Порівняльна характеристика прогестерону та синтетичних прогестино в аспекті клінічного використання при терапії прогестерондефіцітних станів

Професор А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнін? МГМСУ ім. Н.А. Семашко

Напевно, ні в кого не викликає сумніву, що клінічна практика лікаря-гінеколога абсолютно неможлива без використання прогестино. Спектр використання цих препаратів незрівнянно великий - це проведення прогестеронових проби, гормональний гемостаз, лікування недостатності лютеїнової фази менструального циклу, лікування і профілактика гіперпластичних процесів ендометрію, а також усунення загрози переривання вагітності. На даний момент на вітчизняному фармакологічному ринку існує безліч препаратів цієї групи, створених в різний час, а тому мають свої недоліки і переваги. Інструкції по лікуванню гінекологічних захворювань, представляючи схеми терапії тих чи інших патологій, просто перераховують ряд прогестино, не роблячи акценту на особливості кожного з препаратів. Внаслідок цього у багатьох лікарів складається неправильне уявлення про повну ідентичність і взаємозамінності різних прогестино, що позначається на ефективності і переносимості лікування, що проводиться. Крім цього, одним з важливих аспектів проблеми є відсутність у багатьох гінекологів даних про екстрагенітальних ефекти прогестино.

Вже з середини 70-х років було відомо, що ізольоване підвищення концентрації естрогенів у крові або екзогенне введення тільки естрогену в значній мірі підвищує ризик розвитку раку ендометрію. У зв'язку з цим з початку 80-х років основний метою клінічного використання прогестерону став захист ендометрію. У Зокрема, був добре відомий той факт, що рецептори естрогенів, розташовані в ядрах клітин, контролюють клітинний цикл епітелію залоз ендометрію, тобто естрогени індукують початок клітинного циклу, а прогестерон блокує цей процес, при цьому екзогенно введені синтетичні прогестини також мають цю здатність, але тільки в іншій дозі.

У процесі підбору оптимальної дози прогестагенов основне значення надавалося їх здатності викликати у жінки в постменопаузі таку ж гаму морфологічних і біохімічних змін до ендометрії, як під час лютеїнової фази менструального циклу жінки пременопаузального віку.

Початок кровотечі після 11 днів введення прогестагенов було доказом ефективного захисту ендометрію і найкращим свідченням клінічної ефективності.

Однак у процесі накопичення досвіду фармакологічні критерії ефективності і надійності різних прогестагенов зазнали істотних змін. У контрольованих дослідженнях на тварин і людину було показано, що концентрація натурального прогестерону, що знаходиться в фізіологічних рамках лютеїнової фази менструального циклу, не призводить до розвитку будь-яких побічних ефектів. У той Водночас безліч рандомізованих контрольованих досліджень, проведених на тварин і людину, показали, що деякі з найбільш часто використовуються в клінічній практиці синтетичних прогестино у звичайних дозах викликають значні зміни в концентраціях ліпідів, метаболізмі глюкози, а також надають вплив на стінку артеріальних судин.

Для передбачення можливості розвитку побічних ефектів дослідники сконцентрували свою увагу на аналізі хімічної структури стероїдних молекул та їх здатності зв'язуватися з різними рецепторами, використовуючи класичні досліди на тваринах. Однак цінність отриманої інформації була відносно низькою, оскільки результати було важко екстраполювати на людську модель.

За своєю суттю прогестини є препаратами, що підвищують біодоступність прогестерону при пероральному прийомі, зберігаючи при цьому його ефекти на ендометрій. Метаболізм прогестерону ферментами шлунково-кишкового тракту і печінки починається з редукції 5a (у ШКТ) і 5b (в печінки) кільця А, а на другому етапі - гідроксилювання С-20 та/або С-17. Будь-яке зміна кільця У знижує аффіннітет 5a або 5b-редуктази і тому використовується для підвищення біодоступності пероральних прогестагенов і поліпшення їх зв'язування з рецепторами прогестерону.

Ці зміни включають придушення С-19 (19_нор-тестостерон і прегніна дериватів), додавання 4,6-дієновий структури (дідрогестерон, ципротерону ацетат) або метильної радикала до С-6 (медроксіпрогестерон). Всі ці препарати здатні викликати прогестагенних ефекти на організм в дозі, що в 10 разів меншою в порівнянні з пероральним прогестероном.

Основним побічним ефектом різних синтетичних прогестино є залишкова андрогенна активність (деривати 19-нор-тестостерону). Незважаючи на зменшення денної дози (у порівнянні з прогестероном) деякі прогестини, відмінні за структурою від 19-нортестостерону, можуть впливати на метаболізм глюкози та холестерину, а також індукувати дисфункцію епітелію. Недоліки, що мали місце раніше припущення про те, що чинниками, що забезпечують надійність і ефективність прогестино, можуть бути більш виражений ефект при меншій дозі і низька андрогенна активність, на даний момент не можуть бути використані в як критерій для вибору оптимального прогестагена.

Прогестагены класифікуються на підставі їх здатності зв'язуватися з рецепторами прогестерону в ендометрії, а також з рецепторами естрогенів, кортизолу, тестостерону та альдостерону. Однак ця класифікація не придатна для передбачення основних побічних ефектів. Приміром, in vitro медроксіпрогестеронацетат і прогестерон володіють приблизно однаковими зв'язують здібностями, у той час як in_vivo ці препарати мають різні впливу на серцево-судинну систему. Відкриття рецепторів прогестерону в інших тканинах - ендотелії судин, гладкої мускулатури артеріальної стінки, рецепторів GABA (ГАМК) в головному мозку дозволило пролити світло на цю ситуацію. Наприклад, незалежні дослідження показали, що в судинній стінці і міокарді антагоністичну вплив на рецептори альдостерону краще, ніж придушення регуляції рецептора естрадіолу прогестинами.

Загалом основні ефекти прогестерону на шкіру, мозок і міометрій обумовлені його двома метаболітами.

Частковий антиандрогенний ефект здійснюється за допомогою конкурентного інгібування процесу метаболічного перетворення андрогенів в більш активні форми (мається на увазі конкуренція за фермент 5-a редуктазу), а також за рахунок конкурентного інгібування зв'язування найбільш активного андрогену - дігідротестостерону з його рецептором, що обумовлено дією 5-a прегнандіона (5-a скороченої метаболіту прогестерону). Треба відзначити, що ці механізми не здатні впливати на прямі ефекти тестостерону, однак інгібування 5-a редуктази має більше значення, оскільки саме цей фермент відіграє ключову роль у статевий диференціювання плода з 12 по 28 тиждень гестації. Крім цього, зазначений вище фермент регулює також синтез дігідротестостерону в мозковій тканини, який, у свою чергу, визначає такі емоційні явища, як злість і агресивність.

Релаксуючий ефект (найімовірніше має значення при високих концентраціях естрадіолу в плазмі крові) обумовлений активністю 5-a прегнанолона, який связивется з рецепторами ГАМК в головному мозку. Цей метаболіт прогестерону має антідісфоріческой активністю, бере участь у регулюванні процесів сну і неспання і, можливо, надає нейропротектівний ефект після пошкодження мозкової тканини.

токолітичну ефект здійснюється 5-b метаболітом прогестерону (5-b прегнандіон і прегнанолон).

У нирках, і в особливо в міометрії та артеріальною стінці, прогестерон проявляє антіальдостероновий ефект, що грунтується також на конкурентному механізмі.

Чимале значення має здатність прогестерону протидіяти ефектів естрогенів на ендотелій судин, при цьому синтетичні прогестини (за рахунок свого більш вираженого прогестагенного ефекту) здатні значною мірою посилювати прояв цієї властивості прогестерону. Зокрема, відомо, що прогестерон пригнічує проліферацію ендотеліальних клітин, таким чином, надлишковий прогестагенних ефект, обумовлений дією синтетичних прогестино, призводить до порушень функцій ендотелію (вазодилатація, відкладення холестерину, адгезія різних молекул і т.д.) з подальшою зміною морфології судинної стінки.

У той же час прогестерон у своїй фізіологічної концентрації виявляє сприятливий ефект на активність різних цитокінів, проліферацію гладких клітин артерій і накопичення ліпідів в макрофагах.

На даний момент не існує жодного синтетичного прогестагена, включаючи і дидрогестерон, який при введенні в рекомендованій дозі міг би виявляти антіальдостероновий ефект (виняток становить тільки дроспіренон). Крім цього, жоден синтетичний прогестин не здатний генерувати в організмі 5-a і 5-b зредуковані метаболіти, необхідні для реалізації перерахованих вище фізіологічних ефектів прогестерону (частковий антиандрогенний, токолітичну і анксіолітичний).

При створенні різних синтетичних прогестино особливий акцент робився на більш високий, ніж у прогестерону, аффинитет молекули до рецептора прогестерону, що крім позитивних моментів несе в собі і негативний, обумовлений підвищенням ризику розвитку серцево-судинних захворювань за механізмом, описаного вище.

Зазначені вище факти багато в чому підкреслюють очевидну доцільність більш широкого використання в клінічній практиці натурального прогестерону, який представлений на вітчизняному ринку препаратом Утрожестан.

Утрожестан представляє натуральний мікронізований прогестерон, що випускається у вигляді капсул для перорального і інтравагінального застосування.

При інтравагінальному введення Утрожестан абсорбція мікронізованого прогестерону відбувається швидко, і високий рівень прогестерону в плазмі спостерігається вже через 1 годину після введення капсули. При введенні більше 200 мг Утрожестан концентрація прогестерону в плазмі крові відповідає I триместру вагітності і підтримується близько 24 годин.

Цілий ряд гінекологічних захворювань вимагає поповнення недостатності ендогенного прогестерону. Широко застосовуються з цією метою препарати несуть в собі достатню кількість незручностей для пацієнтки, що виявляються наявністю виражених побічних ефектів, незручністю прийому або високою вартістю, що багато в чому обумовлено недостатнім спорідненістю що входять до них активних компонентів з натуральним прогестероном.

Утрожестан в відміну від синтетичних аналогів має вигідні переваги, які полягають у першу чергу в тому, що входить до його складу мікронізований прогестерон повністю ідентичний натуральному, що обумовлює практично повне відсутність побічних ефектів.

Фізіологічне дію Утрожестан обумовлено збереженням у його молекулі перших двох кілець і наявністю між цими кільцями подвійного зв'язку між 4 і 5 атомами вуглецю. У всіх інших прогестино мають місце зміни в розташуванні кілець і подвійних зв'язків в молекулі, що позначається на їх здатності зв'язуватися з рецепторами. Унікальна побудова молекули Утрожестан дозволяє йому впливати на метаболізм андрогенів за описаним вище механізмом, що сприяє вплив і на плин вагітності проявляється отриманням хорошого косметичного ефекту. Вплив на рецептори андрогенів має велике значення в перші 3 місяці вагітності.

У зв'язку з цим призначення з метою підтримки вагітності прогестино, що володіють андрогенної активністю, небезпечно внаслідок можливого негативного впливу на плід.

Застосування Утрожестан в цьому випадку є найбільш прийнятним і доцільним.

Може виникнути логічне запитання - чи існує загроза зниження рівня андрогенів на фоні прийому Утрожестан за рахунок його антиандрогенної дії на плід чоловічої статі? Такої можливості немає, тому що існує конкуруючу взаємодія між прогестероном і тестостероном.

Ще одним унікальним для Утрожестан механізмом збереження та підтримки вагітності є його здатність пригнічувати ефекти окситоцину на міометрій, за рахунок активності двох основних метаболітів Утрожестан - 5 b-прегнандіона і 5 b-прегнанолона. Особливо виражений токолітичну ефект Утрожестан при його пероральному застосуванні.

Звичайна доза Утрожестан становить 200-300 мг на добу, при цьому може бути використаний будь-який з двох шляхів введення препарату - інтравагінально або всередину. При купировании загрози переривання вагітності болеее переважним і ефективним є поєднання інтравагінального введення Утрожестан з прийомом всередину. Важливо відзначити, що спочатку доза Утрожестан при загрозі переривання вагітності становить 400-600 мг одномоментно з наступною підтримуючої дозою - 400-600 мг на добу. У разі неефективності даної терапії доза Утрожестан може бути збільшена до 800-1000 мг на добу.

Утрожестан має повну схожість з молекулою прогестерону, і саме ця властивість забезпечує цілий ряд унікальних ефектів, що вигідно відрізняють його від інших препаратів цієї групи.

Загалом Утрожестан автентичний процесів ініціації та підтримки вагітності, повноцінно відповідаючи принципу «максимум користі за мінімуму шкоди».

Список літератури

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://www.medlinks.ru/