імунних реакцій. Велика концентрація гладких
клітин в хоріоідее і вивільнення ними імунних факторів сприяють входу і
виходу Т-лімфоцитів з цього депо.
Той
факт, що сітківка є мозковою тканиною, винесеною назовні, робить
можливим її поразка нейротропними організмами, такими як токсоплазма і
багато вірусів герпетичної групи. Слід пам'ятати також, що в сітківці високий
рівень окислювальних реакцій, тому за певних умов можливо
виникнення аутотоксічності через підвищений освіти недоокислених
радикалів.
Імунна
система надає протекцію проти увеїт, викликаних мікробами, однак
компоненти цієї ж системи можуть відігравати істотну роль у увеального процесі.
Клітини пам'яті, представлені В і Т-лімфоцитами, протягом досить тривалого
часу персистує в склоподібному тілі, райдужній оболонці, циліарного тілі і
хоріоідее. Ці клітини можуть брати участь в рецидивах внутрішньоочного запалення
за допомогою 3-х механізмів:
--
повторна зустріч з мікробом, які викликали в минулому імунну реакцію, призводить до
анамнестичними відповіді;
--
неспецифічна ад'ювант/поліклональних активація внутрішньоочних В-клітин, як
результат внеглазной стимуляції імунної системи;
--
аутоіммунна внутрішньоочна запальна реакція внаслідок молекулярної
мімікрії (хламідії, іерсініі, клебсиелл).
Цікавим
є факт взаємодії резидуальних очних клітин з клітинами імунної
системи. Очевидно, що деякі клітини очі, включаючи пігментний епітелій
сітківки, мюллеровскіе клітини і ендотелій судин, мають функціональну
схожість з клітинами імунної системи або можуть нести маркери, що дозволяють їм брати участь
в іммуноопосредованних події.
Здатність
відповідати імунною відповіддю на специфічний імунний стимул генетично
детермінована. В експерименті показано неоднакова чутливість
різних ліній мишей до однієї і тієї ж бактеріальної інфекції. Головна система
гістосумісності і контрольовані нею антигени (Іа) є ключовими
факторами в імунологічному розпізнаванні і взаємодії клітин в імунній
відповіді.
Поняття
про головну системі гістосумісності виникло в 40-і роки після встановлення
генетичних законів сумісності тканин і обгрунтування наявності груп тісно
зчеплених генів, відмінності за якими обумовлюють найбільш різку
несумісність тканин при пересадки і найбільш виражені реакції відторгнення.
Згодом виявилося, що в межах головної системи гістосумісності
локалізовані не тільки гени, які контролюють головні Трансплантаційні
антигени, але і гени, що визначають висоту імунної відповіді на той чи інший
конкретний антиген, так звані гени імунної відповіді (Ir-гени). Ir-гени
були відкриті в 1967 році Benacerraf В. c співавт. при визначенні імунного
відповіді у морських свинок на введення амінокислотного полімеру [2]. Ця ж
система відповідальна за синтез поверхневих структур імунних клітин,
забезпечують їх взаємодію. Продукти генів Іа грають ключову роль при
первинному контакті клітин з чужорідними антигенами, забезпечуючи механізм
подвійного розпізнавання. Головна система гістосумісності локалізується в 6
хромосомі людини і підрозділена на 3 класи:
Антигени,
контрольовані I класом (локуси А, В, С), знаходяться практично на всіх
ядерних клітинах.
Антигени,
контрольовані II класом (HLA-D/DR), знаходяться тільки на імунокомпетентних
клітинах, з їх допомогою здійснюється механізм подвійного розпізнавання при взаємодії
імунних клітин. Ідентифікація продуктів поверхневих клітинних антигенів
D-системи відбувається за допомогою змішаної культури лімфоцитів, в той час як
DR-системи визначається серологічними методами. Локус HLA-D/DR вважається
еквівалентом гена імунної відповіді, а контрольовані ними молекули на
поверхні клітин названі Ia антигенами.
Значення
Ir-гена важко переоцінити, оскільки імунна відповідь може відбутися тільки в
тому випадку, якщо клітини, що беруть участь у ньому, несуть на собі ідентичні D/DR
антигени. Це означає, що макрофаги однієї людини можуть представити антиген
Т-клітин тільки в тому випадку, якщо вони несуть на своїй поверхні подібні
D/DR антигени. Наявність цих антигенів на резидуальних клітинах очі (пігментний
епітелій сітківки, мюллеровскіе клітини, ендотелій судин) вказує на їх
потенційну роль, як імунологічно компетентних клітин.
Антигени,
контрольовані III класом, це компоненти каскаду комплементу.
Найбільший
теоретичний і практичний інтерес для клініцистів представляють дані про
зв'язку деяких захворювань з наявністю в генотипі того чи іншого людського
лейкоцитарного антигену (HLA). Особливо це відноситься до захворювань з
невідомою етіологією, захворювань з тенденцією до хронічного перебігу і імунологічних
порушень. Вони носять характер кількісних кореляцій, але це зовсім не
означає, що людина, що несе специфічність HLA-В27, приречений на анкілозуючий
спондилоартрит, однак імовірність того чи іншого захворювання серед осіб з
різними генотипами HLA різна. Відносний ризик певних захворювань у
носіїв деяких генів зростає в 1,7-90 разів (табл. 1).
Зв'язок
наявності того чи іншого гена системи HLA з підвищеною чутливістю до
інфекційних, зокрема, до вірусних агентам, дала можливість висловити
досить продуктивні гіпотези. Найцікавіші з них відносяться до деяких
хвороб з невідомою етіологією і складним нерозгаданим патогенезом,
що включає підозра на вірусну етіологію, з безсумнівною роллю
спадковості і наявністю аутоімунного компоненту. До таких захворювань
відносяться ревматоїдний артрит та системний червоний вовчак, а останнім часом
і розсіяний склероз.
Механізм
розвитку запального процесу в оці залишається до кінця не з'ясованим,
проте вже зараз очевидно відмінність між переднім і заднім увеїту.
Передній
увеїт дуже часто асоціюється з HLA-B27. У кишечнику хворих з B27
асоційованими захворюваннями часто визначаються деякі грамнегативні
бактерії. Вважається, що компоненти клітинної стінки грамнегативних бактерій
і, зокрема, ендотоксин, викликають передній увеїт. Цей факт підтверджується
експериментальними роботами.
Раніше
передбачалося, що переважаючим механізмом при очному запаленні є
третій тип реагування, тобто освіта імунних комплексів, проте останні
спостереження показують, що імунні комплекси не грають головної ролі у розвитку
заднього або інтермедіарного увеїт. Запальний процес при цих формах
опосередковується Т-клітинами, головним чином відбувається порушення функції
неспецифічних супресорних клітин. Однак імунні комплекси все-таки можуть
відігравати певну роль при запальних процесах в оці. Відзначено, що
пацієнти, що мають імунні комплекси, зазвичай володіють кращим прогнозом
захворювання у порівнянні з хворими, у яких їх немає [6]. Це пояснюється,
мабуть, тим, що даний імунний комплекс складається з двох антитіл: одного
(ідіотіпіческого антитіла), який надає шкідлива дія, і іншого
(антіідіотіпіческого антитіла), нейтралізуючого першим. Комплекс, що складається з
ідіотіпіческого і антіідіотіпіческого антитіла, надає протектірующее
дію. Крім цього, антіідіотіпіческіе антитіла активують супресорні
клітини. Ідіотіп/антіідіотіп часто зустрічається в імунній механізмі захворювань.
Так, наприклад, при поликлональной стимуляції деякі ідіотіпіческіе антитіла
можуть сприйматися як чужорідні і викликати синтез антіідіотіпіческіх
антитіл.
Прикладом
передбачуваного антитіло-опосередкованого очного захворювання є
канцер-асоційована ретинопатія. У цих пацієнтів утворюються антитіла,
які перехресно реагують з пухлиною і елементами сітківки. Атака цими
антитілами сітківки може призводити до процесу, схожому на увеїт або ангіїт
сітківки.
Велика
роль у виникненні запальних процесів відводиться аутоімунних реакцій.
Під аутоімунітету розуміється імунну відповідь, спрямований проти самого
господаря. У нормі незначні кількості аутоантігенов циркулюють в організмі,
не викликаючи порушень через існуючу толерантності Т-ефекторних клітин. При
зриві цього механізму виникає захворювання. Можливий також інший механізм
розвитку аутоімунних реакцій, заснований на молекулярної мімікрії, коли
інфекційний агент має однакові антигенні детермінанти з клітинами тканин
господаря. У такому випадку імунну відповідь проти залучені агенти буде також
спрямований і проти тканин самого господаря. Неспецифічна поліклональних
активація імунної системи вірусами або іншими імуностимулюючим агентами,
такими як компоненти клітинної стінки грамнегативних бактерій, також може
призводити до подібних реакцій.
Крім
того, антигени головної системи гістосумісності комплексують з вірусними
антигенами, і саме цей комплекс розпізнається Т-лімфоцитами як чужорідний.
Накопичуються цитотоксичні лімфоцити руйнують уражені вірусом клітини.
Ліквідація вірусної інфекції йде шляхом імунологічно опосередкованої
деструкції клітин. А це означає, що сприйнятливість до даного вірусу та
імунна відповідь на нього залежать від спорідненості антигенів гістосумісності до
інфекційного агента. Великий гетерогенність наборів цих антигенів у різних
індивідуумів може бути пояснена їх різна чутливість до вірусних
агентам.
Слід
відзначити, що при увеїту можливий місцевий гуморальний і
клітинно-опосередкований імунна відповідь, тому що в інтерстиціальній тканини
увеального тракту виявляються макрофаги, лімфоцити і плазматичні клітини
[1, 8]. Локальна продукція антитіл досліджувалася R. Witner з співавт. and A.C.
Martenet при туберкульозному, стрептококової, токсоплазмозном, вірусному і
ленс-індукованому увеїту [7,11]. Ними виявлялося співвідношення рівнів антитіл
у волозі передньої камери і в сироватці крові.
Концепція
про наявність в оці увеітогенного антигену або антигенів була запропонована Elsching
A. в 1910 році [4]. Протягом довгого часу вважалося, що антиген,
викликає увеїт, локалізується в хоріоідее, можливо, в пігментом епітелії.
Однак це положення почало змінюватися з появою робіт Waldon Wacker з співавт.,
що показали здатність ретінального екстракту викликати увеїт [9]. Пік
досліджень припав на появу очищеного S-антигену, протеїну з
молекулярною вагою 55000 Дальтон, що містить невелику кількість фосфоліпідів.
Введення незначної кількості S-антигену з ад'ювантом твариною в частині
тіла, віддалені від очей, викликає очне запалення, назване
експериментальним аутоімунним увеїт.
Другим
увеітогенним антигеном є інтерфоторецепторний ретиноїди-що зв'язує
протеїн. Ця субстанція з молекулярною вагою 140 kD була виявлена, очищена і
охарактеризована B. Wiggert c cоавт. [10].
I.
Gery c співавт. показали увеітогенние властивості цього антигену [5]. Увеітогенное
дію можуть також надавати Родопсин, трансдуцін та ін
Найбільш
вивченими є реакції, які викликаються S-антигеном і інтерфоторецепторним
ретиноїди-зв'язує протеїном. Експериментальний увеїт, що виникає після
введення інтерфоторецепторного ретиноїди-зв'язуючого протеїну, має подібну
картину з процесом, викликаним S-антигеном сітківки, але при першій спостерігається
менш виражена ексудативна реакція склоподібного тіла і частіше зустрічається
хронічний перебіг.
Важлива
роль у розвитку імунних реакцій, що викликаються цими антигенами, відводиться
Т-клітин. C. Chan з cоавт. показали, що в початкову фазу експериментального
аутоімунного увеїту, викликаного S-антигеном, в оці з'являються Т-хелпери,
пізніше переважають Т-супрессори/цітотоксіческіе лімфоцити [3]. Така ж
картина спостерігається і при увеіте у людей. Виражена експресія Ia антигену на
резидуальних клітинах в оці при аутоімунному експериментальному увеіте і у
хворих є ще одним фактом, що підтверджує гіпотезу про локальний імунній
відповіді.
Слід
підкреслити, що не завжди первинно запалення ініціюється одними тільки
увеітогеннимі антигенами, але вивільнення цих антигенів збільшується при
інфекційному процесі в оці, таким чином збільшуючи аутоімунний відповідь.
Отже, так званий аутоімунний увеїт може розвиватись внаслідок
багатьох причин.
Іншу
експериментальна модель увеїту можна викликати при введенні ліпополісахариди
(LPS, ендотоксин), що є компонентом клітинної стінки грамнегативних
бактерій, у віддалену від ока частина тіла. У цьому випадку з'являється запалення
переднього відрізка ока, що характеризується головним чином інфільтрацією
поліморфонуклеарнимі клітинами. Вважається, що цей тип запальних реакцій
присутній у хворих з HLA-B27, анкилозирующим спондилоартрити, синдромом
Рейтера.
Таким
чином, у розвитку увеїту грають роль різні механізми. Знання цих
механізмів сприяє правильної діагностики та лікування цієї важкої
патології.
Список літератури
1.
Зайцева Н.С., Кацнельсон Л.А.. Увеїти.// М., Медіціна.-1984. - 318с.
2. Benacerraf B, Green I., Paul WE ..
The immune response of guinea pigs to hapten-poly-L-lysine conjugates as an
example of the genetic control of the recognition of antigenicity. Cold Spring
Harbor Symp. Quant Biol 1967 .- Vol. 32.-P. 569-575.
3. Chan CC., Mochizuki M., Palestine
J., et al .. Kinetics of T-lymphocyte subsets in the eyes of Levis rats with
experimental autoimmune uveitis.// Cell Immunol.-1985.-Vol. 96.-P.430-434.
4. Elsching A.. Studien zur
sympathischen ophthalmic. Die antigene wirkung des augenpigmentes. Albrecht von
Graefes Arch. Ophthalmol.-1910 .- Vol. 76 .- P. 509-546.
5. Gery I., Mochizuki M.,
Nussenblatt RB .. Retinal specific antigens and immunopathogenic processes they
provoke.// in Osborne N, Chader J (eds): Progress in retinal Research. Oxford,
Pergamon Press, 1986. Vol 5 .- P. 75-109.
6. Kasp-Grochowska E., Graham E.,
Sanders MD., Et al. Autoimmunity and circulating immune complexes in retinal
vasculitis.// Trans. Ophalmol. Soc. UK.-1981 .- Vol. 101.-P. 342-348.
7. Martenet AC .. Antibodies to uvea
in the eye.// Ophthal. Res.-1977.-Vol. 9 .- P. 106-111.
8. Nussenblatt RB., Palestine AG.
Uveitis. Fundamental and Clinical Practice.// Year book medical publishers,
inc.-Chicago, London. - 1989. - 443 p.
9. Wacker WB., Donoso LA., Kalsow
CM., Et al .. Experimental allergic uveitis. Isolation, characterization, and
localization of a soluble uveitopathogenic antigen from bovine retina.// J.
Immunol .- 1977.-Vol. 119.-P. 1949-1958.
10. Wiggert B., Chader GJ. Monkey
interphotoreceptor retinoid-binding protein (IRBP): Isolation,
characterization, and synthesis.// In Bridges CD., Adler AJ (eds): The
Interphotoreceptor Matrix in Health and Disease. New York, Alan R., Liss -
1985 .- P. 89-110.
11. Witner R. Clinical implications
of aqueous humor studies in uveitis.// Amer. J. Ophthal.-1978.-Vol.86 .- P.39-45.
