Лікування артеріальної гіпертонії: інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

Професор Ю.А. Карпов, Інститут кардіології ім. А. Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва

Цілеспрямоване створення інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) є величезним досягненням у лікуванні артеріальної гіпертонії (АГ) та інших серцево-судинних захворювань [1]. Вони поєднують у собі переваги в плані ефективності, низькою частоти побічних ефектів, забезпечення високої якості життя з доведеним кардіо-, Васкул-і ренопротектівним дією, а також, що особливо важливо, зниження частоти серцево-судинних ускладнень і збільшення тривалості життя хворих при тривалому застосуванні.

Механізм дії

Інгібітори АПФ - це назва класу препаратів, що використовується для позначення групи лікарських засобів, що надають дію через конкурентне інгібування АПФ. Інгібітори АПФ діють, пов'язуючи активний каталітичний фрагмент ферменту та блокуючи тим самим перехід ангіотензину I в біологічно активний пептид ангіотензин II (A-II). Хоча інгібітори АПФ були спочатку створені для інгібування АПФ і таким чином для зниження рівня А-II в плазмі крові, вони чинять гіпотензивну дію, ймовірно, і через інші механізми.

Доведено, що в різних органах є всі компоненти для утворення A-II локально -- так звані тканинні або локальні ренін-ангіотензівние системи [2]. АПФ продукується ендотеліальними клітинами судин, а також клітинами таких органів, як серце, нирки, головний мозок і наднирники.

Відкриття тканинних ренін-ангіотензівних систем означає, що локально що формується всередині або близько судинної стінки А-II надає вазоконстріктівное дію і атерогенних ефекти [2]. Тому хронічний гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ пов'язаний з пригніченням НЕ АПФ плазми крові, а локально що виділяється або тканинного АПФ. Разом з тим функціональні взаємини між локально сформованим А-II і системної регулюванням ренін-ангіотензин-альдостероновой системою (РААС) до цих пір не встановлені.

Крім контролю за продукцією А-II з ангіотензину I, АПФ також є одним з ферментів, відповідальних за деградацію потужного вазодилатуючий агента -- брадикініну. Брадикінін є не тільки прямим вазодилататором, а й сприяє звільненню з ендотеліальних клітин двох інших потужних ділататоров - ендотелій-що виділяється релаксуючого фактора (оксиду азоту -- NO) та простагландинів. До останнього часу залишається неясним питання про те, наскільки антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ пов'язаний з брадикініну. Разом з тим накопичені експериментальні дані вказують, а результати клінічного дослідження HOPE (див. нижче) тому підтвердження, що антиатеросклеротичну дію інгібіторів АПФ може бути пов'язано як з придушенням синтезу А-II, так і з активізацією системи NO і простагландинів.

Інгібітори АПФ також зменшують симпатичну активність, що дозволяє їх розглядати як непрямі антіадренергіческіе речовини, і запобігають затримку солі та води внаслідок зниження рівня альдостерону.

Під впливом інгібіторів АПФ відбуваються наступні зміни рівнів гормонів:

• збільшення секреції реніну;

• збільшення ангіотензину I;

• зниження ангіотензину II;

• зниження секреції альдостерону;

• збільшення брадикініну.

Препарати та дози

Інгібітори АПФ (в даний час їх налічується близько трьох десятків), представляючи єдиний клас, разом з тим відрізняються один від одного за типом зв'язування з ферментом, міцності зв'язування, наявності або відсутності проліки, тривалості дії, шляхами елімінації або екскреції (див. таблицю). Каптоприл - Перший представник цього класу - є активним ліками, що надає дію без перетворення в печінці, і виводиться нирками.

Інші інгібітори АПФ представляють проліки, які в результаті естеріфікаціі в печінки трансформуються в активний метаболіт. Внаслідок більш стійких зв'язків з АПФ вони роблять більш тривалий гіпотензивну дію. Слід відзначити, що в даний час немає підстав припускати, що механізми антигіпертензивної дії у різних інгібіторів АПФ відрізняються.

Так як всі інгібітори АПФ виводяться головним чином нирками, їх дози повинні бути зменшені у літніх та хворих з порушенням функції нирок та підвищеним рівнем сироваткового креатиніну. Наприклад, при нирковій недостатності дозу еналаприлу слід зменшити наполовину, якщо кліренс креатиніну падає нижче 30 мл/хв. У разі призначення периндоприлу, стандартна доза 4 мг повинна бути зменшена до 2 мг і навіть менше.

Інгібітори АПФ призначаються перорально, одноразовий прийом більшості з них забезпечує контроль артеріального тиску протягом 24 год (табл.). Каптоприл слід призначати 2-3 рази на добу, а еналаприл в ряді випадків - 2 рази на добу.

Результати клінічного застосування

За даними порівняльних клінічних досліджень, інгібітори АПФ як монотерапії нормалізують або значно знижують АТ у 60-70% хворих АГ, що цілком можна порівняти з іншими антигіпертензивними препаратами. Зниження артеріального тиску спостерігається в перші години після прийому препарату, однак максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через кілька тижнів регулярного прийому. Особливості дії каптоприлу дозволяють використовувати його для купірування гіпертонічного кризу або безсимптомного високого артеріального тиску, в тому числі при прийомі під язик.

Виразність антигіпертензивного ефекту залежить від індивідуальних особливостей розвитку АГ (менший ефект у представників чорної раси), стану РААС (гіперактивність на тлі тривалого застосування діуретиків), дотримання обмеження солі (посилення ефекту), супутньої терапії (нестероїдні протизапальні препарати знижують ефект) та інших факторів. Інгібітори АПФ можуть використовуватися у хворих м'якою, помірною і важкою АГ (підвищення артеріального тиску I, II, III ступеня за ВООЗ, 1999 р.), особливо при лікуванні злоякісної АГ.

При недостатньому антигіпертензивний ефект рекомендується комбінація інгібіторів АПФ з діуретиками (мається багато фіксованих комбінованих форм) і антагоністами кальцію, можливо поєднання з a-блокаторами, b-блокаторами і препаратами центральної дії. Перспективно поєднання інгібіторів АПФ з блокаторами ангіотензинових рецепторів 1 типу, проте необхідні подальші дослідження.

Незважаючи на зниження артеріального тиску, частота серцевих скорочень, ударний об'єм і хвилинний об'єм серця залишаються без змін при застосуванні інгібіторів АПФ у хворих з АГ і збереженою систолічною функцією лівого шлуночка.

Клінічні переваги інгібіторів АПФ

Як показали численні дослідження, інгібітори АПФ або не надають негативного впливу на складові жизненноважных систем, або мають цілу рядом додаткових сприятливих ефектів, деякі з яких не пов'язані з зниженням артеріального тиску.

Препарати цього класу не роблять негативного впливу на стан центральної і автономної нервових систем, що дозволяє зберігати гарну якість життя (нормальна сексуальна активність, реакція на фізичне навантаження), у тому числі при застосуванні в осіб похилого віку. Покращання когнітивних функцій на фоні інгібіторів АПФ в осіб похилого віку дозволяє їх більш широко використовувати у цієї категорії хворих.

Інгібітори АПФ є метаболічно нейтральними препаратами: на тлі їхнього застосування немає змін ліпідного профілю, сечової кислоти, рівня глюкози в крові і інсулінорезистентності (останні показники, за деякими даними, можуть навіть поліпшуватися). Передбачається сприятливий вплив інгібіторів АПФ на деякі параметри гемостазу (зниження рівня інгібітора тканинного активатора плазміногену, збільшення тканинного активатора плазміногену). Таким чином, інгібітори АПФ чинять або нейтральне, або сприятливий вплив на основні фактори ризику серцево-судинних захворювань.

Добре доведені на сьогоднішній день органопротектівние ефекти інгібіторів АПФ: антіпротеінуріческое дію та уповільнення/запобігання розвитку термінальної ниркової недостатності, зменшення гіпертрофованого міокарда лівого шлуночка і сповільнення/попередження розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка, у тому числі після інфаркту міокарда; поліпшення еластичних характеристик великих артерій і подолання судинного ремоделювання дрібних і резистивних артерій (відновлення нормального співвідношення - товщина судинної стінки/просвіт судини). Слід відзначити перші клінічні докази давно передбачуваного антиатеросклеротичну дії (не пов'язаного з впливом на ліпідний профіль) інгібіторів АПФ, за даними дослідження HOPE [3].

Перераховані характеристики дозволяють успішно застосовувати інгібітори АПФ для лікування АГ в осіб будь-якого віку, статі, з супутніми порушеннями ліпідного, вуглеводного і пуринового обмінів, за будь-яких проявах ішемічної хвороби серця (ІХС), бронхіальної астми та хронічних обструктивних захворюваннях легенів, ураженнях периферичних судин, включаючи феномен Рейно, депресіях та ін

Специфічні показання до застосування

В Згідно з останніми рекомендаціями ВООЗ/МОАГ [4] інгібітори АПФ можуть бути призначені хворим АГ в якості монотерапії як перші ліки. Однак з урахуванням перерахованих вище обставин препаратів цього класу слід віддавати перевагу при поєднанні АГ з клінічними проявами недостатності кровообігу і дисфункцією лівого шлуночка, після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ), за наявності діабетичної нефропатії. Використання інгібіторів АПФ у хворих на цукровий діабет і АГ може бути розширено, тому що в одному з нещодавно завершилися досліджень [5] показано перевагу еналаприлу над антагоністами кальцію (нісолдіпіном) в частоті розвитку серцево-судинних ускладнень. Значення цього дослідження не слід перебільшувати, тому що в ньому не ставили основним завданням оцінку впливу на результати захворювання. В іншому великому дослідженні [6], тривалістю в середньому 8,4 року, у хворих цукровий діабет II типу забезпечення в однаковому ступені зниження артеріального тиску (середній показник 144/82 мм рт.ст.) каптоприлом і атенололом виявилося в рівній мірі сприятливим у зменшенні серцево-судинних ускладнень захворювання.

Зазначені раніше сприятливі кардіо-і нефропротективные ефекти інгібіторів АПФ дозволяють зробити вибір на користь цього класу при наявності у хворих гіпертрофії лівого шлуночка та протеїнурії.

Незважаючи на високу антигіпертензивну ефективність і відмінні органопротектівние властивості, до останнього часу залишалося нез'ясованим вплив інгібіторів АПФ на частоту розвитку серцево-судинних ускладнень у хворих на АГ без ознак недостатності кровообігу. Цей важливий питання було адресовано декільком великим дослідженням, два з яких нещодавно завершилися. У дослідженні CAPP [7] каптоприл був також ефективний, як "традиційна терапія" b-блокаторами і діуретиками, в зниженні артеріального тиску, проте з великим числом інсультів. Слід зазначити, що схема застосування каптоприлу 1 раз на добу, не забезпечувала 24-годинного контролю за АТ. Тим не менше в групі каптоприлу було менше випадків розвитку цукрового діабету.

В дослідженні HOPE було продемонстровано, що призначення інгібітора АПФ раміприлу хворим з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень (ІХС, АГ, цукровий діабет, ураження периферичних артерій, порушення мозкового кровообігу) вірогідно на 20-31% знижує частоту смертельних результатів, ІМ і мозкового інсульту в порівнянні з плацебо [3]. Тим самим вперше знайшли клінічне підтвердження давно передбачувані антиатеросклеротичні ефекти інгібіторів АПФ.

Таким чином, результати дослідження CAPP [7] і HOPE [3] дозволяють припускати, що показання до застосування інгібіторів АПФ найближчим часом можуть бути розширені і вони можуть стати препаратами вибору для лікування хворих, що страждають підвищеним артеріальним тиском.

Протипоказання і обережності при використанні інгібіторів АПФ

Препарати абсолютно протипоказані для лікування АГ у вагітних. У зв'язку з цим слід проявляти більшу обережність при призначенні інгібіторів АПФ жінкам дітородного віку, що не використовують контрацептиви. Це повною мірою відноситься і до хворих, які мають в анамнезі ангіоневротичний набряк і подібні алергічні прояви, особливо якщо вони були пов'язані із застосуванням інгібіторів АПФ.

Для попередження гіпотонії першої дози у хворих з високою активністю РААС (тривала діуретичний терапія, гіпонатріємія, стеноз ниркової артерії) необхідно попередньо відмінити на 1-2 дні діуретики, заповнити втрати рідини і використовувати малі дози.

У хворих з фіксованим серцевим викидом (виражений мітральний або аортальний стеноз) при застосуванні інгібіторів АПФ може наступити виражене неконтрольоване падіння артеріального тиску, тому що зниження периферичного опору не може бути компенсовано через неможливість збільшення викиду серця.

Слід звертати увагу на гіперкаліємію, особливо у випадках ниркової недостатності, яка може збільшитися при призначенні або вперше з'явитися після призначення інгібіторів АПФ. В останній ситуації причиною може бути Нерозпізнаний раніше двосторонній стеноз ниркових артерій.

Побічні ефекти

Як клас препаратів, а це підтверджує досвід майже 25-річного клінічного застосування, інгібітори АПФ характеризуються низькою загальною частотою побічних ефектів, яка, за даними клінічних досліджень, становить менше 10%.

Кашель є найбільш часто повідомляє побічним ефектом інгібіторів АПФ, який зустрічається в 3-6% випадків. Прогнозувати поява кашлю при призначенні інгібіторів АПФ неможливо. Найчастіше це ускладнення виникає протягом перших тижнів лікування, поступово посилюється і може вимагати повної відміни препарату. В інших випадках його вираженість може поступово зменшуватися до повного припинення. При заміні на інший інгібітор АПФ кашель, як правило, виникає знову, тому в цій ситуації доцільніше перевести хворого на лікування блокаторами ангіотензинових рецепторів.

Ангіоневротичний набряк відноситься до жізнеопасним ускладнень терапії інгібіторами АПФ, що вимагає негайної відміни препарату. У майбутньому таким хворим (це досить рідкісне ускладнення - близько 0,04%) призначення інгібіторів АПФ абсолютно протипоказано, а можливість застосування в цих випадках блокаторів рецепторів A-II поки неясна.

Як вже зазначалося раніше, можна успішно уникнути надмірного зниження артеріального тиску після першого прийому інгібіторів АПФ, дотримуючись ряд простих правил.

Призначення інгібіторів АПФ може супроводжуватися погіршенням функції нирок у вигляді збільшення сироваткового креатиніну і гіперкаліємії (при використанні раніше великих доз каптоприлу 300-450 мг описані навіть випадки протеїнурії). У той же час інгібітори АПФ особливо ефективні при реноваскулярній гіпертонії та інших важко протікають артеріальна гіпертонія з ураженням нирок, причому рекомендуються для попередження/уповільнення розвитку термінальної ниркової недостатності. Швидкість клубочкової фільтрації і внутрішньоклубочкового тиск залежать від освіти A-II і при зниженні її продукцію у відповідь на призначення інгібіторів АПФ можуть різко впасти. Це призводить до появи або наростання ниркової недостатності, особливо у випадках білатеральний стенозів ниркових артерій. Транзиторне підвищення рівня сироваткового креатиніну після призначення інгібіторів АПФ може спостерігатися в окремих хворих, що вимагає більш ретельного аналізу причин розвитку АГ та подальшого контролю.

Такі небажані явища, як шкірні висипання, втрата смаку, нейтропенія та інші, описані в перші роки використання каптоприлу, були пов'язані з призначенням великих доз і в даний час практично не зустрічаються.

Перспективи застосування

Результати нещодавно завершилися великих клінічних досліджень CAPP [7] і HOPE [3] свідчать про те, що інгібітори АПФ, так само як діуретики і b-блокатори, зменшують частоту серцево-судинних ускладнить?? ний і смертності у хворих АГ і надають клінічно значуще вазопротектівное дію, що виражається в достовірному зменшенні головних ускладнень атеросклерозу (інфаркт міокарда, мозковий інсульт, раптова смерть), у тому числі у хворих на ІХС та АГ без недостатності кровообігу. Тому можна припускати, що інгібітори АПФ в майбутньому займуть позицію "препарату вибору" для лікування хворих АГ незалежно від наявності або відсутності у них зазначених раніше специфічних до цього свідчень. Також прогнозується поява нового показання до призначення інгібіторів АПФ - попередження і лікування атеросклерозу [1].

Список літератури

1. Opie LH. Angiotensin converting enzyme inhibitors. The advance continues. 3 edition. Authors 'Publishing House, New-York, 1999; 275.

2. Dzau V. Mechanism of protective effects of ACE inhibition on coronary artery disease. Eur. Heart J. 1998; 19 (Suppl. S): S2-S6.

3. HOPE Study Investigators. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction and stroke in high-risk patients. New. Engl. J. Med 1999; posted November 10.

4. Guidelines subcommitee. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J. Hypertension 1999, 17: 151-83.

5. ABCD Study. Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt W et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. New Engl. J. Med. 1998; 338: 645-52.

6. UKPDS Study. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998; 317: 713-20.

7. CAPP Study Group. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prenention Project (CAPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-6.

Периндоприл -

Престаріум (торговельна назва)

(Servier)

Еналаприл -

Едніт (торговельна назва)

(Gedeon Richter)

Еналаприл -

Енап (торговельна назва)

(KRKA)