Застосування радіоактивного йоду при лікуванні диференційованого раку щитовидної залози

А.А. Родичів, Медичний Радіологічний Науковий Центр РАМН (г.Обнінск)

Проблема комбінованого лікування диференційованого раку щитовидної залози (ДРЩЖ) знаходиться на стику декількох розділів медицини: онкології, ендокринології, хірургії, радіології та ядерної медицини. Сучасні методи променевої терапії злоякісних новоутворень грунтуються на створенні оптимальних доз безпосередньо у вогнищі ураження при мінімальному впливі на навколишні здорові тканини. При використанні відкритих джерел випромінювання цим критерієм відповідає принцип виборчого накопичення радиофармпрепарата (РФП) безпосередньо в пухлинної тканини.

Використання радіоактивного йоду в медичній практиці має більш ніж 60-річну історію. Вивчення динамічної функції щитовидної залози (ЩЗ) стало реальним з відкриттям радіоізотопів йоду в 1933-34гг. Перші публікації про можливість застосування радіойода для лікування належать Hertz (1938г.). У 1941р. в Бостоні і Берклі (США) радіоактивний йод вперше введений з терапевтичною метою. Надалі радіойодтерапією (РЙТ) зайняла гідне місце в лікуванні як доброякісних, так і пухлинних захворювань щитовидної залози.

У медицині використовуються чотири радіоізотопу йоду: 123I (період напіврозпаду - T1/2 = 13,3 години), 125I (Т 1/2 = 60,2 дня), 131I (Т 1/2 = 8,04 дня) і 132I (Т 1/2 = 2,26 години). Найбільш широке терапевтичне застосування знайшов 131I. Щодо короткий період напіврозпаду необхідний для підведення значною дози в порівняно невеликий часовий інтервал. Ізотоп 131I розпадається з випусканням складного спектра b-випромінювання, основні два з п'яти його складових володіють максимумом енергії Єв = 0,334 МеВ (7,0%) і Єв = 0,606 МеВ (89,2%). Спектр g-випромінювання 131I також складний і складається з 15 ліній (включаючи g-випромінювання дочірнього 131мХе). Максимум g-компонента становить Еg = 0,364 МеВ. Терапевтичний ефект обумовлений випромінюванням b-частинок, пробіг яких in Vivo не перевищує 0,5 - 2,6 мм. Присутність g-квантів більшою мірою використовується для здійснення дозиметричного контролю і отримання інформації про розподіл радіопрепарата в організмі при сцинтиграфії всього тіла.

Лікування ДРЩЖ радіоактивним йодом засноване на виборчій концентрації і тривалому утриманні його пухлинної тканиною, в тій чи іншій мірі зберігає гормонообразовательную функцію. Вказане властивість властива новоутворень, в структурі яких є коллоідообразующіе фолікули. Пухлини, що втратили фолікулярну структуру або розвинені не з фолікулярного епітелію, не мають здатність до концентрації і тривалого утримання йоду.

Обмін йоду в пухлини характеризується наступними відзнаками. Метаболізм йоду в тканині карциноми прискорений. Інтенсивність його накопичення в неопластичної тканини нижче, ніж у нормальною. Зазначені особливості обумовлені структурним і функціональним атипізмом - тенденції до утворення фолікулів невеликих розмірів, або тільки фоллікулоподобних структур, в яких колоїд не утворюється або не утримується. При збереженні нормальної тканини тільки у 20% хворих виявляється здатність концентрації ізотопу в пухлини. Найбільш інтенсивне накопичення РФП відзначається при типових високодиференційованих папілярних і фолікулярний варіантах раку щитовидної залози. Слабким захопленням радіойода характеризуються Гюртле-клітинні карциноми, низькодиференційовані варіанти фолікулярного раку і деякі варіанти папілярного раку, такі як трабекулярно-солідний, дифузно-склерозуючий, колони-клітинний і високо-клітинний.

Подібно розбіжностей у виборі об'єму хірургічного втручання, відсутня єдина думку про необхідність, доцільність та методику радіойодтерапією ДРЩЖ. Частина авторів початково підтримують органозберігаючі тактику, вважаючи РЙТ доцільною лише при рецидивах або віддалених метастазах.

Показання до використанню радіойодтерапією у світовій медичній практиці дуже варіабельні. Існують такі підходи:

Обов'язкове використання після хірургічного видалення щитовидної залози незалежно від стадії поширеності пухлини;

Тільки при місцево-поширених пухлинах з інвазією в навколишні анатомічні структури;

Множинні регіонарні метастази в шийних лімфатичних вузлах;

Високий рівень тиреоглобуліну в сироватці крові після операції;

У групі «Високого» ризику, згідно прогностичним критеріям AGES, AMES, (молоді пацієнти до 20 років та особи старших вікових груп з розмірами первинного вогнища більше 1 - 1,5 см та/або ураженням регіонарних лімфатичних вузлів, мультифокальні поразку обох часток, естратіреоідное поширення карциноми, наявність віддалених метастазів, опромінення області щитовидної залози в анамнезі).

В останні десятиліття все більше набуває поширення рутинна післяопераційна радіойодабляція, якщо розмір первинної пухлини перевищує 1-1,5 cм і виконана тіреоідектомія. Подібна позиція аргументована мультицентровому дослідженнями аналізують результати різних варіантів комбінованого лікування значної кількості хворих ДРЩЖ. Найбільший безрецидивної період, кращий прогноз і велика виживаність відзначені при поєднанні тотальної тіреоідектоміі, радіойодтерапією і супресивної гормонотерапії.

За загальним визнанням, основними цілями РЙТ є:

остаточна девіталізація залишкової тиреоїдної тканини на «клітинному» рівні (радіойодабляція) після тіреоідектоміі, як субстрату розвитку ДРЩЖ, запобігає місцеві рецидиви;

руйнування клітин, які синтезують тиреоглобуліну (ТГ), що дозволяє при подальшому спостереженні коректно інтерпретувати його рівень у крові як пухлинний маркер;

виявлення не виявляються іншими методами діагностики окультних метастазів диференційованого раку щитовидної залози і терапевтичний вплив на них.

Слід відзначити, що радіонуклідна терапія має набагато більший потенціал в порівняно з дистанційної гамма - терапією. Межа поглиненої дози, що підводиться за допомогою дистанційної гамма-терапії становить близько 70 Гр. А при введенні 3700-5550 МБК (100-150мКі) 131I може створити поглинену дозу на пухлину в діапазоні 500-2500Гр, що в 50 разів вище.

Ще одним аргументом на користь РЙТ, є можливість уникнути важких ускладнень (пошкодження зворотних гортанних нервів, видалення паращитовидних залоз з подальшим стійким гіпопаратиреоз, травматизації стравоходу і трахеї і т.д.) під час свідомо нерадикальних операції при великому поширенні первинної пухлини з залученням в процес навколишніх органів.

Найважливішим умовою лікування радіойодом є ендогенна стимуляція тиреотропного гормону - ТТГ (його концентрація в сироватці крові повинна становити> 30nU/ml). Найбільш оптимальним терміном початку РЙТ вважається 3-4 тижні після видалення ЩЗ та регіонарних метастазів без призначення супресивної гормонотерапії. Якщо це неможливо, підвищення рівня ТТГ досягається в результаті скасування Тироксину за 4 тижні, трийодтироніну за 10-12 днів до РЙТ. У цей же час пацієнти повинні дотримуватися безйодовой дієти.

Багато суперечок викликає активність 131I, необхідна для ефективного руйнування залишку щитовидної залози. Сьогодні відкинута існуюча методика дрібно -- протяжного введення (185 - 370МБк (5-10мКі) щотижня) невеликих активностей (Козлова А.В., 1960; Іваницька В.І., 1978; Прошин В.В., 1985). Залишається багато прихильників повторного використання стандартних малих (до 1110МБк (30МКІ)) активностей радіойода. У рандомізованому ретроспективне дослідження застосування 1073 (29мКі) і 3700МБк (100мКі) Jochansen K. еt al. (1991) відзначив ефективність виключення функції щитовидної залози 80% і 84% відповідно. Bal C., еt al. (1996) повідомляли про досягнення абляції щодо введеної активності по групах 25-34мКі, 35-64мКі, 65-119мКі і 120-200мКі, відповідно в 63%, 77,8%, 73,7% і 76,7% випадків. Ramanna L. (1985) оцінив рівний результат одноразового введення 3700МБк (100мКі) і дворазового по 1110МБк (30МКІ). Автори аргументують свою позицію значно меншою кількістю побічних реакцій. Частково це диктується нормами радіаційної безпеки, прийнятими в США і деяких країнах, вирішуючими вводити активність до 1110МБк (30МКІ) в амбулаторних умовах.

Частина радіологів пропонує використовувати середні 1850-2775МБк (50 - 75мКі) активності 131I: Goslings B.M., et al. (1996); Al-Nahhas A.M. et al. (1999); Дроздовський Б.Я. (2001) і великі активності 3,7 -7,4 ГБК (100 - 200мКі) 131I: Becker D.V., Zanzonico P.B. (1992); Driedger A.A., et al. (1996); Muratet J.P., et al (1998); Arslan N. et al (1999); Kim JH, et al et al (2001); De Klerk J.M.H. et al. (2000); De Keizer B. et al (2001).

Стандартна активність призначається на підставі оцінки накопичення йоду і поширеності пухлинного процесу - 3700МБк (100мКі) хворим без регіонарних і віддалених метастазів, 5550Мбк (150мКі) у разі передопераційного або інтраопераційного виявлення регіонарних метастазів, 7400МБк (200мКі) при вже виявлених віддалених метастазах.

Існує метод індивідуального вибору активності 131I при проведенні попереднього дослідження йодзахвативающей здібності не видалених при операції фрагментах залози. Hodgson D.C. , Et al. (1998) використовує для дорослих до 1070МБк 131I при його включенні в залишках залози через 48часов менше 2% введеної діагностичної активності, 3700МБк до 8% і 4600МБк, якщо накопичення було понад 8%.

Щоб вимкнути функції залишкової тканини щитовидної залози у дітей, частіше застосовують 37МБк (1мКі) 131I на кілограм маси тіла хворого. При іншому підході призначають активність 50МБк/кг маси тіла при поглинанні 131I через 24 години менше 5%, 25МБк/кг при накопиченні йоду до 10% і 15МБк при 10-20%.

Альтернативою застосування стандартних активностей є індивідуальне планування РЙТ з розрахунком необхідної кількості 131I на підставі визначення маси залишкової тканини, ефективного періоду напіввиведення і бажаної поглиненої дози. Чи існує значна похибка при екстраполяції поведінки в організмі діагностичної активності на лікувальну. Для досягнення більш акуратною оцінки поглиненої дози в залишках залози пропонується двофазна модель кінетики йоду, як заміна моноекспоненціальной.

Представники багатьох клінік дотримуються обов'язкового проведення діагностичної сцинтиграфии всього тіла (СВТ) з введенням невеликих активностей (37 - 185МБк (1-5мКі)) радіойода через 4 - 6 тижнів після хірургічного етапу. За їхніми думку, СВТ необхідна для визначення радикальності операції і можливого виявлення віддалених метастазів. Стверджується, що у відсутності виявлених метастазів, РЙТ доцільна тільки при наявності накопичення 131I, і тільки в групі з «високим прогностичним ризиком». Супротивники проведення цього дослідження мотивують свою позицію тим, що чутливість сцинтиграфії всього тіла після введення діагностичної активності менш 185МБк (5мКі) не перевищує 60%.

Широко обговорюється проблема блокування подальшого включення йоду після введення діагностичної активності (т.зв. «станнет» - ефект). Є відомості, що поглинена доза в залишкової тканини щитовидної залози знижується в середньому з 410 до 83Гр після проведення діагностичної СВТ. Мабуть цей ефект обумовлений транзиторні сублетальлними пошкодженням як тіреоцітов, так і пухлинних клітин. Cholewinski S.P. et al. (2000р.) не знаходять ніякої різниці в картинах сцинтиграфії всього тіла після використання 185МБк (5мКі) і наступного через 72 години введення 5550МБк (150мКі). Є думка, що активності менше 370 МБК (2мКі) не викликають «блокування, але Kao CH, Yen TC (1998) відзначили «станнет»-ефект у віддалених пухлинних вогнищах вже після використання 3мКі 131I.

Розглядається варіант застосування 123I для попередньої діагностичної СВТ. Навіть стверджується, що він має велику чутливість в діагностиці місцевих рецидивів і віддалених метастазів, в т.ч. легеневих і кісткових.

У величезній ступеня завершеності девіталізація залишкової тиреоїдної паренхіми визначається обсягом попереднього хірургічного втручання. Після виконання тотальної тіреоідектоміі, при одноразовому введенні високих активностей радіойода в 80-90% наступає абляція. При менших обсягах оперативного втручання - не більше 50-60%. Підведення дози 300гр забезпечує 95% успіх девіталізація при масі залишкової тканини менше 2 грам.

Існує можливість виключення не видалені частки щитовидної залози, як альтернатива повторного хірургічного втручання з ефективністю до 65,8% після неодноразового (до 4-х разів і більше) введення 1110МБК (30МКІ) при середній сумарної активності 163,4 мки. Навіть при наявності в залишеній частці мікроскопічних пухлинних вогнищ, РЙТ залишається досить дієвим терапевтичним інструментом. Встановлено, що пухлинний вогнище розміром 3мм всередині не віддаленої частки отримує дозу приблизно в 100гр при введенні 3500МБк. У подібному випадку депозити пухлини опромінюються від навколишніх здорових ділянок залози, що поглинув радіойод.

Завершеність виключення залози оцінюється вельми варіабельно. Значні розбіжності в результати пояснює відмінність критеріїв її досягнення. Повідомляється про успіх радіойодабляціі менше 50% після введення 100мКі при рівні тиреоглобуліну < 1нг/мл і негативною СВТ через 6 місяців. Інші вважають абляція повною, якщо через 6 - 12 місяців в ложі ЩЗ було <0,2% введеної активності та рівень ТГ <10нг/мл. Деякі грунтуються на повній відсутності гіперфіксаціі ізотопу і рівні ТГ <10нг/мл, то в той же час інші оцінюють результат при збереженні включення 131I в проекції ложа залози <1% від діагностичної активності та динамічному зниження рівня ТГ. Є думка, що критерієм успіху слід брати зниження накопичення при повторній СВТ менше 1/20 від початкового рівня. У практиці МРНЦ РАМН критеріями завершеності девіталізація тиреоїдної паренхіми ми використовуємо відсутність гіперфіксаціі РФП та зниження рівня ТГ <5нг/мл

При лікуванні регіонарних метастазів і локальних рецидивів ДРЩЖ першу роль грає їх хірургічне видалення. Як самостійний метод лікування в подібних ситуаціях радіойодтерапією використовується рідко. Проте, у ряді випадків, неможливість досягнення радикального видалення пухлини і ризик ускладнень, повторних оперативних втручань, перевищує можливу користь операції. При лікуванні дорослих рекомендований активності 131I складають 3700 - 5550 МБК (100-150 мки), у дітей, так само намагаються не перевищувати активності 1мКі/кг маси тіла.

Виявлення віддалених метастазів (ОМ) значно погіршує загальний прогноз. Навіть при розвитку ОМ, застосування радіойода дозволяє не тільки збільшити виживаність, поліпшити якість життя хворих, але і в багатьох випадках досягати повної ремісії. Лікування віддалених метастазів ДРЩЖ в легенях за різними оцінками спостерігається у 50 - 92% хворих.

Використання 131I має неоціненне значення в ранньому виявленні та лікуванні регіонарних і віддалених метастазів ще до їх клінічних проявів. Особливо важливим це стає при метастази карциноми ЩЗ в легенях, які часто асимптомним. Чи не випадково, відповідно до класифікації, рекомендованої UICC, (TNM Classification of Malignant Tumours, 5th edition 1997) остаточно стадіювання раку щитовидної залози по TNM встановлюється після проведення сцинтиграфії всього тіла з 131I. Чи не мають відображення при рентгенологічному дослідженні органів грудної клітини (т.зв. «рентгенонегатівние») віддалені і окультні регіонарні метастази мають від 6% -24% до 44% - 59% хворих, підданих РЙТ.

Встановлені ОМ у дорослих виправдовують введення великих активностей 131I (100 мки і більше) вже при першому курсі лікування. При повторних курсах у більшості зарубіжних госпіталів використовуються активності від 100 до 150 мки у дорослих та 1-1,5 мки/кг для дітей. Активність радіойода до 200мКі і більше можуть бути рекомендовані пацієнтам з кістковими метастазами.

Існує метод кількісної дозиметрії, розроблений Benua RS et al. ще в 1960-х роках і застосовується в багатьох американських клініках. Він базується на тому, що доза, одержувана метастазами прямо пропорційна введеної активності 131I. Максимальний терапевтична дія досягається при визначенні верхньої кордону, при якій хворий здатний переносити побічні ефекти. Цей спосіб дозволяє вводити без побоювання одноразово до 654мКі 131I. Критерієм розрахунку індивідуальної активності виступає доза поглинена червоним кістковим мозком (<200 рад), або остаточно?? я активність в організмі менше 1,8 ГБК через 48 годин після введення РФП.

дозиметричне планування при РЙТ віддалених метастазів, незважаючи на свою привабливість, має ряд обмежень:

Оцінити обсяг, в якому концентрується 131I можна тільки наближено. Обсяг метастазів не може бути виміряна, якщо вони занадто малі для візуалізації рентгенографічних та іншими методами.

Ефективний період напіввиведення ізотопу (Т 1/2 эфф.) для хворих на індивідуальний і навіть у одного пацієнта може варіюватися серед декількох метастазів і змінюватися з часом.

накопичення 131I може бути гетерогенним серед пухлинних фокусів, в яких спостерігається включення ізотопу, але так само і в одному фокусі.

У великих неопластичних вогнищах (масою більше 1 грама) розподіл поглиненої активності завжди буде гетерогенним. Інтенсивність включення радіойода, Т 1/2 эфф. і, відповідно, доза підведена до легеневим метастази змінюються з кожним курсом лікування.

У МРНЦ РАМН для дорослих частіше використовується стандартна активність 70мКі 131I при поширеності пухлини Т1-4N1M0 і 1,5-2 мки/кг маси тіла при стадіях T1-4N0-1М1 При лікуванні дітей ми обмежуємося активністю 1мКі/кг маси тіла, рідко використовуючи розрахунок 1,5 мки/кг при множинних віддалених метастазах.

Стратегія РЙТ має на увазі її продовження до зникнення патологічної гіперфіксаціі ізотопу і зниження рівня ТГ. Фазність функціонування фолікулів і нерівномірність розподілу радіоактивного йоду в пухлинної тканини обумовлює необхідність його повторних введень. Інтервал між курсами лікування коливається від 3 до 12 місяців. Фалілеева (1966), Saenger (1964) показали, що при коротких перервах між введенням ізотопу (менше 4 - 6 тижнів) величина концентрації і Т 1/2 ефективного значно знижені і відновлюються до вихідного рівня тільки через 2 - 3 місяці Часте введення високих активностей 131I збільшує променеве навантаження і можливість розвитку стохастичних ефектів: зростання ризику розвитку лейкозу, другий раку. Інтервал між курсами РЙТ в 6 місяців видається найбільш оптимальним. Введення діагностичної активності радіойода у пацієнтів з ОМ перед лікуванням не обгрунтоване, оскільки воно не змінює стратегії лікування, але може знизити накопичення в осередках ураження при введенні терапевтичної активності.

Тривалість лікування віддалених метастазів і необхідна для цього сумарна активність 131I не є фіксованими. Радіойодтерапією може розтягуватися на роки, а загальна активність йоду досягати 2Кі і більше. За різними даними, сумарна активність, що необхідний для досягнення ефекту лікування віддалених метастазів ДРЩЖ, коливалася від 2,2 до 13ГБк, і до повного лікування від 14,8 до 99,9 ГБК. Є думка, що РЙТ слід припиняти при досягненні сумарної введеної активності 37-44,4 ГБК (1-1,2 Кі), щоб уникнути підвищення ризику розвитку лейкемії і другий раку.

Питання про ефективності лікування радіойодом вирішується на підставі комплексного обстеження. Ефект оцінюється за результатами:

рентгенологічного дослідження легенів, (кісток скелета за показаннями);

Ультразвуковий сонографії ложа щитовидної залози і зон регіонарного метастазування;

Сцинтиграфия всього тіла після введення 131I;

Визначення рівня сироваткового ТГ;

У молодих хворих ДРЩЖ з віддаленими метастазами відзначена велика ефективність РЙТ і кращий довготривалий прогноз. Позитивний ефект РЙТ Dottorini ME et al. (1997) відзначали у 75% дітей, що мають легеневі метастази при 100% виживання за період спостереження в середньому 137 місяців. Samuel A.M., et al. (1998) знаходить повне лікування легеневих метастазів у дітей та підлітків 30,8%, частковий ефект -- 65,4%, прогресування -3,8%.

Легеневі метастази піддаються лікуванню радіоактивним йодом значно краще і припускають тривалу ремісію. Найбільшу ефективність РЙТ має при лікуванні «рентгенонегатівних» метастазів, які концентрують йод. У дорослих хворих пухлинна регресія відзначається в 54% легеневих, 33% кісткових, 29% медіастинальної метастазах і не спостерігається при метастази в головний мозок.

Існують і більш песимістичні погляди на результати РЙТ. За оцінкою Sisson J.C., at al. (1996), повна ремісія метастазів ДРЩЖ в легенях при використанні індивідуального вибору активності від 60 до 350мКі досягнута тільки у 17%, а позитивна рентгенологічна динаміка в 50%.

Фармакокінетика 131I має такі особливості:

накопичення в віддалених вогнищах знаходять у 80% пацієнтів з папілярним РЩЗ і у 96% з високодиференційовані і мінімально інвазивних фолікулярним РЩЗ і тільки в 54% пацієнтів з малодиференційовані або широко інвазивним ФРЩЖ;

накопичення відзначають у 90% молодих пацієнтів і лише у 56% хворих, старших 40 років;

у 95% хворих з легеневими метастазами, які не визначаються рентгенологічно, у 88% в випадку мікроочагових і тільки 37% хворих з великовогнищевого метастазами в легенів.

На жаль, тільки близько 2/3 - 3/4 метастазів ДРЩЖ з часом зберігають йоднакаплівающую функцію.

Результати лікування залежать від величини поглиненої дози в пухлинних вогнищах, яка визначається чотирма факторами: 1) інтенсивністю накопичення радіойода, 2) Т 1/2 ефективним, 3) обсягом неопластичної тканини і 4) введеної активністю.

У 1983р. Maxon H.P. і співавт. показали, що головна причина невдачі при РЙТ метастатичних вогнищ була в короткому Т 1/2 эфф., який при наявності відповіді пухлини на лікування в середньому склав 72,7 години, в той же час при відсутності відповіді 45,8 години. У 95% пацієнтів тканина залози була виключена при підведенні до тиреоїдної залишку більше 300гр (30 000 рад), і лише у 43% отримали меншу дозу. До 86% - 98% позитивного ефекту лікування метастатичних фокусів у спостерігається при досягненні дози 80 - 140Гр. Значно менш ефективне лікування при 40 - 80гр. Ефект РЙТ при поглиненої дози менше 35гр відсутній. Необхідна сумарна поглинена доза в регіонарних метастазах для їх повного лікування оцінюється, по крайней мере, в 100гр.

У ряді випадків мікроочаговие легеневі метастази (менше 1-2мм) не піддаються лікуванню через того, що максимум енергії b-випромінювання доводиться поза вогнища - мішені. Біопсія легеневих метастазів ДРЩЖ показала, що деякі були занадто малі, щоб утворювати фолікули здатні ефективно затримувати йод. Причина радіорезистентності великих метастазів, можливо, в низькій васкуляризація, поява резистентних субклонов, центральному некрозі вогнища.

Приблизно у чверті хворих рецидивні і метастатичні вогнища тиреоїдної карциноми втрачають йоднакаплівающую функцію. Зменшення накопичення радіойода в пухлинах щитовидної залози ймовірно відбувається через зниження експресії гена натрій +/йод-транспортера. Є думка, що хіміотерапевтичні препарати (5-фторурацила, Циклофосфан, Доксірубіцін, Вінкристин) різною мірою впливають на зростання йодного накопичення в пухлинах з низькою диференціюванням або втратили здатність до йодконцентраціі.

Значне підвищення рівня ТГ при прийомі ретіноідной кислоти ( «Роакутан» ®), і відновлення гіперфіксаціі йоду в осередках пухлини можна розцінювати як прояв редіфференціровкі клітин ДРЩЖ. Після 5-6 тижневого курсу лікування ретіноідной кислотою, відзначено відновлення накопичення 131I у 50% хворих та зростання рівня тригліцеридів у 63%.

Використання препаратів літію в якості ад'ювант РЙТ засноване на його здатності інгібувати вихід радіоактивного йоду з пухлинних вогнищ, тим самим, збільшуючи Т 1/2 ефективний більш ніж на 50%, що призводить до зростання поглиненої дози в середньому в 2,3 ± 0,58 рази ..

Генералізовані променеве вплив на організм під час радіойодтерапією, особливо при проведенні багаторазових повторних курсів, є досить серйозний аргумент її супротивників. При використанні терапевтичних активностей, поглинена доза на критичні органи оцінюється як 0,3 - 1,5 рад/мки введеного 131I, близько 0,15 - 0,5 рад/мки на гонади, молочні залози і до 1,5 - 2 рад/мки на стінку шлунка, сечового міхура, слинні залози. Передбачається, що діти в 2 -- 3 рази радіочутливим дорослих. Поглинута доза в нормальних тканинах у дітей коливається 42-370 рад в порівнянні з 20-190 рад для дорослого в залежно від органу. За оцінкою хромосомні аберації в лімфоцитах кожне введення 100мКі дає навантаження близько 0,5 Гр (50 рад) на лімфоцити.

Серед негативних ефектів, які супроводжують лікування радіоактивним йодом: транзиторні лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія. При подальшому спостереженні не відмічено стійких змін крові. Тимчасове пригнічення клітинної активності природних кілерів у 13,8% хворих, що одержали високі активності 131I, може припускати пошкодження імунних функцій. Через 6 місяців після лікування клітинна активність лейкоцитів відновлюється. Іноді спостерігається пригнічення функції гонад: у жінок перші 2 місяці можливо порушення менструального циклу, у чоловіків - олігоспермія. Шкідливого впливу на фертильність, масу тіла плода, частоту вроджених вад і передчасних пологів не відзначено.

Найбільш схильні променевому впливу слинні залози. Дисфункція слинних і слізних залоз (Sicca-синдром), на думку Solans R., et al. (2001), є у третини хворих отримали РЙТ і у більшості носить транзиторний характер. За даними Alexander C. et al. (1998), сиаладеніт спостерігається у 33%, ксеростомія до 4,4% і у 27% тимчасове зниження апетиту та нудота. Lin W.Y. (1996) порушення салівація зазначив у 5,4%, набряклість, болючість на шиї - 1,8%, нудоту, біль у животі - 3,6%, кератокон'юнктивіт в 14% випадків.

Після багаторазових курсів радіойодтерапією існує ймовірність розвитку променевого фіброзу легень при їх дифузному метастатичній поразці. Ризик розвитку лейкемії, другий раку зростає до статистично значущого рівня тільки при високої сумарної активності (> 600 - 700мКі). Але користь від проведення РЙТ, в плані зниження імовірності розвитку рецидиву та лікування віддалених метастазів, відсутність стійких тривалих побічних дій, багато разів перевищує можливий ризик.

Сцинтиграфия всього тіла після введення 131I є важливим діагностичним інструментом для визначення функціонуючих метастазів. Чутливість СВТ залежить від попередньої підготовки пацієнта і якості устаткування. Коректна інтерпретація зображення вимагає належної кваліфікації та знань фізіологічних законів розподілу РФП і артефактів. Необхідно враховувати, що 131I може накопичуватися в органах і тканинах, не уражених пухлиною, тобто давати хибнопозитивний результат. Гіперплазія тимуса і посттравматичні зміни в черепі мімікрують середостіння, черепні і церебральні метастази. Дифузне включення 131I в проекції печінки пов'язане з шляхом біологічного виведення йоду і при повторній сцинтиграфії через кілька днів відсутній. Проте, явне осередкове включення радиофармпрепарата може бути пов'язано з метастазами ДРЩЖ в печінку.

Протипоказаннями до радіойодтерапією є:

загальний важкий стан хворого, обумовлене супутніми захворюваннями;

гіпо-, апластичної стан кісткового мозку;

захворювання печінки, нирок, що супроводжуються вираженим порушенням їх функції (ниркова, печінкова недостатність);

гостра виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки;

важкі форми діабету;

туберкульоз легень в активній фазі при наявності ОМ в легенях;

вагітність і лактація;

неконтрольоване поведінка при психіатричних захворювань.

Спостереження за хворими після лікування радійодом обов'язково включає визначення рівня сироваткового ТГ і сканування всього тіла після введення діагностичної активності 131I через певний час. При спільному використанні ТГ і СВТ мають чутливість 95,7%, специфічність 100% і точність 96,7%. У деяких клініках проводять моніторинг ТГ, а сканування призначають тільки при підвищенні його рівня. Щоб уникнути ефект блокування, якщо знадобиться наступне запровадження терапевтичної активності, пропонується замінювати 131I на 123I. Важлива правильна інтерпретація рівня ТГ, що враховує зміст антитіл та умови проведення аналізу: при стимуляції ТТГ або під час супресивної гормонотерапії. Рівень ТГ під час прийому Тироксину нижче, ніж при його скасування. Існує проблема т.з. «Негативної СВТ »при підвищеному рівні тиреоглобуліну, яка спостерігається приблизно у 13% випадків. McDougall I.R. (1995-1997) не бачить необхідності здійснювати введення терапевтичної активності 131I у подібній ситуації, Schlumberger M., Pacini F. (1999) вважають її доцільність.

Після лікування радіойодом, підвищена концентрація тиреоглобуліну в крові може залишатися досить тривалий час і повне його відсутність спостерігається не завжди. При зниження рівня тиреоглобуліну в динаміці, радіойодтерапією не потрібно, але при динамічному збільшенні ТГ можливий рецидив і/або прогресування пухлини.

Існують різночитання в встановлення мінімально допустимого рівня ТГ: менш 2нг/мл, менше 5 або до 10нг/мл. В останні роки з'явилася чудова можливість поліпшення якості діагностики та лікування з використанням рекомбінантного людського ТТГ, що дозволяє проводити контроль, а якщо треба і лікування радіойодом без відміни тиреоїдних гормонів. Зростання рівня тиреоглобуліну після введення рекомбінантного ТТГ у 3/4 хворих асоціювалося з позитивної СВТ. Сама ідея моніторування за змістом тиреоглобуліну в крові має на увазі, що терапевтичні дози радіойода використовуються при його збільшення без інших клінічних проявів і, навіть, при негативному діагностичному скануванні. При СВТ після введення терапевтичної активності виявляються не діагностовані рецидиви або метастази в 94% подібних ситуацій. Останнім часом з'являються інші методи, такі як позитронно -- емісійна томографія з 18FDO, що знаходять застосування в діагностиці передбачуваних метастазів у пацієнтів з негативною СВТ. Щорічне спостереження, що включає сцинтиграфію всього тіла, вимірювання ТГ, протягом перших 5 років, повинне проводитися у всіх хворих. Melliere D., et al. (2000) рекомендують спостерігати хворих з поширеними стадіями ДРЩЖ не менше 10 років, але більшість онкологів наголошують на необхідності довічного спостереження.

Список літератури

Богданова Т.І., Козирецкій В.Г., Тронько Н.Д. Патологія щитовидної залози у дітей. Атлас. - К: Чорнобильінтерінформ, 2000. - 160с.

Валдіна Е.А. Захворювання щитовидної залози (хірургічні аспекти). - М., 1993. - 223 с.

Губанова С.Г. Рак щитовидної залози у дітей. Клініко морфологічне дослідження: Автореферат дисертації к.м.н. - Москва. 1999 - 24с.

Демідчік Є.П., Циб А.Ф., Лушников Е.Ф. Рак щитовидної залози у дітей (наслідки аварії на чорнобильської АЕС). - М.: Медицина, 1996. - 208 с.

Дроздовський Б.Я. Гарбузов П.І. Ядерна медицина - сучасні технології в лікуванні. Потреби, проблеми та перспективи.// Матеріали I Євразійського конгресу з ядерної медицини. - М 2001, с

Єгоров П.І., Цфасман А.З. Радіоактивний йод в діагностиці та лікуванні захворювань щитовидної залози. - М.: Медгиз, 1962. - 235с.

Жуковський М.А. Дитяча ендокринологія: Керівництво для лікарів. - М.: Медицина, 1995. -- С.231-236

Кімбі Е., Гейтельберг С., Сільвер С. Радіоактивні ізотопи в клінічній практиці. - М.: Медгиз, 1963. - 339с.

Киселева Е.С., Резниченко Ф.М., Скоробогатов Н.М. Променеве лікування віддалених метастазів раку щитовидної залози: Методичні рекомендації./Отв. ред. В.І. Чіссов. - Москва 1980. - 15с.

Киселева Е.С., Скоробогатов Н.М., Звекоткіна Л.С., Воронецкий І.Б. Комплексне лікування метастазів раку щитовидної залози у дитячому та юнацькому віці.// Мед. Радіологія. - 1987. № 3 .- С.7-10

Козлова А.В. Методика застосування радіоактивних ізотопів з лікувальною метою. - М.: Медгиз, 1960. - 100с.

Морозов Д.А., Филлипов Ю.В., Горяїнов В.Ф. і співав. Вибір обсягу операції у дітей з пухлинами щитовидної залози.// Дитяча онкологія. Праці II з'їзду дитячих онкологів і гематологів Росії. - Ростов-на-Дону, 2001. - С.141

ПАЧЕС А.І., Пропп Р.М. Рак щитовидної залози. - М.., 1995. - 370 с.

Розіев Р.А., Шишканов Н.Г., Матусевич Е.С. і співав. Деякі аспекти необхідності дозиметричного планування радіонуклідної терапії.// Сучасні проблеми ядерної медицини та радіофармацевтікі. Тези доповідей. - Обнинск, 2000. -- С.55-56

Романчішен А.Ф., Гостімскій А.В. Результати органосберегательних вмешательств при раку щитовидної залози у дитячому та підлітковому віці.// Актуальні проблеми сучасної ендокринології. Матеріали IV всеросійського конгресу ендокринологів. - Санкт-Петербург, 2001. - С.621

Скоробогатов Н.М. Клініка і лікування раку щитовидної залози у дитячому та юнацькому віці. Автореферат дисертації к.м.н. - Москва 1982. -24с.

Чабань Ю.М., Циб А.Ф., Розіев Р.А. і співав. Радіойодаблація залишкової тканини щитовидної залози після тіреоідектоміі: дозиметричний підхід.// Актуальні проблеми сучасної ендокринології. Матеріали IV всеросійського конгресу ендокринологів. - Санкт-Петербург, 2001. - С.407

Шишкіна В.В. Чеботарьова Е.Д. Мечев Д.С. Лікувальне застосування відкритих радіонуклідів. - Київ. Здоров'я. - 1988. - 136с.

Ейн К.Б. Лікування раку щитовидної залози./Хвороби щитовидної залози. Пер. с анг./Под ред. Браверман Л.І. - М. Медицина, 2000. - С.313-36

Abduluakhab M., Gavrilov M., Mladenov B. The correlation between serum thyroglobulib and iodine-131 scanning in detecting metastases in patients with differentiated thyriod carcinoma.// Khirurgia (Sofia) 1997; 50 (4) :33-6

Alexander C., Bader J.B., Schaefer A., et al. Intermediate and long-term side effects of high-dose radioiodine therapy for thyriod carcinoma.// J Nucl Med; 1998 39 (9) :1551-4

Allan E., Owens S.E., Waller M.L. Differentiated thyroid cancer: lobectomy and radioiodine, a treatment suitable for all cases? //Nucl Med Commun 1999; 20 (11) :983-9

Al-Nahhas A.M. Ablation in differentiated thyroid carcinoma: Haw much surgery? How much iodine? Editorial article.// Nucl med Com 1999; 20, 595-597

Arslan N., Ilgan A., Serdengecti M., et al. Post-surgical ablation of thyroid remnants with high-dose (131) I in patients with differentiated thyroid carcinoma.// Nucl Med Commun; 2001 22 (9): 1021-7

Arturi F., Russo D., Giuffrida D., et al. Sodium-iodide symporter (NIS) gene expression in lymph-node metastases of papillary thyroid carcinomas.// Eur J Endocrinol; 2000 143 (5) :623-7

Attie J.N., Bock G., Moskowitz G.W., et al. Postoperative radioactive iodine evaluation of total thyroidectomy for thyriod carcinoma: reapraisal and therapeutic applications.// Head Neck; 1992 14 (4) :297-302

Bal C., Padhy A.K., Jana S., et al. Prospective randomized clinical trial to evaluate the optimal dose od 131 I for remnant ablation in patients with differentiated thyriod carcinoma.// Cancer; 1996 77 (12) :2574-80

Ballantyne A.J. Neck dissection for thyroid cancer.// Semin. Surg. Oncol. - 1991 .- Vol 7, № 2. - P.100-106.

Barczynski M., Barczynski M.L. Current management of thyroid cance - a change of therapeutic strategy over the last 20 years.// Przegl Lek; 2000 57 Suppl 5:105-7

Baskin H.J. Effect of postoperative 131I treatment on thyroglobulin measurements in the follow-up of patients with thyriod cancer. Thyriod; 1994 4 (3) :239-42

Beasley NJ, Walfish PG, Witterick I., Freeman JL Cause of death in patients with well-differentiated thyroid carcinoma.// Laryngoscope; 2001 111 (6) :989-91

Becker D.V., Zanzonico P.B. Radioiodine therapy in children// In: NIH proceedings of a workshop, September 10-11, 1992, p. 116-124.

Belleguic C., Quinquenel ML, Lrena H., et al. Pulmonary metastases with a prolonged development. Two cases of thyroid cancers.// Rev Mal Respir; 1996 13 (2) :183-6

Benua R.S., Cicale N.R., Sonenberg., et al. The relation of radioiodine dosimetry to results and complications in the treatment of metastatic thyriod cancer.// Am J Roentgenol Radiat Therapy Nucl Med; 1962 87:171-82

Borner A.R., Muller-Gartner H.W. Radioiodine therapy and radioiodine after-care in differentiated thyriod gland carcinomas.// ReviewZentralbl Chir; 1997 122 (4) :274-85

Burmeister L.A., du Cret R.P., Mariash C.N. Local reaction to radioiodine in the treatment of thyriod cancer.// Am J Med; 1991 90 (2) :217-22

Cailleux AF, Baudin E., Travagli JP, et al. Is diagnostic iodine-131 scanning useful after total thyroid ablation for differentiated thyroid cancer?// J Clin Endocrinol Metab; 2000 85 (1) :175-8

Carlisle M. Cortes A., McDougall I.R. Uptake of I-131 in the biliary tract: potential cause of false-positive result of scintiscan. //Clin Nucl Med; 1998 23 (8) :524-7

Cavalieri R.R. Nuclear imaging in the management of the thyriod carcinoma.// Thyriod; 1996 6 (5) :485-92

Ceccarelli C., Bencivelli W., Morciano D., et al. 131I therapy for differentiated thyroid cancer leads to an earlier onset of menopause: results of a retrospective study.// J Clin Endocrinol Metab; 2001 86 (8) :3512-5

Chebotareva ED, Dzhuzha DA, Shishkina VV,