постменопаузального остеопорозу - нові підходи до оцінки
ефективності антірезорбтівной терапії Міакальціком
К.м.н. Н.В. Торопцова, професор Л.І.
Беневоленський
ГУ Інститут ревматології РАМН, Москва
Остеопороз
є однією з найважливіших проблем охорони здоров'я в розвинених країнах світу.
Захворювання розвивається поступово і клінічно нерідко виявляється вже після
перелому. Переломи передпліччя, хребців і проксимального відділу стегнової
кістки є найбільш частими вага, хоча і переломи інший
локалізації (крім переломів черепа, лицьових кісток, пальців кистей і стоп)
можуть свідчити про підвищену крихкості кісток. Імовірність розвитку
остеопоротичні перелому в літньому віці дуже висока. Так, у
європеоїдну популяціях у 40% жінок і 13% чоловіків у віці 50 років і старше
виявляється принаймні один клінічно виражений перелом [1].
Остеопоротичні переломи асоціюються з високим рівнем непрацездатності,
і їх виникнення веде до підвищеного ризику появи нових переломів.
Частота
остеопорозу підвищується з віком, тому що спостерігається в даний час
збільшення тривалості життя і зростання числа літніх людей ведуть до
наростання поширеності цього захворювання. Старіння популяції веде до
непропорційного збільшення числа переломів, оскільки з віком їх
частота зростає по експоненті. Так, до 2050 року очікується збільшення кількості
переломів стегна в 4 рази в порівнянні з 1990 роком [2].
Остеопороз
(ОП) - це прогресуюче системне захворювання скелета, що характеризується
зниженням маси кісткової тканини і порушенням її мікроархітектонікі, що приводить до
зниження міцності кістки і підвищення ризику переломів. Постановка діагнозу
грунтується на клінічній оцінці, кількох лабораторних показниках і
вимірі мінеральної щільності кісткової тканини (МПКТ) за допомогою
двухенергетіческой рентгенівської абсорбціометріі (DEXA). Численні дослідження
переконливо довели, що кісткова маса є головною детермінантою
механічних властивостей кісткової тканини і на 75% визначає її міцність. Була
виявлено тісний взаємозв'язок між показниками МПКТ і ризиком переломів, що
дало підстави експертам ВООЗ запропонувати критерії постановки діагнозу
остеопорозу за результатами денситометрії - зниження МПКТ на 2,5 стандартних
відхилень і більше від середніх значень у молодих здорових дорослих. Таке
денситометричної визначення остеопорозу дозволяє діагностувати
захворювання на ранній (до переломів) стадії і проводити превентивні
заходу. Кілька проспективних досліджень показали, що низька МПКТ
є предиктором переломів. Проведений мета-аналіз продемонстрував, що
ризик перелому проксимального відділу стегна зростає в 2,6 рази при зниженні
МПКТ на 1 СД в області шийки стегна [3]. Вимірювання МПКТ проксимального відділу
стегна для профілактики переломів так само важливо, як вимірювання артеріального
тиску для профілактики інсультів.
Проведення
денситометрії і виявлення низької МПКТ не виключає необхідності клінічного
обстеження пацієнта і проведення лабораторних досліджень для виключення
вторинного остеопорозу, інших метаболічних захворювань скелета або
малігнізації.
Важливими
чинниками, що визначають втрату кістки, є дефіцит естрогенів у жінок,
недолік кальцію і білка в їжі, недостатня інсоляція і фізична
активність, наявність перелому стегна в матері, тендітна статура, куріння,
зловживання алкоголем, прийом лікарських препаратів, що впливають на кістковий
обмін, деякі захворювання.
одномоментні
і проспективних клінічні дослідження показали, що біохімічні маркери
кісткового обміну також можуть використовуватися для оцінки ризику перелому. Так,
високий рівень кісткового обміну у літніх постменопаузі жінок є
фактором ризику переломів хребців [4]. Високий рівень пірідіноліна
асоціюється з підвищеним ризиком перелому стегна [5]. Поєднання низької МПКТ і
високого рівня С-термінального телопептіда колагену 1 типу (СТХ) підвищує
ризик розвитку перелому стегна в 4,8 рази. Наявність попередніх деформацій
хребців, підвищення рівня пірідіноліна в сечі є важливими чинниками
ризику виникнення нових переломів хребців [6].
Якщо
провести денситометрії не представляється можливим, то наявність переломів у
анамнезі і високий рівень СТХ в сечі повинні використовуватися для вирішення питання
про призначення антіостеопоротіческой терапії [7]. Ці дослідження показали, що
кісткові маркери дають інформацію незалежно від вимірювання МПКТ.
Фармакотерапія
втрати кісткової маси та профілактика переломів показана як з метою первинної,
так і особливо вторинної профілактики. Рівень МПКТ, при якому слід
призначати фармакопрепарати, визначають з урахуванням індивідуальних факторів ризику
виникнення переломів.
В
Протягом останнього десятиліття зусилля були спрямовані на розвиток
антірезорбтівних і стимулюючих кісткоутворення препаратів, включаючи назальний
спрей кальцитоніну лосося (Міакальцік), селективних модуляторів Естрогенових рецепторів
(ралоксіфен), групу бісфосфонатів і паратиреоїдного гормон. Ці нові препарати
знижують ризик розвитку переломів на 30-69%.
В
ряду ефективних препаратів, що застосовуються для лікування остеопорозу, одне з
провідних місць займає Міакальцік (синтетичний кальцитонин лосося).
Кальцитонин людини був відкритий в кінці 1960 року, а в 1968 році - виділений
кальцитонин лосося, вивчена його хімічна структура, на початку 70-х років він
синтезований у Швейцарії і протягом більше 25 років використовується в лікуванні
остеопорозу, хвороби Педжета, гіперкальціємії. Кальцитонин має кілька
переваг, що робить його дуже привабливим для лікування: його хімічна
структура точно відома, він має доведену безпека, його механізм
дії фізіологічен, рецептори до нього знайдені в багатьох областях організму
людини.
Міакальцік
- Це поліпептид, що складається з 32 амінокислот, він приблизно в 40 разів активніше,
ніж кальцитонин людини - ендогенний гормон, секретується парафоллікулярнимі
клітинами щитовидної залози. Основною функцією кальцитоніну в організмі людини
є підтримка гомеостазу кальцію: він інгібує резорбцію кісткової тканини
за рахунок прямого впливу на остеокласти і їхніх попередників. Це пов'язано з
тим, що препарат взаємодіє зі специфічними рецепторами на
остеокластів, знижує активність цих клітин, їх здатність переміщатися в
місця резорбції, що приводить до зникнення складчастості їх гофрованого краю, а
крім того, гальмує перетворення преостеокластов в зрілі остеокласти, що всі
разом взяте сприяє зниженню швидкості резорбції кістки. Поряд з цим
Міакальцік може контролювати активність остеобластів, він стимулює
освіта кістки in vitro, причому цей ефект опосередкований дією на
остеобласти [8]. При постменопаузальному остеопорозі, тривалого лікування
кальцитоніну лосося в дозі 100 МО і 1200 мг кальцію плюс 400 МО
холекальциферолу, не було виявлено звичайного при цьому захворюванні зниження числа
остеобластів в порівнянні з контролем [9]. На моделях тварин були показані
різні ефекти кальцитоніну - протизапальний,
антиатеросклеротичний, аноректіческій. Найбільш обіцяє можлива область
застосування - це остеоартроз (ОА). Так в експерименті на щурах отримані
гістоморфологіческіе дані, що демонструють анаболічну дію
кальцитоніну на регенерацію хряща [10]. На моделі ОА у собак було виявлено
значно менше пошкодження кістки і хряща при отриманні ними лікування
кальцитоніну в порівнянні з тваринами, які отримували плацебо [11].
Крім
того, одним з суттєвих переваг препарату є його анальгетический
ефект, особливо відносно кісткових болів. Дослідження на експериментальних
тварин підтвердили, що анальгетический ефект кальцитоніну лосося
реалізується незалежно від впливу на кісткову резорбцію, здійснювану
остеокластів, і пов'язаний з прямим центральним дією, що здійснюються через
специфічні рецептори ЦНС. Важливе місце займає вплив кальцитоніну на
продукцію ендогенних опіатів (b-ендорфіну, динорфінів, енкефалінів),
периферичних альдогенних факторів (гістаміну, серотоніну, кінінів,
простагландинів, ацетилхоліну та ін), зміною рівня внутрішньоклітинного
кальцію в ЦНС, а також медіаторів, які беруть участь у передачі болю [8].
Ефективність
препарату, що використовується для лікування ОП, оцінюється за трьома основними
критеріями: збільшення або стабілізація МПКТ, зниження частоти переломів,
зміна рівнів біохімічних маркерів.
Так,
є велика кількість даних, що підтверджують позитивний вплив терапії
Міакальціком на МПКТ. Підвищення МПКТ в поперековому відділі хребта (Л1-Л4)
в порівнянні з початковим рівнем склало, за даними різних авторів, від 1,7%
до 8% [12-17]. Вивчення впливу різних форм Міакальціка на МПКТ проводилося
в декількох центрах м. Москви, отримані дані представлені в таблиці 1.
Вітчизняні результати узгоджуються з даними, отриманими зарубіжними
дослідниками [18-21].
На
фоні застосування Міакальціка відзначалося помірне зниження маркерів кісткової
резорбції, а в деяких випадках і показників кісткоутворення протягом
першого року лікування. Було показано, що у постменопаузі жінок з високим
рівнем обміну кісткової тканини показники ремоделювання значно знижувалися
не тільки на дозі 200 МО, але і при застосуванні 100 МО вже після 8 тижнів
лікування. При цьому відзначався виражений дозозалежний ефект - при використанні
більшої дози рівень маркерів резорбції падав швидше.
Для
оцінки впливу різних доз назального Міакальціка на частоту переломів було
зроблено 5-річне подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване
клінічне дослідження з профілактики переломів хребців у
постменопаузі жінок з остеопорозом (PROOF - Prevent Recurrence of
Osteoporotic Fractures). Рентгеноморфометріческій аналіз хребта дозволив
встановити, що в групі хворих, які отримували Міакальцік 200 МО протягом 5 років,
частота нових переломів знизився на 33% у порівнянні з плацебо, а серед жінок
з множинними переломами тіл хребців на момент початку дослідження - на
36% [17]. Серед пацієнтів, що отримували 100 і 400 МО, достовірного зниження ризику
перелому хребців виявлено не було.
В
даний час накопичений клінічний досвід, з якого видно, що стосовно
невеликий приріст МПКТ, що спостерігається при лікуванні окремими
антіостеопоротіческімі препаратами, супроводжується істотним зниженням
частоти переломів. Ефект антіостеопоротіческой терапії (особливо
антірезорбтівной) на якість кістки (архітектоніку, мінералізацію, органічний
матрикс, рівень пошкодження кістки і кістковий обмін), кількість кістки
(мінеральну щільність кістки - МПКТ) і зниження рівня переломів кісток - це
область досліджень вага, що проводяться в даний час.
значуща
взаємозв'язок була продемонстрована між МПКТ і ризиком переломів, проте не
було отримано аналогічної кореляції між зменшенням рівня переломів і
збільшенням МПКТ в ході застосування антірезорбтівного лікування. Тому було
зроблено припущення, що такі характеристики, як кістковий обмін,
архітектоніка трабекул, мінералізація кісткового матриксу і накопичення
мікроушкодження, можуть бути важливі в патофізіології остеопорозу і в механізмах,
що лежать в основі ефекту зниження переломів при антіостеопоротіческой терапії.
В
відповідно до нової концепції, представленої в роботі Е. Eriksen [22],
механізм антірезорбтівного дії лікарського препарату може включати:
зниження числа місць резорбції; модифікацію структури колагену 1 типу або
інших білків кісткової тканини; зміна мінералізації матриксу; підвищення чутливості
остеоцитів до механічних та інших впливів, що сприяє збільшенню
кісткової маси, підвищенню щільності кортикальної кістки. Всі ці дії
повинні позначатися на якості кістки.
Якість
трабекулярной кістки може визначатися за кількома ознаками, включаючи
мікроархітектоніку трабекул, склад матриксу трабекул та відновлення
пошкоджених кісткових трабекул. Традиційним є проведення
гістоморфометріі біопсійного матеріалу з дільниці крила клубової кістки,
однак цей метод має ряд недоліків, пов'язаних як з пацієнтом, так і з
отриманим результатом - біопсія береться з не несе вагове навантаження кістки,
в цьому місці дуже низький ризик розвитку перелому, повторні біопсії робляться не
з точно того ж місця і кут, під яким береться біопсія, дуже важко
відтворити. Тому буває дуже важко оцінити реальні результати лікування.
У зв'язку з цим була розроблена нова неінвазивна техніка для оцінки якості
кістки - мікрокомп'ютерних томографія (мікроКТ) та магнітно-резонансна
мікроскопія (МР-мікроскопія), які можуть бути використані для дослідження
мікроархітектонікі кісткових трабекул. Розуміння взаємозв'язку між кістковим
обміном, мінеральною щільністю кістки і її архітектурою є першим кроком до
визначення терапевтичної ефективності різних режимів лікування.
Переваги
МР-мікроскопії в порівнянні з гістоморфометріей представлені в таблиці 2.
Спочатку
ефект кальцитоніну лосося вага на якість кістки оцінювався у
тварин - овароектомірованних овець, у яких розвивався остеопороз. Подвійне
сліпе 6-місячне дослідження проведено на 28 овець, які були розділені на
4 групи: 1-а - отримувала підшкірно ізотонічний розчин, 2-а - 50 МО
кальцитоніну лосося, 3-я - 100 МО кальцитоніну лосося, 4-а - група контролю
(вівці з збереженими яєчниками).
Шийка
стегнової кістки обстежена за допомогою МР-мікроскопії з використанням
тривимірного виміру. Дане дослідження показало, що лікування кальцитоніну
лосося 100 МО статистично достовірно поліпшувало всі параметри трабекул - обсяг
трабекул, їх кількість, кількість трабекулярних перетяжок і середню їх довжину;
покращилися біомеханічні властивості трабекулярной кістки - одержаний дозозалежний
ефект на компресійне напруга (стійкість до стиску).
Ефект
Міакальціка на якість кістки у жінок з остеопорозом був виявлений під час
проведення 2-річного рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження
QUEST (Qualitative Effects of Salmon Calcitonin Therapy), в яке була
включено 91 жінка з постменопаузального остеопорозу і принаймні з 1
переломом хребця. Вивчалися ефекти щоденного прийому спрею Міакальцік 200
МО + 500 мг кальцію на якість, кількість кістки і кістковий обмін.
Якість
кістки вивчалося за допомогою МР-мікроскопії архітектоніки трабекулярной кістки в
області зап'ястя і стегна. Крім того, проводилася гістоморфометрія біоптату з
крила клубової кістки. Кількісна оцінка кістки вивчалася за допомогою
виміру МПКТ, кістковий обмін оцінювався за допомогою кісткових маркерів, включаючи С -
та N-термінальні телопептіди колагену 1 типу і кісткову лужну фосфатазу.
Лікування протягом 24 місяців назальний спрей Міакальцік 200 МО призвело до
статистично істотного покращання параметрів якості кістки, вивчених з
допомогою МР-мікроскопії в області зап'ястя і стегна, а гістоморфометрія
свідчила про стимуляцію кісткоутворення - було виявлено значуще
підвищення числа остеобластів на одиницю поверхні кістки за період лікування.
Таким
чином, Міакальцік (кальцитонин лосося) є ефективним засобом лікування
постменопаузального остеопорозу, тривале її застосування призводить до
достовірного зниження частоти переломів (в першу чергу, хребців) і
поліпшення якості кістки.
В
даний час ведуться роботи по розробці нових лікарських форм і нових
показань для призначення Міакальціка. Вже розроблена таблетирована форма
препарату, вдалося знайти спосіб, що оберігає від перетравлення його в
шлунково-кишковому тракті. Пріоритетним напрямком є документальне
підтвердження безпеки і клінічної ефективності нової таблетованій
форми препарату.
Список літератури
1. Lips P. Epidemiology and
predictors of fractures associated with osteoporosis. Am J Med, 1997; 103 (2A):
3-11.
2. Gullberg B., Johnell O., Kanis J.
World-wide projections for hip fracture. Osteoporosis Int., 1997; 7: 407-413.
3. Marshall D., Johnell O., Wdel H.
Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence
of osteoporotic fractures. BMJ 1996; 312:1254-1259.
4. Ravn P., Rix M., Andreassen H.,
et al. High bone turnover is associated with low bone mass and spinal fracture
in postmenopausal women. Calcif. Tissue Int. 1997; 60: 255-260.
5. Van Daele P., Seibel M., Burger
H., et al. Case-control analysis of bone resorption markers, disability, and
hip fracture risk: the Rotterdam study. BMJ 1996; 312: 482-3.
6. Garnero P., Sornay E., Chapuy
M-C., Delmas P. Increased bone turnover in late postmenopausal women is a major
determinant of osteoporosis. J Bone Miner Res, 1996, 11: 337-349.
7. Garnero P., Dargent-Molina P.,
Hans D., et al. Do markers of bone resorption add to bone mineral density and
ultrasonographic heel measurement for the prediction of hip fracture in elderly
women? The EPIDOS prospective study. Osteoporosis Int., 1998; 8: 563-569.
8. Azria M., Copp D., Zanelli Y. 25
years of salmon calcitonin: from synthesis to therapeutic use. Calcif. Tissue
Int. 1995, 57: 405-408.
9. Gruber H., Grigsby J., Chesnut C.
Osteoblast numbers after calcitonin therapy: a retrospective study of paired
biopsies obtained during long-term calcitonin therapy in postmenopausal
osteoporosis. Calcif. Tissue Int., 2000; 66: 29-34.
10. Wallach S., Rousseau G., Marti
L., Azria M. Effect of calcitonin on animal and in vitro models of skeletal
metabolism. Bone, 1999; 25 (5): 509-516.
11. Manicourt D-H., Altman R.,
Williams J., et al. Treatment with calcitonin supresses the responses of bone,
cartilage and synovium in the early stages of canine experimental
osteoarthritis and significantly reduces the severity of the cartilage lesions.
Arthritis Rheum., 1999; 42:1159-1167.
12. Agnusdei D., Gonnelli S.,
Camporeale A., et al. Clinical efficacy of one-year treatment with salmon
calcitonin nasal spray in established postmenopausal osteoporosis. Minerva
Endocrinol., 1989; 14:169-176.
13. Thamsborg G., Storm T.L.,
Sykulski R, et al. Effect of different doses of nasal salmon calcitonin on bone
mass. Calcif. Tissue Int. 1991, 48: 302-307.
14. Overgaard K., Hansen M., Jensen
S. Effect of calcitonin given intranasally on bone mass and fracture rates in
established osteoporosis: a dose-response study. BMJ 1992 Sep 5; 305:
556-561.
15. Beek Jensen J-E, Thamsborg G.,
Kollerup G. et al. Effect of nasal salmon calcitonin in established osteoporosis.
Bone 1995, 16 Suppl.: 198S.
16. Reginster J.Y., Deroisy R.,
Lecart M., et al. A double-blinde, placebo-controlled, dose-finding trial of
intermittent nasal salmon calcitonin for prevention of postmenopausal lumbar
spine bone loss. Am J Med, 1995; 98: 452-458.
17. Chesnut III C., Silverman S.,
Andriano K., and PROOF Study Group. A randomised trial of nasal spray salmon
calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the Prevent
Recurrence of Osteoporotic Fractures Study. Am J Med, 2000; 109:267-276.
18.
Древаль А.В., Марченкова Л.А., Тішеніна Р.С. з співавт. Виборче вплив
комбінованої терапії міакальціком і малими дозами фльфакальцідола на
мінеральну щільність кістки різних сегментів скелета при важкому постменопаузальному
остеопорозі. Остеопороз і остеопатії, 1998, 3, 39-41
19.
Рожінская Л.Я., Марова Є.І., Міщенко Б.П. з співавт. Лікування тяжкої форми
постменопаузального остеопорозу кальцитоніну: застосування інтраназального
міакальціка в інтермітуючому режимі. Остеопороз і остеопатії, 1999, 3, 23-27.
20.
Торопцова Н.В., Дьомін Н.В., Беневоленський Л.І. Міакальцік - інтраназальний
спрей: ефективність та переносимість при лікуванні постменопаузального
остеопорозу. Остеопороз і остеопатії, 1999, 2, 13-15.
21.
Скрипникова І.А., Лепарскій Е.А., Оганов В.С. з співавт. Лікування
постменопаузального остеопорозу Міакальціком - назальні аерозолем. Остеопороз і
остеопатії, 2001, 1,
16-19.
22. Eriksen E.F. Assessment of the
basic bone quality concept. Scientific information Osteoporosis towards the
Millennium: Miacalcic and the Bone Quality Concept. Sitges, Spain, 5-7
March, 1999; 9-11.
