Лікування артеріальної гіпертонії: антагоністи кальцію
Професор
Ю.Б. Бєлоусов, Російський державний медичний університет, Москва
Антагоністи
кальцію (АК), або блокатори повільних каналів, відносяться до найбільш часто
використовуваним класами кардіоваскулярних коштів. Ця група ліків застосовується
при артеріальної гіпертонії (АГ), різних формах ішемічної хвороби серця
(ІХС), аритміях і серцевої недостатності.
Механізм дії
Механізм
дії АК досить добре вивчений і докладно викладено в роботах вітчизняних
та зарубіжних авторів [1, 2], тому лише коротко нагадаємо, що препарати цієї
групи перешкоджають патологічно високому (наприклад, при АГ) трансмембранному
току іонів кальцію в клітини гладкої мускулатури судин. Структура деяких
представників цієї групи дозволяє їм специфічно зв'язуватися з рецепторами,
розташованими на клітинних мембранах і регулюючими функцію кальцієвих
каналів (наприклад, амлодипін). Підвищений вміст внутрішньоклітинного кальцію
обумовлює схильність до генералізованої вазоконстрикції. Терапевтичне
дію АК пояснюється здатністю пригнічувати надходження іонів кальцію в
клітку через кальцієві канали в період деполяризації мембран кардіоміоцитів і
клітин гладкої мускулатури. Кальцієві канали виявлені в синоатріальна,
атріовентрикулярна шляхах, волокнах Пуркіньє, міофібрил міокарда,
гладком'язових клітинах судин, скелетних м'язах. АК, з огляду на механізм їх
дії, є найбільш специфічними коректорами основного
патофізіологічного механізму гіпертензії - підвищеного загального периферичного
опору судин, оскільки вони блокують патологічно зростаючий при
гіпертензії трансмембранний струм іонів у клітини гладкої мускулатури судин.
Препарати та дози
Антагоністи
кальцію являють собою різні хімічні сполуки. В одну групу входять
похідні папаверину (верапаміл), іншу, численну, групу
представляють похідні дигідропіридину (ніфедипін, нітрендіпін, нимодипин,
фелодіпін, нікардипін, амлодипін, лацидипін і т.д.). Дилтіазем належить до
похідним бензотіазепіна.
вазодилатуючим
властивості найбільш виражені у похідних дигідропіридину.
До
АК Iпоколенія відносять звичайні таблетки і капсули ніфедипіну, верапамілу і
дилтіазему.
До
недоліків першої генерації АК відносяться:
•
швидкий початок дії, що веде до нейрогуморальної активації;
•
коротка тривалість дії і необхідність багаторазового прийому;
•
низька тканинна селективність;
•
висока ступінь пресистемного метаболізму та варіабельна біодоступність;
•
великі коливання між максимальними та мінімальними концентраціями на
Протягом міждозового інтервалу;
•
висока частота побічних ефектів.
Антагоністи
кальцію II покоління представлені лікарськими формами пролонгованої
дії ніфедипіну, верапамілу і дилтіазему, а також їх новими похідними
(нимодипин, нісолдіпін).
До
антагоністів кальцію III покоління відносять амлодипін і лацидипін.
Відмінності
в вираженості артеріолоділатірующего ефекту пов'язані зі ступенем зв'язування з
судинної стінкою в порівнянні з клітинами міокарда, так коефіцієнт
селективності судини/міокард для верапамілу дорівнює 0,92, для дилтіазему - 8,9,
ніфедипіну - 20, амлодипіну і нітрендіпіна - 80, лацидипін - 500.
Антагоністи
кальцію відносяться до лікарських засобів, у яких є виражена
прямий зв'язок між концентрацією в плазмі крові самого препарату або його
активного метаболіту і виразністю вазодилатуючий ефекту. Клінічне
значення мають обсяг і швидкість всмоктування препарату, плавність підвищення його
концентрації в крові, тривалість збереження терапевтичних концентрацій у
крові та наявність достатньої концентрації в крові через 24 годин після його прийому
(для пролонгованих форм).
Більшість
АК мають низьку біодоступність із-за високої швидкості "метаболізму першим
проходження через печінку ". Іншими словами, "високий метаболізм першого
проходження через печінку "є причиною низького надходження ліків в
системний кровотік, де воно і здійснює свою дію. Виявлено дуже
великі межиндивидуальних відмінності у метаболізмі АК, що може позначатися в
розходження клінічного ефекту. Лише амлодипін має найбільшу
біодоступністю (64%) і низькою швидкістю "метаболізму першого проходження через
печінка ".
Звичайні
таблетки ніфедипіну, дилтіазему, верапамілу і ряд препаратів II покоління
мають здатність швидко досягати максимальної концентрації в крові з
наступним швидким її зниженням, що супроводжується артеріолоділатаціей з
подальшої вазоконстрикція і викидом катехоламінів. У зв'язку з цим їх
варто використовувати лише для лікування гіпертонічної кризи.
Цілком
очевидно, що для тривалого лікування хворих на артеріальну гіпертензію необхідно використовувати
препарати з плавним підвищенням концентрацій ліків в плазмі крові і повільним
її зниженням. Такими властивостями володіють амлодипін, лацидипін, спеціальні
лікарські форми з уповільненим вивільненням фелодіпіна, верапамілу,
дилтіазему, ніфедипіну (абревіатура цих форм-SR, RR, SL, GITS і т.д.).
Важливим
показником є співвідношення між максимальною і мінімальною концентрацією
АК у крові, що визначає ступінь вираженості дилатації і констрикции,
зміни рівня катехоламінів в крові протягом доби, що має важливе
клінічне та прогностичне значення в плані запобігання пошкодження
органів-мішеней, збільшення тривалості та поліпшення якості життя. Так,
співвідношення максимум/мінімум концентрації найсприятливіший при застосуванні
амлодипіну (1,5), пролонгованих форм фелодіпіна (2,9) і дилтіазему (2,4) і
незадовільний при використанні ісрадіпіна (13,5) і ніфедипіну-SR
(10,4).
Існує
ще один надзвичайно важливий показник - залишкова концентрація в плазмі крові
через 24 ч. Він забезпечує контроль за ранковим або передранкових підвищенням
АД, коли і відбуваються всі судинні катастрофи, що видається
суттєвим для профілактики серцево-судинних ускладнень.
Результати клінічного застосування
Традиційні
АК верапаміл, ніфедипін і дилтіазем знижують і систолічний, і діастолічний
АТ, не викликаючи ортостатичної і постуральної гіпотонії, затримки натрію і
води, не впливаючи на рівень ліпідів в плазмі крові, не викликаючи затримки сечовий
кислоти і не змінюючи рівень глюкози в плазмі крові. Таким чином, при високій
антигіпертензивної активності традиційні АК є метаболічно
нейтральними.
В
клінічній практиці, однак, використання зазначених препаратів в якості
гіпотензивної терапії обмежується тим, що:
•
інотропний негативний ефект часто перешкоджає їх тривалого застосування у
пацієнтів з порушеною функцією лівого шлуночка;
•
ніфедипін (якщо не використовується ретардірованная форма) викликає таке швидке
падіння кров'яного тиску, що розвивається рефлекторна тахікардія і
стимулюються симпатична і ренін-ангіотензинова системи;
•
гальмівну дію верапамілу і в меншому ступені дилтіазему на синоатріальна
і атріовентрикулярну провідність може призводити до розвитку тривалої і
іноді небезпечної брадикардії;
•
звичайно відносно короткий період напіввиведення обумовлює необхідність
повторних введень протягом дня або використання ретардірованних форм;
•
в дозах, необхідних для ефективного зниження артеріального тиску, небажані побічні
ефекти з'являються часто і досить виражені: так, верапаміл викликає запор,
дилтіазем - брадикардію, а ніфедипін - набряки ніг і тахікардію;
•
в тому випадку, коли для достатнього контролю АТ необхідно призначення
b-блокаторів, з'являється ризик розвитку атріовентрикулярної блокади.
Використання
вазоселектівних препаратів дозволяє вирішити деякі проблеми застосування АК у
пацієнтів з АГ, особливо ті, що пов'язані з негативним хронотропного дією
верапамілу і дилтіазему і кардіодепресивний (негативну інотропну) активністю
ніфедипіну, верапамілу і дилтіазему. В даний час дигідропіридинові
вазоселектівние АК широко використовуються при лікуванні АГ. Однак і між
окремими препаратами групи вазоселектівних дигідропіридин існують
деякі відмінності.
При
оцінці ефективності гіпотензивних препаратів велике значення має дуже
важливий показник - відношення кінцевого АД, обчисленого через 24 години, до
максимальному його зниження (Т/Р). Цей показник для сучасного
гіпотензивного ліки повинен бути більше 50%. В іншому разі не можна
вважати, що цей препарат забезпечує профілактику розвитку різних
уражень органів-мішеней.
Самими
ідеальними з АК за цим показником є наступні препарати: верапаміл-SR
(82%), лацидипін (84%), ніфедипін-GITS (77%) та амлодипін (63%). Їх можна
віднести до гіпотензивних засобів, що забезпечують добовий контроль за рівнем
АД після одноразового застосування.
Клінічні
переваги блокаторів кальцієвих каналів
Дослідження
останніх років показали, що довгостроково діючі дигідропіридинові
похідні (амлодипін, лацидипін, фелодіпін і нітрендіпін) є
препаратами вибору при лікуванні АГ в літньому віці, особливо ізольованою
систолічної АГ (див. таблицю). Антагоністи кальцію показані при поєднанні АГ і
стенокардії. Встановлено, що у хворих після перенесеного інфаркту міокарда
без порушення скорочувальної функції верапаміл і дилтіазем можуть надавати
сприятливий вплив на прогноз. Препарати цих же груп АК надають
антиаритмічну дію у хворих з передсердно тахікардією та миготливої
аритмією.
Значно
розширює можливості застосування АК їх нейтральне вплив на метаболічні
показники (вуглеводний, ліпідний та інші види обмінів).
Ефективність у літніх пацієнтів
Висока
кров'яний тиск - один з провідних факторів ризику розвитку коронарної хвороби
серця і гострого порушення мозкового кровообігу, що є основною
причиною смерті в літньому віці, тому питанням вибору оптимального
лікування у цієї групи хворих приділяється пильна увага. Нещодавно
закінчилося в Європі багатоцентрове дослідження з лікування ізольованою
систолічної гіпертонії у літніх показало, що АК нітрендіпін, вибраний у
якості базової терапії, суттєво і достовірно знижує ризик цереброваскулярних
катастроф [3]. Крім того, таке лікування запобігає розвитку судинної
деменції (J. Stassen і співавт., 1999).
Дія
на функцію нирок
Наводячи
до значного зниження протеїнурії, АК володіють ренопротектівнимі властивостями,
хоча їх ефект менш виражений, ніж у інгібіторів АПФ. Використання АК при
ниркової недостатності не протипоказано, хоча і потрібна корекція дози
для окремих препаратів. При застосуванні амлодипіну і лацидипін корекції дози
у хворих хронічною нирковою недостатністю не потрібно.
Вплив
на гіпертрофію міокарда
Можливість
АК викликати зворотний розвиток левожелудочковой гіпертрофії пов'язана,
мабуть, з прямим модулюючим впливом на кальційзавісімие процеси в
волокнах міокарда. Всі АК пролонгованої дії викликають зворотний розвиток
гіпертрофії лівого шлуночка. При порівняльній оцінці впливу амлодипіну і
інгібіторів АПФ на товщину стінки лівого шлуночка було виявлено однаковий
гіпотензивний ефект і достовірне зниження маси міокарда лівого шлуночка у
обох групах пацієнтів на 21 і 22% відповідно. Однакова достовірне
зниження систолічного і діастолічного АТ і зменшення індексу маси лівого
шлуночка під дією амлодипіну і лізиноприлу було показано в
рандомізованому подвійному сліпому дослідженні.
Протипоказання і побічні ефекти
Тривалий
досвід застосування АК показав, що вони можуть бути призначені багатьом пацієнтам з АГ.
Протипоказано призначення недігідропірідінових АК хворим з атріо
вентрікулярной блокадою 2-3-го ступеня. У хворих з недостатністю
кровообігу не рекомендується використовувати всі АК, за винятком амлодипіну
і фелодіпіна (VI-JNC, 1997).
Головний
біль, почервоніння шкірних покривів, запаморочення і периферичні набряки
є основними небажаними наслідками вазодилатуючий дії АК,
особливо дигідропіридинових похідних. Ці вазодилатуючим властивості в
поєднанні з рефлекторної тахікардією створюють найбільші проблеми при
використанні короткодействующих ніфедипіну. Тривало діючі препарати,
як показали порівняльні дослідження, мають суттєво кращий профіль
переносимості в плані частоти таких ефектів, як головний біль, почервоніння і
тахікардія, однак периферичні набряки зустрічаються практично однаково.
Внаслідок кардіодепресивний дії верапаміл і дилтіазем можуть викликати
посилення серцевої недостатності, розвиток брадикардії і, у більш рідкісних
випадках, атріовентрикулярної блокади. При використанні верапамілу нерідкі
випадки запорів. Разом з тим слід зазначити, що нові лікарські форми АК
і представники III покоління відрізняються гарною перенесенням.
Перспективи
Одним
з найбільш важливих додаткових властивостей АК є антиатеросклеротичну
дію. Воно обгрунтовано теоретично, описано в ході експериментальних спостережень
і в останні роки одержало перше підтвердження в ряді клінічних
досліджень. За даними досліджень, VHAS (верапаміл) і PREVENT (амлодипін) АК
сповільнили розвиток атеросклеротичного ураження сонних артерій у хворих АГ і
ІХС відповідно за результатами ультразвукового контролю. Інтерес
представляють очікувані найближчим часом результати дослідження ELSA, де
оцінюється вплив лацидипін на поразку стінки сонних артерій у хворих АГ.
Результати цього та інших досліджень впливу АК на перебіг АГ і ІХС можуть
розширити спектр показань до застосування цього класу препаратів.
Список літератури
1.
Андрєєв Н.А., Моисеев В.С. Антагоністи кальцію в клінічній практиці. М.:
Фармедінфо, 1995.
2.
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахін В.К. Клінічна фармакологія і
фармакотерапия. Видання 2-е, М.: Універсум, 1997.
3.
Stassen J.A., Fagard R., Thijs L. еt al. Randomized Double-blind Comparison of Placebo and Active Treatment for
Older Patients with Isolated Systolic Hypertension. Lancet 1997; 350
(1636): 757-64.
