Пряме і непряме
нейропротекторну дію деяких гіпотензивних препаратів
Т.В. Ставицька, Кафедра очних хвороб лікувального факультету
РГМУ
В останні роки все більше і більше уваги
приділяється вивченню та пошуку нових способів нейропротекторная терапії.
Нейропротекция на увазі захист сітківки і волокон зорового нерва від
пошкоджуючого дії різних факторів ризику. Загальноприйнято ділити нейропротекция
на пряму і непряму. Препарати, що роблять пряме нейропротекторну дію,
безпосередньо захищають нейрони сітківки і волокна зорового нерва і
перешкоджають їх загибелі. У свою чергу, непрямі нейропротектори впливають на
різні чинники ризику пошкодження нервових клітин. До цих факторів відносять
підвищення ВГД, погіршення кровообігу в цій зоні та інші стани, які
посилюють явища ішемії в зоні головки зорового нерва.
Бетаксолол є одним із перших препаратів, що застосовуються
для лікування глаукоми, у якого було виявлено нейропротекторну дію.
Проведені в нашій клініці дослідження особливостей
розповсюдження бетаксололу в різних тканинах ока виявили, що препарат у
достатньою мірою накопичується не тільки в передньому відділі очі, а й
досягає сітківки.
При аналізі пенетрації бетаксололу в рогівку було
виявлено, що максимальна концентрація бетаксололу спостерігалася через 30 і 60
хвилин, і в середньому вона дорівнювала 29,43 ± 13,11 мкг/мл і 27,29 ± 12,24 мкг/мл відповідно.
До другого часу дослідження концентрація знизилася практично вдвічі і була
дорівнює 15,14 ± 7,17 мкг/мл. Через 240 хвилин кількість бетаксололу зменшилася у 3
рази в порівнянні з початком дослідження, в середньому концентрація склала
9,0 ± 4,08 мкг/мл. У всіх досліджуваних розподіл бетаксололу було однорідним.
Максимальна концентрація бетаксололу у волозі
передньої камери спостерігалася через 30 хвилин і дорівнювала 23,5 ± 1,76 мкг/мл. Через
60 хвилин концентрація знизилася практично вдвічі і дорівнювала 11,7 ± 6,37
мкг/мл. Через 120 і 240 хвилин кількість бетаксололу у волозі передній в
середньому склало 8,72 ± 3,9 мкг/мл і 9,8 ± 0,75 мкг/мл. У всіх досліджуваних
розподіл бетаксололу було однорідним.
Максимально тривале накопичення бетаксололу було в судинній
оболонці. Через 30 хвилин концентрація склала 14,11 ± 7,21 мкг/мл. Максимальна
концентрація бетаксололу спостерігалася через 60 і 120 хвилин і була рівна
20,6 ± 13,4 мкг/мл і 27,67 ± 15,16 мкг/мл відповідно. Через 240 хвилин
концентрація бетаксололу в судинній оболонці дорівнювала вихідної і склала
13,29 ± 5,99 мкг/мл. У всіх досліджуваних розподіл бетаксололу було однорідним.
У речовині кришталика максимальна концентрація
бетаксололу спостерігалася через 30 і 60 хвилин, і в середньому вона дорівнювала 20,84 ± 11,21
мкг/мл і 22,43 ± 30,86 мкг/мл відповідно. До другого часу дослідження
концентрація знизилася до 14,84 ± 7,88 мкг/мл. Через 240 хвилин кількість
бетаксололу, обумовлені в речовині кришталика, було незначним, в середньому
концентрація склала 3,14 ± 1,77 мкг/мл. Слід зазначити - розподіл
бетаксололу у випробовуваних не було однорідним. Спостерігалися значні коливання
концентрації бетаксололу в речовині кришталика через 60 хвилин після початку
дослідження.
У склоподібному тілі бетаксолол накопичувався в
незначній кількості. Через 30 хвилин концентрація склала 0,9 ± 0,49
мкг/мл. Через годину концентрація досягла максимуму і склала 7,38 ± 3,39 мкг/мл.
Через 120 хвилин концентрація знизилася вдвічі в порівнянні з максимальним
значенням і дорівнювала 3,0 ± 1,38 мкг/мл. Через 240 хвилин концентрація була
практично дорівнює вихідної і склала 0,6 ± 0,28 мкг/мл. У всіх досліджуваних
розподіл бетаксололу було однорідним.
У сітківці бетаксолол накопичувався в значному
кількості. Тимчасові параметри розподілу бетаксололу були наступними.
Через 30 хвилин концентрація дорівнювала 18,2 ± 5,89 мкг/мл. Через 60 хвилин вона
дещо збільшилася і склала 22,33 ± 14,81 мкг/мл. Потім вона почала
знижуватися і через 120 і 240 хвилин дорівнювала 6,57 ± 4,79 мкг/мл і 5,7 ± 2,69 мкг/мл
відповідно. Розподіл бетаксололу у випробовуваних було недостатньо
однорідним.
Більш наочно розподіл бетаксололу в тканинах
очного яблука представлено на малюнку 1.
Рис. 1. Розподіл бетаксололу в тканинах очного
яблука при його місцевому застосуванні
За своїми фармакологічними властивостями бетаксолол
є селективним блокатором b1-адренорецепторів, що володіє
внутрішньоїсимпатоміметичної активністю і мембраностабілізуючим
(місцевоанестезуючий) дією.
Як і інші b-адреноблокатори, бетаксолол знижує ВГД
за рахунок зменшення продукції внутрішньоочної рідини. Однак механізм
гіпотензивної дії бетаксололу не до кінця зрозумілий, тому що при його
тривалому застосуванні спостерігається деяке поліпшення відтоку водянистої вологи,
хоча в багатьох дослідженнях зміни відтоку були статистично не
достовірними.
Бетаксолол знижує ВГД в середньому на 20% від вихідного
рівня. Достатній гіпотензивний ефект бетаксололу розвивається більш ніж у
70% пацієнтів.
Слід зазначити, що ефективність 0,5% водного
розчину бетаксололу (препарат «Бетоптік») і 0,25% суспензії (препарат
«БетоптікС») однакова і ці два препарати є взаємозамінними.
Однакова ефективність «Бетоптік» і «Бетоптік С», не дивлячись на різну
концентрацію що міститься в них бетаксололу, обумовлена застосуванням у
«Бетоптік С» спеціальних додаткових речовин, що підвищують біодоступність
бетаксололу.
У літературі є суперечливі дані про
порівняльної ефективності бетаксололу і тимололу. За даними деяких
авторів, їх ефективність однакова, за даними інших, тимолол надає
дещо більш виражений вплив на офтальмотонус.
Проте практично всі дослідники відзначають
позитивний вплив бетаксололу на збереження зорових функцій у хворих
глаукому.
Тривалі дослідження показали, що при застосуванні
бетаксололу відбувається збереження, а також і підвищення середньої чутливості
сітківки за даними комп'ютерної периметру з використанням статичного периметра
«Октопус». Крім того, на тлі застосування бетаксололу спостерігається поліпшення
кровотоку в області зорового нерва на 24,15%. При цьому тимолол погіршує
кровоток у цій зоні в середньому на 13,35%.
Проведені в нашій клініці дослідження показали, що
при застосуванні бетаксололу спостерігається збільшення реологічні коефіцієнта.
З чим же пов'язане позитивний вплив на бетаксололу
поле зору і кровотік в судинах заднього відрізка ока. Судинорозширювальну та
нейропротекторну дію бетаксололу обумовлено наявністю у бетаксололу
властивостей блокатора кальцієвих каналів.
Так як кальцій необхідний для м'язового скорочення,
тому числі і гладкої мускулатури судинної стінки, тому, блокуючи його
надходження з міжклітинної простору в клітину, бетаксолол надає
судинорозширювальну дію на судини сітківки і зорового нерва, а також
збільшує швидкість лінійного кровотоку в них.
Щоб зрозуміти механізм запобігання загибелі нервових
клітин на фоні застосування бетаксололу, слід розглянути основні фактори
патогенезу гіпоксії.
Патогенез гіпоксії складний. Одним з основних і
початкових його ланок є посилений викид катехоламінів, у результаті
чого в тканинах збільшується вміст цАМФ. Під впливом цАМФ відбувається
активація фосфоліпази А2 і фосфорілази, а також знижується активність
глікогенсинтетазу. Внаслідок активації фосфоліпази А2 розвивається
деградація фосфоліпідів клітинних мембран і збільшується вміст
ненасичених жирних кислот (НЖК) в тканинах. До класу НЖК відноситься арахідонова
кислота, яка є попередником простагландину Е і простацикліну,
надають вазоконстрикторного дію і збільшують проникність
судинної стінки. Крім того, НЖК - це вихідний субстрат для синтезу
тромбоксанов, які сприяють агрегації тромбоцитів і підвищеному
тромбоутворення. Вазоконстрикція, порушення реологічних властивостей крові та
набряк тканин, зумовлений збільшенням проникності судинної стінки, можуть
посилювати явища гіпоксії. Наслідком активації фосфорілаз і інгібування глікогенсинтетазу
є активація гліколізу, що призводить до накопичення лактату і розвитку
метаболічного ацидозу, внаслідок якого виникає набухання клітин та їх
органел і подальше посилення процесів руйнування біологічних мембран,
набряку тканин, а також посилення явищ ішемії.
Другим важливим компонентом у патогенезі ушкодження
тканин при недоліку надходження кисню є підвищення концентрації
іонів кальцію в цитоплазмі. У нормі концентрація вільних іонів кальцію в
цитозолі коливається від 10-9 до 10-6 моль/л, в той час
як в позаклітинній рідини їх концентрація складає 10-3 моль/л.
Даний градієнт концентрації є енергозалежних процесів і обумовлений
обмеженою проникності клітинних мембран для іонів кальцію, активного
виділенню їх з клітини і накопичення іонів кальцію в мітохондріях і
ЕПР. При дефіциті кисню і макроергів (перш
всього АТФ) відбувається порушення роботи Са-транспортують АТФ-аз, наслідком
чого є накопичення іонів кальцію в цитоплазмі. Вільні іони кальцію
призводять до активації ліполізу і руйнування мембран. Деградація мембран
мітохондрій супроводжується порушенням їх проникності для катіонів, пригніченням
процесів тканинного дихання. Мітохондрії набухають, що призводить до розриву їх
зовнішньої мембрани і виходу цитохрому С в цитозолі. Вільний цитохром С може
активувати перекисне окислення ліпідів, в результаті чого з'являються
вільні радикали і спостерігається ще більше пошкодження клітин в умовах
ішемії.
Блокуючи проникнення кальцію в нервову клітину,
бетаксолол перешкоджає її руйнування в умовах гіпоксії, що підтверджено
імуно-гістологічними експериментами.
Таким чином, бетаксолол надає пряме і непряме
(судинорозширювальну) нейропротекторну дію.
Другим гіпотензивним препаратом, якому також
властиво нейропротекторну дію, є новий інгібітор карбоангідрази
для місцевого застосування - брінзоламід.
Гіпотензивний ефект брінзоламіда пов'язана із зниженням
продукції водянистої вологи, що обумовлено пригніченням активності
карбоангідрази. У процесі утворення водянистої вологи очі бікарбонат-іони
активно транспортуються в задню камеру з цитоплазми безпігментні клітин.
Даний потік негативно заряджених іонів необхідний для компенсації градієнта
позитивних іонів, зумовленого активним транспортом іонів натрію.
Брінзоламід блокує утворення вугільної кислоти і знижує продукцію
бікарбонат-іонів. Збільшення градієнта позитивно заряджених іонів призводить до
зниження секреції водянистої вологи.
Виразність зниження офтальмотонуса на тлі
застосування 1% суспензії брінзоламіда (препарат «Азопт») в середньому становить
17,4-18,9% від вихідного рівня. Дослідження показали, що при застосуванні цього
препарату 2 або 3 рази на день ступінь зниження ВГД була статистично
еквівалентної. Достатній гіпотензивний ефект брінзоламіда розвивається більш
ніж у 65% пацієнтів.
При порівнянні ефективності і переносимості двох
інгібіторів карбоангідрази для місцевого застосування - 1% суспензії брінзоламіда
і 2% розчину дорзоламіда - було виявлено, що ефективність цих двох
препаратів рівнозначна, однак суспензія брінзоламіда значно краще
переноситься хворими і в меншому відсотку випадків застосування брінзоламіда
супроводжується появою небажаних явищ. При проведенні анкетного
дослідження середній бал оцінки переносимості дорзоламіда становив 5,5, в той
час як лікування брінзоламідом хворі оцінили в 0,95 бали (в даному
дослідженні чим вищий бал, тим більше скарг пред'являли пацієнти).
Дані експериментальних досліджень показали, що
при застосуванні брінзоламіда у кроликів за даними лазерної допплерометрії
спостерігається збільшення швидкості лінійного кровотоку в судинах головки
зорового нерва на 11%, парціального тиску кисню більше ніж на 8%, у той
час як парціальний тиск вуглекислого газу знижується більш ніж на 6% від
вихідного рівня. Дані, отримані в ході цих досліджень, дозволяють
припустити, що брінзоламід надаватиме непряме нейропротекторну
дію у хворих глаукомою.
Список літератури
Для підготовки даної роботи були використані
матеріали з сайту http://www.rjm.ru
