Сучасні уявлення про патогенез аутоімунних увеїт

Є.Б. Третяк, О.Н. Сироедова, А.А. Рябцева, С.В. Сучков

ММА імені І.М. Сеченова

Московський міський ендокринологічний диспансер

Моніка, Москва

При увеїт, що мають аутоімунних природу, очей залучений в хронічний запальний процес, етіологія якого часто залишається невідомою. Причинами інтраокулярної запалення, що приводить до розвитку аутоімунного увеїту, можуть бути будь-які класи мікроорганізмів, включаючи Toxoplasma gondii, цитомегаловірус, вірус простого герпесу (Кацнельсон і Танковскій, 1998; Streilein, 2001). Не виключено, що з моменту інфікування патогенним мікроорганізмом і до появи перших симптомів увеїту проходить певний час і далі, вже на іншій стадії захворювання спостерігається спонтанна або іммуноопосредованная елімінація індукують (первинних) мікробних антигенів, а протягом увеїту набуває аутоімунний характер.

В патогенезі аутоімунних увеїт, що відносяться до органоспецифічних (або локальним) формам аутоімунної патології (Ройт та ін, 2000), основне значення надається аутоантитіл проти специфічних маркерів тканини-мішені (при увеїту - Увеаретінальних антигенів) і клонів аутореактівних Т-клітин, атакуючим тканина сітківки і увеа і визначальним формування клініко-імунологічної картини захворювання. Розвиток аутоімунного увеїту обмежена конкретним органом-мішенню, і патологічний процес носить суто локальний характер, що має велике практичне значення для вибору адекватної терапії в залежності від стадії захворювання - у початковій стадії, коли потрібна потужна протиінфекційної імунотерапія, і в більш пізніх стадіях, коли виникає необхідність у лікуванні аутоімунного синдрому.

Первинними антигенами, які здатні запускати процеси аутоімунного запалення при увеїт, можуть бути як власне аутоантигену тканин ока (S-антиген, IRBP, Родопсин, фосдуцін і сімейство рековерінов), так і білки мікробного походження (т.зв. мімікрують епітопи), що мають перехресної реактивністю з увеаретінальнимі антигенами (Caspi, 1999; Forrester, 1999; Forrester and McMenamin, 1999; Magone and Whitcup, 1999; Zierhut et al., 2000).

Клони аутореактівних до тканин очі клітин представлені лімфоцитами двох типів, що складають основу клітинного та гуморального ланок імунологічної реактивності - аутореактівнимі Т-і В-клітинами, які уникли делеції в допологовий періоді. Ці популяції лімфоцитів є зрілі клітини, здатні до здійсненню як регуляторних, так і ефекторних функцій [Magone and Whitcup, 1999; Dick, 2000].

Доказом важливої ролі увеаретінальних антигенів (або мімікрують епітопи) в індукції аутоімунного конфлікту є поява в сироватці крові хворих високоаффінних антитіл класів IgG і IgE, спрямованих проти увеаретінальной тканини та/або певних мікробних антигенів, що, до речі, говорить на користь тісному взаємозв'язку аутоімунного увеїту з первинної інфекцій очі [Deeg et al., 2001]. При цьому спочатку виробляються природні аутоантитіла IgM-класу, що володіють низькою авідності і аффинитет і виявляються, як правило, на доклінічних стадіях захворювання, а значно пізніше переходить перемикання на синтез аутоантитіл класу IgG-ізотипи, що мають високу афінності, причому їх поява, як правило, асоціюється з розгорнутою клінічною картиною захворювання.

Таким чином, виявлення в сироватці антіувеальних аутоантитіл IgM-класу є для офтальмолога важливим інформативним ознакою, що дає підставу перекладати обстежуваного до групи ризику, бо момент трансформації прихованої форми увеїту в розгорнуту клінічну картину захворювання досить важкий для ідентифікації.

В індукції самих початкових стадій аутоімунного увеїту найважливіша роль належить особливої популяції Т-лімфоцитів - CD4 + Т-клітин або Т-хелперів, взаємодія яких з В-лімфоцитами забезпечує в кінцевому підсумку ініціацію синтезу високоаффінних антіувеальних аутоантитіл, що відносяться до клінічно значущим серологічних маркерів аутоімунного увеїту [Avichezer et al., 2000; de Smet et al., 2001; Hankey et al., 2001; Zhang et al., 2002]. У період активного увеїту концентрація CD4 + Т-лімфоцитів в периферичній крові збільшується, а співвідношення Т-хелперів і Т-супресорів (СD4 +/CD8 +), або імунорегуляторний індекс, виявляється вище норми, що також слід враховувати офтальмолога при виборі або зміні програми лікувальних заходів. У міру зниження клінічної активності увеїту процентний вміст Т-хелперів зменшується, а величина імунорегуляторного індексу наближається до норми, що може служити підставою для скорочення дозового навантаження стероїдів та/або переходу на інші схеми патогенетично обгрунтованої терапії [Becker et al., 2000; Zagorski et al., 2001; Zhang et al., 2002].

При аутоімунних увеїту «мішенями» для Т-клітин є два основних типи антигенних детермінант - власні аутоантигену тканин ока (або ж мімікрують епітопи мікробної природи) і ідіотіпіческіе детермінанти V-області молекули аутоантитіл [Ройт, 2000]. У пацієнтів, серопозитивних по антіувеальним аутоантитіл IgM-ізотипи і що входять, відповідно, у групи ризику (див. вище), продукція аутоантитіл цього класу индуцируется під дією поликлональной активації В-клітин мімікрують епітопи мікробної природи [Forrester and McMenamin, 1999; Sherer and Shoenfeld, 2000]. При випадковому утворення імунних комплексів, до складу яких входять і аутоантитіла, і первинний аутоантигену, ці комплекси, що містять, серед іншого, ідіотіпіческіе детермінанти (ідіотопи), починають поглинатися високоспеціалізованих антиген-презентірующімі клітинами (АПК) з подальшою презентацією аутореактівним Т-лімфоцитів. Такі Т-лімфоцити, набуваючи специфічність відносно відповідних ідіотіпов, надають «допомогу» В-клітини, які продукують антіувеальние аутоантитіла. А останні, як вже відомо, мають величезне клінічне значення для оцінки ступеня вираженості аутоімунного синдрому та вибору адекватної схеми терапії увеїту [Munthe et al., 1999].

У осіб, які перебувають в доклінічній фазі увеїту, непрімірованние аутореактівние Т-клітини (тобто до моменту контакту з первинної антигенної детермінантою або патогенним ідіотіпом) не активні з цілого ряду причин, зумовлених особливостями взаємодії найрізноманітніших антигенних або ідіотіпіческіх детермінант з АПК, що мають різну природу тканинну [Sun and Van Houten, 2002]. При розвитку ж клінічної картини аутоімунного увеїту складається інша ситуація, коли на поверхні професійних АПК концентрується основна маса індукують увеїт аутоантигену - маса, достатня для активації покояться (непрімірованних) аутореактівних Т-лімфоцитів, специфічних в відношенні індукують детермінант [Friedl and Gunzer, 2001; Lunde et al., 2002]. У результаті стимуляції з боку індукують епітопи самої різної природи аутореактівние Т-лімфоцити набувають до «тканини-мішені» (в даному випадку - до тканин ока) високу авідності, формуванню якої сприяє все зростаюча експресія т.зв. ко-стимуляції молекул [Zhang et al., 2002]. Не виключено, що моніторинг в крові одночасно концентрацій ко-стимуляції молекул, які індукують аутоантитіла, і цитотоксичних аутореактівних Т-лімфоцитів може стати в перспективі найважливішим критеріальним інструментом у діагностиці та лікуванні хворих з увеїт, визначаючи завершення інфекційної стадії захворювання і розвиток предранніх стадій розгорнутої клінічної картини.

Значимість такої моделі в стратегії і тактиці офтальмолога при моніторингу хворих з аутоімунними увеїту найбільш яскраво продемонстровано при інфекції, викликаної Toxoplasma gondii. Вже на самих ранніх стадіях увеїту в крові таких хворих виявляються високі титри аутоантитіл не тільки до власних увеаретінальним антигенів, але й до токсоплазмозним детермінанти, тоді як концентрація в крові основної маси ко-стимуляції молекул в межах норми, а специфічна цитотоксичність аутореактівних Т-лімфоцитів близька до нуля.

За міру зниження рівня бактереміі і завершення фази інфекції титр антиінфекційних аутоантитіл значно зменшувався, а концентрація увеаретінальних аутоантитіл, навпаки, помітно зростала, що супроводжувалося зростанням сироваткової концентрації допоміжних молекул адгезії, з одного боку, і появою активних Т-клітин з цитотоксичними відносно увеаретінальной тканини властивостями, з іншого. Це дозволяє говорити про розвиток розгорнутої картини аутоімунного увеїту, що характеризується певним набором клінічних, серологічних та імунологічних ознак.

Однією з причин активації «сплячих», але потенційно аутореактівних клонів Т-лімфоцитів може стати дисбаланс або дефекти в цитокінової мережі, бо відомо, що запальна реакція (в тому числі, аутоімунний відповідь) значною мірою детермінується співвідношенням a-інтерферону, прозапальних і протизапальних цитокінів [Forrester and McMenamin, 1999; Das et al., 2001; Trinchieri, 2001]. Так, зокрема, підвищення в тканинах концентрації a-інтерферону призводить до додаткової експресії на поверхні клітин увеаретінального тракту компонентів HLA II [Farrokh-Siar et al., 2001; Tennakoon et al., 2001; Ragazzo et al., 2001; Krasteva et al., 2002], що активно стимулює процеси Т-залежного аутоімунного лізису клітин-мішеней, що входять до складу увеа. Система молекул HLA взагалі здійснює жорсткий контроль схильності до індукції та розвитку аутоімунних увеїт, причому здійснюється це через аутореактівние Т-лімфоцити, що слід враховувати офтальмолога і клініцистам при диспансерних обстеженнях [Yin and Craft, 2000; Carding and Egan, 2002]. Таким чином, в індукції і розвитку цитотоксичного ефекту відносно тканин сітківки і увеа значну роль відіграють також неспецифічні імунорегуляторні фактори і система HLA, дисбаланс у яких є однією з причин розвитку аутоімунних уражень тканин ока.

Резюмуючи викладене вище, слід підкреслити, що в найближчі 5-6 років завершиться формулювання першої частини концепції патогенезу аутоімунного увеїту, в основу якої ляжуть уявлення про захворювання як моделі, індукований первинними антигенними детермінантами різної природи, у тому числі мімікрують епітопи, генерованими в результаті вірусних інфекцій, і ідіотопамі V-областей аутоантитіл. Найважливішим підсумком для офтальмолога в цьому плані стане розробка системи клініко-імунологічних критеріїв, що дозволяють здійснювати коректну постановку конкретної версії діагнозу аутоімунного увеїту, робити адекватний вибір або зміну терапії і вести відповідний моніторинг за пацієнтом на всіх етапах прогресування захворювання.

Список літератури

1. Кацнельсон Л.А., Танковскій В.Е. Увеїти (М.: 4-й філія Воениздат) 208 с., 1998.

2. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. з англ. (М.: Світ) 208 с., 2000.

3. Avichezer D., Chan C.C., Silver P.B., Wiggert B., Caspi R.R. «Residues 1-20 of IRBP and whole IRBP elicit different uveitogenic and immunological responses in interferon gamma deficient mice. »Exp. Eye Res. Vol. 71 (No. 2): 111-118, 2000.

4. Becker M.D., Adamus G., Davey M.D., Rosenbaum J.T. «The role of T-cells in autoimmune uveitis.» Ocul. Immunol. and Inflam. Vol. 8 (No 2): 93-100, 2000.

5. Carding S.R., Egan P.J. «?? T cells: functional plasticity and heterogeneity. »Nat. Rev. Immunol. Vol. 2 (No. 5): 336-345, 2002.

6. Caspi R.R. «Immune mechanisms in uveitis. »Springer Semin. Immunopathol. Vol. 21: 113-124, 1999.

7. Das G., Sheridan S., Janeway C.A. Jr. «The source of early IFN-gamma that plays a role in Th1 priming.» J. Immunol. Vol. 167 (No. 4): 2004-2010, 2001.

8. De Smet M.D., Chan C.C. «Regulation of ocular inflammation - what experimental and human studies have taught us. »Prog. Retin. Eye Res. Vol. 20 (No. 6): 761-797, 2001.

9. Deeg C.A., Kaspers B., Gerhards H., Thurau S.R., Wollanke B., Wildner G. «Immune responses to retinal autoantigens and peptides in equine recurrent uveitis. »Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Vol. 42 (No. 2): 393-398, 2001.

10. Dick A.D. «Immune mechanisms of uveitis: insights into disease pathogenesis and treatment. »Int. Ophthalmol. Clin. Vol. 40: 1-18, 2000.

11. Farrokh-Siar L., Rezai K.A., Palmer EM, Patel SC, Ernest TJ, van Seventer GA «Cytokine modulation of costimulatory molecules on human fetal retinal pigment epithelial cells. »Curr. Eye Res. Vol. 23 (No. 4): 285-290, 2001.

12. Forrester J.V. «Autoimmunity and autoimmune disease of the eye. »Dev. Ophthalmol. Vol. 30: 167-186, 1999.

13. Forrester J.V., McMenamin P.G. «Immunopathogenic mechanisms in intraocular inflammation.» Chem. Immunol. Vol. 73: 159-185, 1999.

14. Friedl P., Gunzer M. «Interaction of T cells with APCs: the serial encounter model.» Trends Immunol. Vol. 22 (No. 4): 187-191, 2001.

15. Hankey D.J., Lightman S.L., Baker D. «Interphotoreceptor retinoid binding protein peptide-induced uveitis in B10.RIII mice: characterization of disease parameters and immunomodulation. » Exp. Eye Res. Vol. 72 (No. 3): 341-350, 2001.

16. Krasteva M., Aubin F., Laventurier S., Kehren J., Assossou O., Kanitakis J., Kaiserlian D., Nicolas J.F. «MHC class II-KO mice are resistant to the immunosuppressive effects of UV light. »Eur. J. Dermatol. Vol. 12 (No. 1): 10-19, 2002.

17. Lunde E., Western K.H., Rasmussen I.B., Sandlie I., Bogen B. «Efficient delivery of T cell epitopes to APC by use of MHC class II-specific Troybodies. »J. Immunol. Vol. 168 (No. 5): 2154-2162, 2002.

18. Magone M.T., Whitcup S.M. «Mechanisms of intraocular inflammation.» Chem. Immunol. Vol. 73: 90-119, 1999.

19. Munthe LA, Kyte JA, Bogen B. «Resting small B cells present endogenous immunoglobulin variable-region determinants to idiotope-specific CD4 (+) T cells in vivo. »Eur. J. Immunol. Vol. 29 (No. 12): 4043-4052, 1999.

20. Ragazzo J.L., Ozaki M.E., Karlsson L., Peterson P.A., Webb S.R. «Costimulation via lymphocyte function-associated antigen 1 in the absence of CD28 ligation promotes anergy of naive CD4 + T cells. »Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 98 (No. 1): 241-246, 2001.

21. Sherer Y., Shoenfeld Y. «Idiotypic network dysregulation: a common etiopathogenesis of diverse autoimmune diseases. »Appl. Biochem. Biotechnol. Vol. 83 (No. 1-3): 155-162, 2000.

22. Streilein J.W. «Ocular immune privilege - protection that preserves sight! »Karger Gazette« The Eye in Focus » No 64: 5-8, 2001.

23. Sun J., Van Houten N. «CD40 stimulation in vivo does not inhibit CD4 + T cell tolerance to soluble antigens. »Immunol. Lett. Vol. 84 (No. 2): 125, 2002.

24. Tennakoon D.K., Smith R., Stewart M.D., Spencer T.E., Nayak M., Welsh C.J. «Ovine IFN-tau modulates the expression of MHC antigens on murine cerebrovascular endothelial cells and inhibits replication of Theiler's virus. »J. Interferon Cytokine Res. Vol. 21 (No. 10): 785-792, 2001.

25. Trinchieri G. «Regulatory role of T cells producing both interferon gamma and interleukin 10 in persistent infection. »J. Exp. Med. Vol. 194 (No. 10): 53-57, 2001.

26. Yin Z., Craft J. «Gamma delta T cells in autoimmunity. »Springer Semin. Immunopathol. Vol. 22 (No. 3): 311-320, 2000.

27. Zagorski Z., Biziorek B., Rakowska E., Jedrzejewski D. «Zinsser-Engman-Cole syndrome (dyskeratosis congenita) with severe sicca syndrome, panuveitis and corneal perforation - a case report. »Klin. Monatsbl. Augenheilkd. Vol. 218 (No. 6): 455-458, 2001.

28. Zhang X., Jiang S., Manczak M., Sugden B., Adamus G. «Phenotypes of T cells infiltrating the eyes in autoimmune anterior uveitis associated with EAE. »Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Vol. 43 (No. 5): 1499-1508, 2002.

29. Zierhut M., Schlote T., Tomida J., Stiemer R. «Immunology of uveitis and ocular allergy.» Acta Ophthalmol. Scand. Vol. 78: 22-25, 2000.