Лікування артеріальної гіпертонії: діуретики
Професор
Ж.Д. Кобалава, Російський університет дружби народів, Москва
Незважаючи
на майже піввікову історію клінічного застосування і поява численних
нових класів антигіпертензивних засобів, діуретики впевнено зберігають свої
позиції в ієрархії сучасних засобів для тривалого лікування артеріальної
гіпертонії (АГ).
Механізм дії діуретиків
Дефект
екскреції натрію з нирками розглядається як один з базових механізмів АГ.
Брунька на будь-яке підвищення артеріального тиску (АТ) реагує збільшенням
екскреції натрію і води для повернення його до нормальних цифр. У осіб з АГ
крива зміщена в бік більш високого артеріального тиску, що означає необхідність більш
високого рівня артеріального тиску для ефективного натрійурез. Якщо функція нирок порушена,
то для ефективного натрійурез потрібно дуже істотне підвищення артеріального тиску.
За
визначенням, діуретики є класом препаратів, що збільшують кількість
сечі, що виділяється. Але в клінічній практиці важливіше їх властивість викликати
негативний баланс натрію. Є переконливі дані про істотної ролі
натрію в становленні і закріпленні АГ. До їх числа відносяться: підвищення
змісту натрію в стінці судин і еритроцитах в осіб з АГ; низька
поширеність АГ і відсутність підвищення артеріального тиску з віком в популяціях з
низьким споживанням солі; вікове підвищення артеріального тиску, що корелюють із споживанням
натрію в інших популяціях; зниження АТ у більшості пацієнтів при обмеженні
натрію і тривалому прийомі салуретиків; стійка асоціація між
солечувствітельностью і інсулінорезистентністю; позитивний зв'язок між
солечувствітельностью і частотою серцево-судинних ускладнень [1].
Перераховані вище дані роблять особливо привабливим, принаймні з
теоретичних позицій, застосування діуретиків у літніх пацієнтів і пацієнтів з
метаболічним варіантом АГ, патогенетичної основою якого є
інсулінорезистентність/гіперінсулінемія [2].
Спочатку
діуретики знижують артеріальний тиск за рахунок збільшення екскреції натрію, зменшення об'єму
плазми, позаклітинної рідини і серцевого викиду. Через 6-8 тижнів діуретичний
ефект поступово слабшає, а серцевий викид нормалізується. Це пояснюється
підвищенням концентрації реніну та альдостерону в крові, які запобігають
подальшу втрату рідини. Крім діуретичних механізмів, у реалізації
гіпотензивної дії беруть участь і так звані недіуретіческіе
механізми. Вони проявляються, мабуть, при призначенні субклінічної доз
традиційних (тіазидних) діуретиків і полягають у судинорозширювальну дію,
ймовірно за рахунок впливу на вміст внутрішньоклітинного натрію. Важливо відзначити,
що сучасний етап характеризується зміщенням акценту з діуретичних ефектів
на недіуретіческіе, які власне і визначають довгострокову
ефективність та істинну клінічну цінність діуретиків. Недіуретіческіе
механізми найбільш повно вивчені відносно діуретика з властивостями
периферичного вазодилататор індапаміду. Індапамід викликає вазодилатирующий
ефект внаслідок зменшення надходження в клітину іонів кальцію, крім того,
як передбачається, збільшує локальний синтез вазодилатирующих
простагландинів.
Препарати та дози
Для
лікування АГ застосовуються наступні групи діуретиків (табл. 1): тіазидні,
тіазидоподібні (індапамід, Хлорталідон, ксіпамід), петльові та калійзберігаючі
діуретики (антагоністи альдостерону та інгібітори тубулярної секреції калію).
Спочатку
тіазидні діуретики були впроваджені в клінічну практику для усунення набряків,
пов'язаних із серцевою і нирковою недостатністю. Тому що в цих ситуаціях
дозозалежний ефект був виразним і клінічно значущим, це призвело до
використання препарату і для лікування АГ в таких же високих дозах. Проте в ході
подальших досліджень у осіб з АГ було встановлено, що використання доз
більше 25 мг не приводить до подальшого зниження артеріального тиску, а лише збільшує
кількість побічних ефектів. Результати клінічних досліджень у літніх осіб
SHEP, STOP-HYPERTENSION, MRC продемонстрували ефективність ще більш низьких
доз як для зниження артеріального тиску, так і для зниження частоти серцево-судинних
ускладнень та смертності. Основні фармакокінетичні параметри діуретиків
представлені в табл. 1. Фармакологічна дія тіазидів залежить від
функціонування тубулярної секреції, тому при нирковій недостатності їх
ефективність зменшується. Петльові діуретики застосовуються у випадках зниження
ниркової функції. Петльові діуретики на відміну від тіазидних викликають кальціурію
і можуть використовуватися при гіперкальціємії. Остеопротектівное дію
тіазиднихдіуретиків доведено при АГ в постменопаузі. При чітко зниження
АД застосування калійзберігаючих діуретиків лімітується, по-перше, їх побічними
ефектами (гінекомастія, гіперкаліємія, порушення функції ЦНС), а по-друге,
сучасної можливістю здійснювати набагато більш ефективну блокаду
ренін-ангіотензин-альдостероновой системи (РААС) інгібіторами АПФ. В даний
час спіронолактон рідко використовується при лікуванні АГ.
Таким
чином, клас діуретиків є неоднорідним з точки зору наступних
найбільш важливих параметрів:
•
місце і тривалість дії;
•
вираженість діуретичного ефекту (петльові> тіазиди> індапамід);
•
ефективність при нирковій недостатності (петльові> індапамід> тіазиди);
•
ефективність зниження артеріального тиску (індапамід> тіазиди> петльові);
•
метаболічні ефекти (тіазиди> петльові> індапамід);
•
гемодинамічні і гормональні регуляторні механізми.
Результати клінічного застосування
Діуретики,
як підкреслено в нових методичних рекомендаціях ВООЗ/МОАГ (1999), є
одним з найбільш цінних класів антигіпертензивних засобів. У нещодавно
проведеному дослідженні TOMHS представники всіх класів антигіпертензивних
засобів (ацебутолол, доксазозин, амлодипін і еналаприл) показали практично
однаковий по вираженості гіпотензивний ефект незалежно від особливостей
фармакологічної дії. На тлі застосування діуретиків артеріальний тиск знижується
поступово (за винятком фуросеміду у невідкладних ситуаціях), повний ефект
розвивається через 2-4 тижні регулярного прийому і в більшості випадків
одноразове використання, незалежно від їжі, забезпечує тривалий
антигіпертензивний ефект. Препарати цієї групи можуть призначатися широкому
колу хворих на артеріальну гіпертензію, проте вони найбільш ефективні в літньому віці [3-5],
особливо при ізольованому підвищенні систолічного артеріального тиску та наявності серцевої
недостатності [6, 7].
Клінічні переваги
Безумовними
достоїнствами діуретиків є тривалий досвід їх застосування та доведене,
за результатами численних досліджень, зниження серцево-судинних
ускладнень і поліпшення прогнозу у хворих АГ, яких лікували цими препаратами. Вони
входять як практично обов'язкового компоненту в комбіновану
терапію АГ. Впровадження в клінічну практику низьких доз діуретиків значно
поліпшило переносимість цього класу.
В
останні роки стали накопичуватися дані про органопротектівних ефекти
діуретиків, серед яких найбільшу увагу привертає значну
зменшення гіпертрофії лівого шлуночка на тлі гіпотіазиду і індапаміду
(TOMHS, LIVE). Ці обставини поряд з низькою вартістю діуретиків
зберігають за ними перші позиції при виборі антигіпертензивної препарату.
Протипоказання і побічні ефекти
Правильний
режим дозування діуретиків значною мірою зменшив число станів і
захворювань, при яких вони протипоказані. Зокрема, у національних (США)
рекомендаціях з лікування АГ [5] зазначається, що діуретики можуть надати
несприятливі ефекти тільки при подагрі, а як можливий
протипоказання до їх застосування - сексуально активні чоловіки та наявність
дисліпідемії (табл. 2). Типові побічні ефекти діуретиків наступні:
головний біль, стомлюваність, слабкість, запаморочення, нудота, гіпокаліємія,
гіпонатріємія, депресія, зниження лібідо. У літературі, частіше за все в якості
небажаного ефекту, вказується несприятливий метаболічне дію.
Зміна поглядів на природу АГ як на захворювання, що характеризується
комплексом гемодинамічних і метаболічних розладів, підвищило вимоги до
метаболічним ефектам гіпотензивних препаратів [6, 7]. Метаболічну
нейтральність поряд з органопротектівнимі властивостями виразно проявляє
сульфонамідний діуретик індапамід.
Описано
підвищення резистентності до інсуліну та рівня загального холестерину при застосуванні
тіазиднихдіуретиків у високих дозах. Однак ці порушення зникають у
більшості пацієнтів протягом першого року, а при терапії малими дозами
гіпотіазиду (12,5 мг на добу) або індапаміду 2,5 мг на добу практично відсутні.
Більш того, саме в відношенні діуретиків встановлено, що вони не підвищують, а
виразно зменшують кількість серцево-судинних ускладнень. У довготривалих
великомасштабних спостереженнях, таких як SHEP і HDFP [8], із застосуванням
діуретиків у пацієнтів з гіперліпідемією зазначено таке ж сприятливе
вплив на показники серцево-судинної захворюваності та летальності, як і у
осіб з нормальним ліпідним спектром. За даними цих досліджень, слід
відзначити, що у хворих на цукровий діабет більшою мірою відбулося зниження
серцево-судинної захворюваності та летальності в порівнянні з групою без
діабету [9]. Дані про підвищення ризику розвитку цукрового діабету на тлі
застосування діуретиків, так само як і b-адреноблокаторів, отримані в
ретроспективних дослідженнях.
Повторний
аналіз частоти летальних результатів в дослідженні MRFIT [10] не Підтвердіть
попередніх даних про підвищення ризику раптової смерті при застосуванні
діуретиків у осіб, з початково зміненої ЕКГ. Більш того, в дослідженнях SHEP і
TOMHS відсутність підвищення ектопічної активності міокарда під впливом
діуретиків підтверджено при холтерівське моніторування ЕКГ.
Гіпокаліємія
в осіб, яких лікували тіазидними і споріднені діуретики, частіше протікає
безсимптомно, у ряді випадків відзначаються млявість, стомлюваність, запори,
судоми. При відсутності попереднього пошкодження міокарда, порушення його
діяльності, у випадку гіпокаліємії - рідкісні, але за наявності ішемії міокарда,
його гіпертрофії або недостатності навіть помірна гіпокаліємія може виявитися
аритмогенну. У ході лікування тіазидними діуретиками при ризик гіпокаліємії
слід контролювати рівень магнію крові, тому що при його зниженні
збільшується чутливість до гіпокаліємії. Проблема гіпокаліємії реально
значуща для пацієнтів з цукровим діабетом. Між рівнем інсуліну і калієм
існує чіткий зв'язок: гіперкаліємія стимулює секрецію інсуліну,
гіпокаліємія інгібує її.
До
числа загальних заходів, що дозволяють зменшити гіпокаліємію та інші електролітні порушення,
індуковані діуретиками, відносяться наступні: використання мінімальних доз
діуретиків; зменшення споживання натрію до 2,5 мг/добу; збільшення споживання
калію; більш широке використання діуретиків у комбінованому режимі.
Ефективна комбінація препаратів на увазі використання препаратів з
різних класів з різним механізмом дії з метою отримання аддитивного
гіпотензивного ефекту і зменшення небажаних явищ.
Комбінація
діуретиків з b-адреноблокаторами характеризується доведеною ефективністю в
відносно зниження артеріального тиску, низькою вартістю, усуненням активації РААС
діуретиками і затримки натрію b-адреноблокаторами. Але така комбінація не може
бути визнана оптимальною з точки зору можливого впливу на метаболічні
процеси.
Ідеальною
комбінацією, що впливає на два наріжних камені патофізіології АГ,
є комбінація діуретиків з інгібіторами АПФ. Ланцюг подій така:
зменшення обсягу - активація РААС (можлива причина вислизання
гіпотензивного ефекту при монотерапії діуретиками). Інгібітори АПФ більше
ефективно, ніж b-адреноблокатори, нейтралізують цей механізм зворотного зв'язку
[1]. Калійзберігаючі діуретики слід застосовувати обережно через небезпеку
гіперкаліємії.
Відкрита,
але швидше теоретична проблема - поєднання діуретиків з антагоністами
кальцію, тому що гіпотензивну дію останніх реалізується не в малій
мірою завдяки їх натрійуретичного ефекту.
Надії
з вирішенням проблеми кращої переносимості діуретиків пов'язані з нової лікарської
формою індапаміду уповільненої дії, яка через рівномірного
поступового вивільнення активної речовини покращує характеристики
водно-електролітного балансу. Ця форма дозволила знизити ефективну дозу
препарату до мінімального рівня - 1,5 мг.
Необхідно
згадати про найпоширеніші помилки, які можуть привести і
приводять до недооцінки клінічної цінності діуретиків: передчасна зміна
тактики терапії; призначення діуретиків після або разом з антагоністами
кальцію; призначення двох діуретиків з однаковим механізмом дії;
призначення тіазидних або калійзберігаючих діуретиків при зниженій функції
нирок; призначення тіазидів при низькому серцевому викид; супутня терапія
ацетилсаліцилової кислотою, стероїдними гормонами, антіарітмікамі 1 - і 3-го
класів, теофіліном або b2-адреноміметиками. Нестероїдні
протизапальні препарати зменшують ефективність тіазидних та петлевих
діуретиків, оскільки підсилюють реабсорбцію натрію в висхідному ділянці петлі
Генле. Вони також можуть спровокувати гіперкаліємію, зменшуючи секрецію реніну і
альдостерону. Остання обставина особливо важливо при комбінованому
використанні з калійзберігаючими діуретиками.
Перспективи застосування
Доцільність
застосування діуретиків для тривалого лікування всіх типів і стадій АГ
безсумнівна. Сучасні міжнародні рекомендації роблять акцент на
індивідуальний вибір препаратів (табл. 2). З цієї точки зору застосування
діуретиків переважно у літніх пацієнтів, при ізольованою систолічною
АГ, серцевої недостатності, ожирінні, високому споживанні солі і
необхідності більш дешевої терапії. Більшість гіпотензивних препаратів
викликає затримку рідини, тому діуретики посилюють їх ефект, у зв'язку з
ніж широко слід використовувати діуретики на другому ступені, коли монотерапія
першим препаратом виявляється недостатньо ефективною.
Список літератури
1.
Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахін В.К. Клінічна фармакологія і
фармакотерапия. (Керівництво для лікарів). М., Універсум Паблішинг, 1997.
2.
Kasiske BL, Kalil RSN, Ma JZ et al. Effects of antihypertensive therapy on the kidney in patients with
diabetes: A meta-regression analysis. Ann Intern Med 1993; 118: 129-38. M8.
3. MacMachon S, Roggers A. The
effects of blood pressure reduction in old patients: an ovеrview of five randomised controlled
trials in elderly hypertensives. Clin Exp Hypertens 1993; 15: 967-78.
4. Mulrow CD, Cornell JA, Herrera CL
et al. Hypertension in the elderly: implications and generalizibility of
randomised trials. JAMA 1994; 272: 1932-8.
5. Uemura K, Pisa Z. Trends in
cardiovascular disease mortality in industrialised countries since 1950/World
Health Stat 1998; 41: 155-68.
6. The Sixth Report of the Joint
National Committee on Prevention Evaluation and treatment of High Blood
Pressure. Arch of Inter Med 1997; 157: 2413-46.
7. 1999 World Health
Organisation-International Society of Hypertension Guidelines for the
Management of Hypertension. J Hypertension 1999; 17: 151-18310.
8. Hypertension Detection and
Follow-up Program Cooperative Group. Five year findings of the Hypertension
Detection and Follow-up Program: mortality by race-sex and blood-pressure
level: a further analysis. J Community Health 1984; 9: 314-27.
9. Curb JD, Pressel SL, Culter JA et
al. for the Systolic Hypertention in the Elderly program Cooperative research
group effect of diuretic based antihypertensive treatment on сardiovascular disease risk in older
diabetic patients with isolated systolic hypertension. JAMA 1996; 276: 1886-92.
10. Neaton JD, Wentworth D, for the
Multiple Risk Intervention Trial Research Group. Serum cholesterol, blood
pressure, сigarette
smoking and death from coronary heart disease: overall findings and differences
by age for 316 099 white men. Arch Intern Med 1992; 23: 275-85.
