Дослідження антитіл до щитовидній залозі в клінічній практиці

Альдо Пінкера, Міхель Маріньо, Еміліо Фіоре

Вступ

Аутоімунні захворювання щитовидної залози (ЩЗ) є класичною моделлю органоспецифічних патології. Їх можна підрозділити на дві основні групи [1 ]:

1. Хвороба Грейвса, що протікає з тиреотоксикозом, як правило, дифузним збільшенням ЩЗ, яка може поєднуватися з ендокринної офтальмопатія (ЕОП) та/або претібіальной мікседемі та/або акропатіей.

2. Аутоімунний тиреоїдит (АІТ), що включає два основних варіанти: класичний гіпертрофічний варіант (тиреоїдит Хашимото), що протікає на тлі еутиреоз або гіпотиреозу і атрофічний варіанти АІТ, який супроводжується гіпотиреозом [2 ]. Крім того, АІТ може мати транзиторний характер (чергування фаз тиреотоксикозу і гіпотиреозу); зокрема післяпологовий тиреоїдит зустрічається приблизно в 5 - 6% жінок.

У загальному і цілому, при аутоімунних захворюваннях ЩЗ відбуваються схожі процеси і вони розвиваються у відповідності зі схожими патофізіологічних механізмами. Вони можуть зустрічатися у членів однієї родини і, в окремих досить рідкісних випадках, у одного й того ж пацієнта може спостерігатися трансформація одного аутоімунного захворювання ЩЗ в інше. Крім того, аутоімунні тіреопатіі можуть поєднуватися з іншими аутоімунними захворюваннями, зокрема з первинним гіпокортицизм, перніциозної анемією, первинним гіпогонадизмом, міастенію і низкою інших [3 ]. Незважаючи на те, що ключовою ланкою патогенезу аутоімунних захворювання ЩЗ, як правило, є Т-клітинна аутоіммунна агресія, в сироватці пацієнтів в більшості випадків виявляються циркулюючі антитіла. За винятком стимулюючих антитіл до рецептора ТТГ (АТ-рТТГ), антитіла до ЩЖ, судячи з усього, не відіграють ключову роль у патогенезі її аутоімунних захворювань, а з'являються в процесі аутоімунної агресії, коли відбувається деструкція тироцитов Т-клітинами [3 ]. Тим не менше, визначення рівня циркулюючих антитіл до ЩЖ в клінічній практиці може підтвердити аутоімунних природу тих чи інших захворювань ЩЗ, а також допомогти у їх діагностиці. У представленому огляді будуть розібрані як фундаментальні, так і клінічні аспекти проблеми аутоантитіл до ЩЖ з акцентом на значенні їх визначення в клінічній практиці.

Методи дослідження рівня антитіл до щитовидній залозі

Визначення рівня антитіл до ЩЖ є швидким, досить чутливим і цілком надійним методом діагностики її аутоімунних захворювань, а в ряді випадків, в Зокрема при хворобі Грейвса (БГ), воно може допомогти оцінити прогноз консервативної терапії. Далі ми коротко опишемо найбільш значущі для клінічної практики аутоантигену ЩЖ.

Антигени щитовидної залози, залучені до аутоімунний процес

До найбільш значущим за сьогоднішніми уявленнями антигенів ЩЗ відноситься тиреоглобуліну (ТГ), тиреоїдна пероксидаза (ТПО) і рецептор до ТТГ (рТТГ) (табл. 1). Нещодавно були описані і інші антитіла до антигенів, які експресуються в ЩЗ (наприклад, до натрій-йодідному сімпортеру і мегаліну), але в клінічній практиці вони в даний час не використовуються.

тиреоглобуліну (ТГ)

ТГ - матриця для синтезу тиреоїдних гормонів, являє собою глікопротеїдів, що складається з двох ідентичних субодиниць з молекулярною вагою по 330 кДа. Він синтезується фолікулярними тироцитов і транспортується в колоїд. В області апікальної мембрани тироцитов відбувається іодірованіе ТГ тірозільним залишках. Рівень іодірованія що міститься в колоїду ТГ варіює і за деякими даними, він в значною мірою може визначати імуногенні властивості ТГ, при цьому більше іодірованний ТГ ймовірно більш імуногенний [4 ]. У невеликих кількостях ТГ вивільняється з ЩЖ в кровотік, де він виявляється доступним для імунокомпетентних клітин. Імунізація схильних ліній мишей за допомогою ТГ може призвести до розвитку в них тиреоїдиту і до появи антитіл як до їх власного ТГ, так і до інших антигенів ЩЗ [5 ], Що свідчить про те, що ТГ може мати значення в патогенезі АІТ як аутоантигену. Іммунореактивність ТГ може мати на увазі взаємодію імунної системи з його різними епітопи, лише частина з яких може мати патогенетичне значення в розвитку АІТ [6 ]. Зазвичай первинне імунне взаємодію з патогенетично значущим епітопи приводить до вторинних реакцій, спрямованим на інші епітопи. Аналогічний феномен характерний для імунної реакції з ТВО.

тиреоїдна пероксидаза (АТ-ТПО)

ТПО, експресується на апікальною поверхні тироцитов, де каталізі іодірованіе молекули ТГ [7 ], Окрім того, може являти собою поверхнево-клітинний антиген, залучаються до процес комплемент-залежної цитотоксичності [8 ]. Невеликі концентрації ТПО можуть бути виявлені в системному кровообігу, при цьому її рівень і імуногенні властивості виявляються значно менше, ніж у ТГ. Проте, за не цілком зрозумілих причин, антитіла проти ТПО при аутоімунних захворюваннях ЩЗ зустрічаються частіше, ніж АТ-ТГ, і є їх більше чутливим маркером [9 ].

Рецептор до ТТГ (рТТГ)

Антитіла до рецептора ТТГ (АТ-рТТГ) мають пряме і основне патогенетичне значення при хвороби Грейвса [10 ]. Рецептор до ТТГ є членом сімейства G-білок-сполучених рецепторів [11 ]. Ці рецептори відрізняє наявність семи амінокислотних послідовностей, що складаються з 20 - 25 гідрофобних залишків, що утворюють б-спіраль, трьох варіантів екстрацелюлярний і інтрацеллюлярних петель, що з'єднуються в трасмембранном регіоні, а також N-термінальний екстрацелюлярний кінець і C-термінальних інтацеллюлярний кінець. Екстрацелюлярний домен (ЕЦД) рТТГ включає фрагмент, зв'язується з ТТГ, а трансмембранний домен забезпечує передачу сигналу всередину клітини [12 ]. На поверхні тироцитов експресується досить невелике число молекул рТТГ (100 - 10000 молекул на клітину), що мають високу афінність до Gs-і Gq-субодиниця G-білка, які активують відповідно аденілатціклазний і фосфоліпазний каскади [13 ]. Каскад аденілатциклази-цАМФ реалізує ефекти ТТГ на захоплення йоду, синтез ТПО і ТГ, а також секрецію гормонів, тоді як каскад фосфоліпази-С стимулює продукцію перекису водню, а також іодірованіе і синтез тиреоїдних гормонів [13 ].

Табл. 1. Методи визначення антитіл до рецептора ТТГ

1. Визначення TBII

1.1. Радіорецепторний метод

1.1.1. З використанням свинячого рТТГ (TRAK)

1.1.2. C використанням людського рТТГ, експресувати СНТ-клітинами (СНО-R)

1.1.3. З використанням рТТГ, експресувати лейкемічних вічка (K562)

1.2. FACS

1.3. Іммунопреціпітація

2. Біологічні методи визначення стимулюючих (TSAb) та блокуючих (TBAb) антитіл

2.1. Оцінка продукції цАМФ (визначається за допомогою РІА)

2.1.1. в FRTL-5 клітинах

2.1.2. в CHO-R клітинах

2.2. CHO-R клітини, в які введено ген цАМФ-залежної люціферази

Натрій-йодідний сімпортер

Йод концентрується в ЩЖ завдяки діяльності натрій-йодідного сімпортера (NIS), який локалізується на базолатеральной мембрані тироцитов. Ген NIS у миші складається з 1854 нуклеотидів, які кодують 618-амінокислотний мембранний білок, що складається з 12 доменів [14 ]. У відміну від ТГ, ТПО і рТТГ, NIS експресується не тільки в ЩЗ, тобто це не специфічний для ЩЖ білок. Нещодавно було здійснено ряд досліджень, спрямованих на пошук антитіл до NIS, які б порушували його функцію. Незважаючи на те, що деякі дані підтверджують гіпотезу про те, що NIS може виступати антигенів при аутоімунних захворюваннях ЩЗ [15 ], Вони досить суперечливі [16 ], В зв'язку з чим, визначення цих антитіл в клінічній практиці не використовується.

Мегалін

Мегалін -- мультілігандний рецептор, виявлений на апікальною поверхні епітеліальних клітин, в тому числі на тироцитов, де він функціонує як внутріклетоний рецептор до тиреоглобуліну (ТГ), забезпечуючи внутрішньоклітинний транспорт останнього [17 ]. Як і NIS, мегалін не є специфічним для ЩЖ білком, але антитіла до нього виявлені при її аутоімунних захворюваннях [18 ], Хоча їх патогенетичне та клінічне значення залишається не з'ясованим.

Дослідження рівня антитіл до ЩЖ в клінічній практиці

АТ-ТГ і АТ-ТПО

Високі рівні АТ-ТГ і АТ-ТПО, як правило, визначається в сироватці у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями ЩЗ. Тим не менш, у значної частини здорових людей також може бути виявлено легкий або помірно виражене підвищення рівня АТ-ТГ і/або АТ-ТПО. За даними досліджень, проведених у Великобританії, у 26% дорослих жінок і у 9% здорових чоловіків було виявлено АТ-ТПО та/або АТ-ТГ [19 ]. Носійство цих антитіл за даними 20 річного Вікгемского дослідження було асоційоване з підвищеним ризиком розвитку гіпотиреозу. Поширеність носійства АТ-ТГ і АТ-ТПО збільшується з віком, досягаючи максимуму серед жінок у віці 40 - 60 років, але після 90 років подальшого збільшення поширеності їх носійства вже не відбувається [20 ].

АТ-ТГ виявляються у 70 - 80% пацієнтів з АІТ і у 30 - 49% пацієнтів з хворобою Грейвса, а також у 10 - 15% пацієнтів з неаутоіммуннимі захворюваннями ЩЗ [21 ]. Такі методи визначення антитіл як RIA, IRMA і ELISA мають більшу чутливістю в порівнянні з пасивної гемаглютинації, яка минулого використовувалася найбільш широко [9 , 21 ], особливо при визначенні АТ-ТГ.

Серйозною проблемою є інтерференція АТ-ТГ при визначенні рівня ТГ. Визначення рівня тригліцеридів у сироватці, яка містить АТ-ТГ, представляє значні труднощі через зв'язування ТГ ендогенними антитілами, а також, можливо, у зв'язку з підвищенням метаболічного кліренсу ТГ внаслідок його витіснення з імунних комплексів ТГ + АТ-ТГ [22 ]. Про це дуже важливо пам'ятати при спостереженні пацієнтів, які отримали комплексне лікування з приводу раку ЩЗ високодиференційовані (тіреоідектомія + Терапія 131I). Використання надчутливих методів визначення рівня ТГ за допомогою декількох моноклональних антитіл, судячи з усього, також на дозволяє обійти цю проблему [22 ]. У зв'язку зі сказаним, у пацієнтів, що отримували лікування з приводу високодиференційовані раку, рівень ТГ завжди повинен визначатися спільно з АТ-ТГ.

АТ-ТПО визначаються у 90 - 95% пацієнтів з АІТ (* це не значить зворотного, тобто того, що у 90 - 95% з АТ-ТПО має місце АІТ [Ф.В.]) і у 80% пацієнтів з хворобою Грейвса, а також у 15 - 20% пацієнтів з неаутоіммуннимі захворюваннями ЩЗ [9 ]. Знову ж більшою чутливістю у порівнянні з пасивної гемаглютинації при визначенні АТ-ТПО має IRMA.

Показанням для визначення рівня АТ-ТГ і АТ-ПТО є підозра на АІТ, яка може базуватися на сімейному анамнезі аутоімунних захворювань ЩЗ, а також у разі виявлення у пацієнта первинного гіпотиреозу та/або зобу. Проте, як уже писалося, відсутність АТ-ТГ і/або АТ-ТПО не виключає можливість наявності АІТ, оскільки у дуже невеликої кількості пацієнтів, частіше у віці до 20 років, циркулюючі антитіла до ЩЗ при АІТ можуть бути відсутні. З іншого боку, виявлення в сироватці пацієнта АТ-ТГ і/або АТ-ТПО ще не дозволяє встановити діагноз аутоімунного захворювання ЩЗ, оскільки цей феномен може виявлятися у частини здорових людей, а також у пацієнтів із захворюваннями ЩЗ неаутоіммунного генезу. Тобто при виявленні цих антитіл необхідно проведення додаткового обстеження з метою виключення АІТ. (* Виникає закономірне запитання, а навіщо, власне, визначати ці антитіла в осіб без інших ознак патології ЩЗ, наприклад, зобу, гіпотиреозу або тиреотоксикозу, тобто, по суті справи, «про всяк випадок»? Очевидно, що визначення антитіл до ЩЖ є тестом на перше (як ТТГ і пальпація), а, скоріше, друга або навіть третього рівня [В.Ф.]). Серед інших ознак АІТ у фазі еутиреоз слід вказати на гіпоехогенних ЩЖ за даними УЗД [23 ]. При тиреотоксикозі визначення рівня АТ-ТПО і АТ-ТГ може використовуватися для диференціальної діагностики хвороби Грейвса і неіммуногенного тиреотоксикозу, хоча АТ-рТТГ в цьому плані мають значну перевагу.

Визначення рівня АТ-ТГ і АТ-ТПО, разом з оцінкою функції ЩЗ, доцільно перед призначенням пацієнту аміодарону, препаратів інтерферону і літію [24 , 25 ], оскільки носії антитіл мають підвищений ризик розвитку патології ЩЗ, індукованої цими препаратами.

Незалежно від ситуації, АТ-ТПО є більш чутливим маркером аутоімунної патології ЩЗ, в порівнянні з АТ-ТГ. У зв'язку з цим, перевагу слід віддавати саме визначення АТ-ТПО. Виключенням є тільки пацієнти, спостерігаються після лікування високодиференційовані раку ЩЗ.

Існують деякі дані про те, що на тлі тиреостатичними терапії хвороби Грейвса, а також після видалення ЩЗ при цьому захворюванні хірургічно або за допомогою 131I, а крім того на тлі замісної терапії гіпотиреозу, що розвинувся на виході АІТ, може відбуватися зниження рівнів АТ-ТГ і АТ-ТПО [26 ]. (* Тим не менше, проводити визначення рівня АТ-ТПО для оцінки динаміки аутоімунного процесу при аутоімунних захворюваннях ЩЗ не рекомендується, оскільки, по-перше, чутливість класичних антитіл в цьому плані дуже низька, а, по-друге, як правило, в цьому немає і практичного сенсу, як, наприклад, після видалення ЩЗ або при вже розвиненому гіпотиреозі, який, поза залежно від чого б то не було, вимагає замісної терапії [В.Ф.]).

Під час вагітності визначення рівня АТ-ТПО може допомогти виділити жінок з підвищеним ризиком розвитку післяпологового тиреоїдиту, який розвивається у 5 -- 10% всіх жінок після пологів і протікає з чергуванням фаз деструктивного тіреотоксіокоза і транзиторного гіпотиреозу [27 ]. Для носительки АТ-ТПО цей ризик складає до 50%. Як правило, післяпологовий тиреоїдит закінчується повним відновленням функції ЩЗ, але в 20 - 30% випадків може розвиватися стійкий гіпотиреоз [27 ].

Номенклатура АТ-рТТГ

Антитіла до рецептора ТТГ (АТ-рТТГ) можуть або безпосередньо стимулювати функцію ЩЗ, або блокувати біологічні ефекти ТТГ [10 ]. Номенклатура АТ-рТТГ досить складна, що пов'язано з наявністю великої кількості методів їх визначення. Антитіла, що стимулюють функцію ЩЗ (TSAb), підвищують продукцію тироцитов цАМФ і їх вироблення лежить в основі патогенезу хвороби Грейвса. Антитіла, що блокують рецептор ТТГ (TBAb), запобігають активацію рецептора ТТГ і можуть мати значення в патогенезі атрофії ЩЖ і розвитку гіпотиреозу у деяких пацієнтів з АІТ. Найчастіше в клінічній практиці використовується методика, в основі якої лежить витіснення міченого ТТГ антитілами сироватки з зв'язку з рідиннофазної рецептором ТТГ, що виділяється з мембран тироцитов. Такі антитіла отримали назву TBII (TSH-binding inhibiting immunoglobulins - імуноглобуліни, що пригнічують зв'язування ТТГ). До цим імуноглобулінів відносяться як стимулюючі, так і блокують АТ-рТТГ [10 ]. У Загалом і в цілому, можна виділити два принципово відрізняються методу визначення рівня АТ-рТТГ:

1. Радіорецепторний аналіз, заснований на придушенні антитілами зв'язування радіоактивного ТТГ (125I-ТТГ) з його рецептором (TBII);

2. Біологічні методи in vitro, при яких використовуються культури тироцитов, де після впливу АТ-рТТГ сироватки пацієнта визначається підвищення рівня цАМФ у разі стимулюючих антитіл або блокада продукції цАМФ, індукована ТТГ, у разі блокуючих антитіл.

Інші методи, такі як FACS або іммунопреціпітація до теперішнього часу залишаються експериментальними.

Набори для визначення TBII перше покоління використовується розчинна свинячий рецептор ТТГ [28 ]. Методи другого покоління, які нещодавно стали доступні для клінічної практики, використовують рекомбінантний людський рецептор ТТГ, який іммобілізовані в пробірці на твердій фазі [29 ]. (В Росії на кінець 2003 року ці набори компанії BRAHMS зареєстровані не були. Відразу слід застерегти, що такі набори істотно дорожче, ніж набори першого покоління. Додаткова інформація: http://www.brahms.de/  [В.Ф.]). Це нове дослідження використовується в двох модифікаціях: випускаються як набори РІА з 125I-ТТГ, так і хемілюмінісцентний набори. Чутливість наборів другого покоління вище, ніж у наборів другого покоління (відповідно 99% і 80%), при цьому вона досягається без втрати специфічності (99% і 99% відповідно). Следует ще раз наголосити, що це дослідження не несе інформації, про які саме антитіла йдеться - про що стимулюють або блокуючих. Використання ж біологічних методів, особливо що базуються на визначенні рівня цАМФ в культурі тироцитов людини [30 , 31 ] Для клінічної практики поки не прийнятно.

Визначення рівня АТ-рттг в клінічній практиці

Антитіла, що стимулюють щитовидну залозу (TSAb)

Чутливі біологічні методи дозволяють виявити АТ-рТТГ в сироватці 90% з хворобою Грейвса [30 , 32 ]. Проте, дані клінічної картини, гормонального та інструментального дослідження, у більшості пацієнтів, власне для постановки діагнозу роблять це дослідження зайвим. Ті ситуації, в яких, в принципі, може знадобитися визначення АТ-рТТГ наведено в табл. 2. До них відноситься гестаційний гіпертиреоз, субклінічний тиреотоксикоз у поєднанні з дифузним збільшенням ЩЗ, еутиреоїдного хвороба Грейвса з офтальмопатія.

Табл. 2. Показання для визначення АТ-рТТГ в клінічній практиці

Диференціальна діагностика

тиреотоксикоз під час вагітності

субклінічний тиреотоксикоз у поєднанні з дифузним зобом

Ендокринна офтальмопатія на тлі еутіреоза1

багатовузловий токсичний зоб з «гарячими» вузлами

Диференціальна діагностика хвороби Грейвса і різних варіантів деструктивного тиреотоксикозу

Диференціальна діагностика неонатального гіпотиреозу, індукованого материнськими антитілами при еутопіческой локалізації ЩЖ

Диференціальна діагностики неонатального тиреотоксикозу

Прогноз рецидиву хвороби Грейвса після курсу тиреостатичними терапіі2

1 Обмежене значення; 2 Спірне показання

У більшості хворих з еутиреоїдного хворобою Грейвса і офтальмопатія можуть бути виявлені циркулюючі АТ-рТТГ; доповнивши обстеження пацієнта МРТ орбіт, діагноз може бути підтверджений. У регіонах йодного дефіциту визначення АТ-рТТГ може допомогти в диференційній діагностиці хвороби Грейвса та функціональної автономії ЩЗ, в ситуації, коли у пацієнта має місце багатовузловий зоб і відсутня ендокринна офтамопатія [33 ]. Хоча, в цьому випадку може допомогти значно дешевше визначення рівня АТ-ТПО [34 ], але чутливість і, головне, специфічність останнього дослідження куди нижче.

Визначення рівня АТ-рТТГ може використовуватися для оцінки ризику рецидиву тиреотоксикозу після курсу тиреостатичними терапії хвороби Грейвса. Рівень TBII до кінця курсу має достатньо високу позитивну прогностичну цінність (97,5%) і специфічність (73 - 99%) [35 ] В плані передбачення рецидиву, але негативна прогностична цінність (47,3%) і чутливість (28 - 49%) - досить низькі [35 , 36 ]. Таким чином, дослідження рівня АТ-рТТГ є досить цінним предиктором рецидиву тиреотоксикозу у групі пацієнтів (за даними наукових робіт), але для окремих пацієнтів, тобто, до клінічного практиці, він «працює» не так добре.

При вагітності у жінок з хворобою Грейвса АТ-рТТГ в окремих, досить рідкісних випадках, за рахунок трансплацентарного переносу в третьому триместрі, можуть обумовити розвиток транзиторного неонатального тиреотоксикозу [37 ]. Поширеність хвороби Грейвса серед вагітних складає приблизно 1 випадок на 500 жінок, а транзиторний неонатальний гіпотиреоз розвивається приблизно у 2% дітей, народжених ними [38 ]. З цих розрахунків випливає, що поширеність неонального тиреотоксикозу становить 1 випадок на 250 тисяч пологів. У більшості випадків документованих неонатального тиреотоксикозу, мова йшла про дітей, народжених жінками, яким у минулому з приводу хвороби Грейвса була зроблена аблатівная терапія і вони на протягом вагітності отримували замісну терапію, але в них продовжували визначатися високі концентрації АТ-рТТГ. (* Це залежить від рівня медичної допомоги та підходів до лікування хвороби Грейвса. У нашій країні, на відміну від країн Заходу, продовжує домінувати органозберігаюча тактика хірургії хвороби Грейвса і практично відсутній можливість отримання терапії 131I. У зв'язку з цим, треба думати, що більша частина випадків неонатального тиреотоксикозу доведеться на дітей, у матерів яких під час вагітності мала місце активна хвороба Грейвса з тиреотоксикозом. З іншого боку, на жаль, до цих пір при хворобі Грейвса виявленої під час вагітності, жінок змушують її переривати, всупереч прийнятими в усьому світі підходів [В.Ф.]).

У ряді випадків, при дуже високому рівні АТ-рТТГ тиреотоксикоз може розвиватися вже внутрішньоутробно [37 ]. У табл. 3 перераховані ті ситуації, в яких у вагітних жінок з хворобою Грейвса доцільно оцінити рівень АТ-рТТГ. У більшості випадків транзиторний неонатальний тиреотоксикоз розвивається не внутрішньоутробно, а на перші тижні життя дитини, що, очевидно, може бути пов'язано з тим, що частина тиреостатиками, які в ряді випадків продовжує отримувати вагітна, проникають через плаценту. Тяжкість неонатального тиреотоксикозу і його тривалість залежать від рівня АТ-рТТГ у матері. Можливий період напіввиведення материнських АТ-рТТГ з організму новонародженого становить 2 - 3 тижні [39 ]. Найбільша тривалість неонатального тиреотоксикозу за даними літератури складає 2 - 3 місяці [39 ]. Дуже рідко маніфестація тиреотоксикозу відбувається пізніше - на 1 - 2 місяці життя, що пояснюється проникненням до плоду як стимулюючих, так і блокуючих АТ-рТТГ [39 ].

Табл. 3. Показання для визначення рівня АТ-рТТГ під час вагітності

Перший триместр

тиреотоксикоз, виявлений в першому триместрі

Третій триместр

Прогноз і профілактика неонатального тиреотоксикозу

неонатальний тиреотоксикоз у дітей, народжених раніше

Хвороба Грейвса *

Після операції на ЩЗ або 131I, при збереженні еутиреоз

Після видалення ЩЖ (хірургічно, 131I) на тлі компенсації гіпотиреозу L-T4

На тлі тиреостатичними терапії, якщо в третьому триместрі зберігається потреба в відносно високих доза тиреостатика

* Якщо у жінки в минулому досягнута стійка ремісія хвороби Грейвса після курсу тиреостатичними терапії, то АТ-рТТГ в третьому триместрі вагітності визначати потреби немає, оскільки ремісія, що розвинулася після курсу тиреостатичними терапії, на відміну від ситуації, коли ЩЖ віддаляється, відповідає істинної імунологічної ремісії [В.Ф.].

Антитіла, блокуючі щитовидну залозу (TВAb)

TBAb в ряд випадків можуть визначатися при атрофічному тиреоїдиті і дуже рідко при гіпотиреозі на виході гіпертрофічної форми АІТ. За даними різних авторів поширеність TBAb при атрофічний формі АІТ становить 10 - 75%, а при гіпертрофічному АІТ - 0 - 20% [40 , 41 ]. Високий рівень TBAb описаний у жінок, у дітей яких діагностували транзиторний неонатальний гіпотиреоз [42 ]. Трансплацентарний перенесення TBAb, що призвів до транзиторне неонатальному гіпотиреозу був вперше описаний Matsuura N., et al. [43 ] У двох дітей, у матері яких був гіпотиреоз на виході АІТ. Після цього досить давнього опису, в літературі можна знайти ще кілька подібних повідомлень. У всіх випадках після зникнення антитіл з крові новонародженого еутиреоз відновлювався. Очікувана час напівжиття TBAb в організмі новонародженого становить від 1 - 2 тижнів до 1 - 2 місяців [44 ]. У недавнє дослідження, присвячене скринінгу вродженого гіпотиреозу, проведене в Північній Америці, було включено 788 новонароджених (з популяції в 1614 тисяч), у яких при скринінгу було діагностовано вроджений гіпотиреоз [45 ]. При допомоги радіорецепторного аналізу у всіх новонароджених досліджувався рівень АТ-рТТГ. В результаті було показано, що поширеність неонатального гіпотиреозу, індукованого материнськими TBII склала близько 2% всіх випадків вродженого гіпотиреозу або 1 випадок на 180 тисяч пологів.

Для ефективного запобігання неонатального транзиторного гіпотиреозу у жінок з гіпотиреозом на виході атрофічний форми АІТ під час вагітності доцільна оцінка рівня АТ-рТТГ. У дослідженні, в яке були включені понад 100 тисяч жінок з АІТ і їхніх дітей [46 ], Було показано, що ризик неонатального транзиторного гіпотиреозу суворо асоційований з високим рівнем TBII (більше 300 Од/л за результатами комерційних радіорецепторних наборів).

[вгору ] [До змісту ]

РЕЗЮМЕ

Визначення рівня АТ-ТГ і АТ-ТПО є широко використовуваним методом діагностики аутоімунних захворювань ЩЗ, оскільки вони виявляються в крові у більшості пацієнтів з цією патологією. Тим не менше, одного лише виявлення підвищення рівня цих антитіл не достатньо для постановки діагнозу аутоімунного захворювання, оскільки нерідко цей феномен визначається і у здорових людей і у пацієнтів з неаутоіммуннимі захворюваннями ЩЗ. Для коректної постановки діагнозу необхідне комплексне обстеження, що передбачає визначення рівня ТТГ і УЗД ЩЗ. Визначення рівня АТ-ТПО у вагітних жінок дозволяє виділити групу ризику по розвитку післяпологового тиреоїдиту, ризик якого у носительки цих антитіл досягає 50%. Визначення рівня АТ-ТГ необхідно у пацієнтів спостерігаються після аблатівной терапії з приводу високодиференційовані раку ЩЖ, оскільки ці антитіла можуть спотворити результати визначення рівня тиреоглобуліну, який є основним маркером рецидиву захворювання. У зв'язку з цим визначення рівня АТ-ТГ у таких пацієнтів завжди рекомендується проводити паралельно визначення рівня тиреоглобуліну. Дослідження рівня АТ-ТПО для діагностики аутоімунних захворювання ЩЗ завжди більш інформативно по порівняно з визначенням рівня АТ-ТГ.

АТ-рТТГ можуть бути корисні в рамках комплексної диференціальної діагностики хвороби Грейвса і таких захворювань як функціональна автономія ЩЗ, деструктивні тиреоїдити, а також при ізольованій ендокринної офтальмопатія. Визначення рівня АТ-рТТГ в кінці курсу тиреостатичними терапії дозволяє прогнозувати рецидив і ремісію захворювання, але для індивідуального прогнозу цінність цього дослідження значно нижче, ніж у групі пацієнтів (у наукових дослідженнях). Визначення рівня АТ-рТТГ у вагітних жінок з аутоімунними захворюваннями ЩЗ дозволяє прогнозувати ризик розвитку неонатального гіпер-і гіпотиреозу, які зустрічаються досить рідко.

Список літератури

Mariotti S., Pinchera A. In Greer M.A., Ed. The thyroid gland. - Raven Press Ltd, New York - 1990 - P. 147 - 152.

Volpe R. Autoimmune thyroiditis. in Werner and Ingbar's The thyroid. - Lippincott Company, Philadelphia - 1991 - P. 921 - 924.

Weetman A.P., Mc Gregor A.M. Autoimmune thyroid disease: further developments in our understanding.// Endocrine Rev - 1994 -- Vol. 15. - P. 788 - 830.

Rose N.R., and Burek C.L. Antibodies to thyroglobulin in health and disease.// Appl. Biochem. Biotechnol. - 2000 - Vol. 83. - P. 245 - 251.

Rose N.R., Twarog F.J., Crowle A.J. Murine thyroiditis: importance of adjuvant and mouse strain for the induction of thyroid lesions.// J. Immunol. - 1971 - Vol. 106. - P. 698 - 704.

Caturegli P., Mariotti S., Kuppers RC, et al. Epitopes on thyroglobulin: a study of patients with thyroid disease.// Autoimmunity - 1994 - Vol. 18. - P. 41 - 49.

Khoury EL, Hammond L., Bottazzo GF, Doniach D. Presence of the organ specific "microsomal" autoantigen on the surface of human thyroid cells in culture: its involvement in complement-mediated cytotoxicity.// Clin. Exp. Immunol. - 1981 - Vol. 45. - P. 316 - 328.

McLachlan S.M., Rapoport B. The molecular biology of thyroid peroxidase: Cloning, expression, and role as autoantigen in autoimmune thyroid disease.// Endocrine Rev. - 1992 - Vol. 13. - P. 192 - 206.

Mariotti S., Caturegli P., Piccolo P., et al. Antythyroid peroxidase antibodies in thyroid diseases.// J. Clin. Edocrinol. Metab. - 1990 - Vol. 71. - P. 661 - 669.

Rees Smith B., McLachlan S.M., Furmaniak J. Antibodies to the thyrotropin receptor.// Endocrine Rev. - 1988 - Vol. 9. - P. 106 - 121.

Parmentier M., Libert F., Maenhaut C., et al. Molecular cloning of the thyrotropin receptor.// Science - 1989 - Vol. 246. -- P. 1620 - 1622.

Shenker A. Protein-coupled receptor structure and function: the impact of disease causing mutations.// Bailliere's Clin. Endocrinol. Metabol. - 1995 - Vol. 9. - P. 427 - 451.

Vassart G., Dumont J.E. The thyrotropin receptor and the regulation of thyroid function and growth.// Endocrine Rev. - 1992 - Vol. 13. - P. 596 - 611.

Dai G., Levy O., Carrasco N. Cloning and characterization of the thyroid iodide transporter.// Nature - 1996 - Vol. 379. - P. 458 - 460.

Spitzweg C., Heufelder A.E. Update on the thyroid sodium iodide symporter: a novel thyroid antigen emerging on the horizon.// Eur. J. Endocrinol. - 1997 - Vol. 137. - P. 22 - 23.

Tonacchera M., Agretti P., Ceccarini G., et al. Antibodies from patients with autoimmune thyroid disease do not interfere with the activity of the human iodide symporter gene stably transfected in CHO cells.// Eur. J. Endocrinol. - 2001 - Vol. 144. - P. 611 - 618.

Marino M., Zheng G., Chiovato L., et al. Role of megalin (gp330) in transcytosis of thyroglobulin by thyroid cells: a novel function in the control of thyroid hormone release.// J. Biol. Chem. - 2000 -- Vol. 275. - P. 7125 - 7138.

Marino M., Chiovato L., Friedlander JA, et al. Serum antibodies against megalin (GP330) in patients with autoimmune thyroiditis.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999 - Vol. 84. - P. 2468 - 2474.

Vanderpump M., Tunbridge W., French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey.// Clin. Endocrinol. - 1995 - Vol. 43. - P. 55 - 68.

Mariotti S., Franceschi C., Cossarizza A., Pinchera A. The aging thyroid.// Endocrine Rev. - 1995 - Vol. 16. - P. 686 - 715.

Mariotti S., Pisani S., Russova A., Pinchera A. A new solidphase immunoradiometric assay for anti-thyroglobulin antibody.// J. Endocrinol. Invest. - 1982 - Vol. 5. - P. 227 - 233.

Mariotti S., Barbesino G., Caturegli P., et al. Assay of thyroglobulin in serum with thyroglobulin antibodies: an unobtainable goal? //J. Clin. Endocirol. Metab. - 1995 - Vol. 80. - P. 468 - 472.

Marcocci C., Vitti P., Cetani F., Pinchera A. Thyroid ultrasonography helps to identify patients with diffuse lymphocytic thyroiditis who are prone to develop hypothyroidism.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991 - Vol. 72. - P. 209 - 218.

Watanabe I.J., Hashimoto E., Hisamitsu T. The risk factor for development of thyroid disease during interferon-a therapy for chronic hepatitis C.// Am. J. Gastrenterol. - 1994 - Vol. 89. - P. 399 - 408.

Martino E., Aghini Lombardi F., Bartalena L. Enhanced susceptibility to amiodarone-induced hypothyroidism in patients with thyroid autoimmune disease.// Arch. Int. Med. - 1994 - Vol. 154. - P. 2722 - 2729.

Chiovato L., Marcocci C., Mariotti S., Pinchera A. L-thyroxine therapy induces a fall of thyroid microsomal and thyroglobulin antibodies in idiopathic myxedema and in hypothyroid, but not in euthyroid Hashimoto's thyroiditis.// J. Endocrinol. Invest. - 1986 - Vol. 9. - P. 299 -- 307.

Stagnaro-Green A. Postpartum thyroiditis.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002 - Vol. 9. - P. 4042 - 4047.

Southgate K., Creagh F.M., Teece M., et al. A receptor assay for the measurement of the TSH receptor antibodies in unextracted serum. //Clin. Endocrinol. - 1984 - Vol. 20. - P. 539 - 548.

Costagliola S., Morgenthaler NG, Hoermann R., et al. Second generation assay for thyrotropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves 'disease.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -- 1999 - Vol. 84. - P. 90 - 97.

Vitti P., Valente WA, Ambesi-Impiombato FS, et al. Graves 'IgG stimulation of continuously cultured rat thyroid cells: a sensitive and potentially useful clinical assay.// J. Endocrinol. Invest. - 1982 - Vol. 5. - P. 179 - 182.

Vitti P., Elisei R., Tonacchera M., et al. Detection of thyroid-stimulating antibody using Chinese hamster ovary cells transfected with cloned human thyrotropin receptor.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993 -- Vol. 76. - P. 499 - 503.

Takasu N., Oshiro C., Akamine H., et al. Thyroid-stimulating antibody and TSH-binding inhibitor immunoglobulin in 277 Graves 'patients and in 686 normal subjects.// J. Endocrinol. Invest. - 1997 -- Vol. 20. - P. 452 - 461.

Macchia E., Concetti R., Borgoni F., et al. Assays of TSH-receptor antibodies in 576 patients with various thyroid disorders: their incidence, significance and clinical usefulness.// Autoimmunity - 1989 - Vol. 3. - P. 103 - 112.

Davies TF, Roti E., Braverman LE, DeGroot LJ Thyroidcontroversy-Stimulating antibodies.// J. Clin. Endocrinol. Metab. -- 1998 - Vol. 83. - P. 3777 - 3785.

Vitti P., Rago T., Chiovato L., et al. Clinical features of patients with Graves 'disease undergoing remission after antithyroid drug treatment.// Thyroid - 1997 - Vol. 7. - P. 369 - 375.

Talbot J.N., Duron F., Feron R., et al. Thyroglobulin, thyrotropin-binding inhibiting immunoglobulins assayed at the withdrawal of antithyroid drug therapy as predictors of relapse of Graves 'disease within one year.// J. Endocrinol. Invest. - 1989 - Vol. 12. - P. 595 - 598.

McKenzie J.M., Zakarija M. Fetal and neonatal hyperthyroidism and hypothyroidism due to maternal TSH receptor antibodies.// Thyroid - 1992 - Vol. 2. - P. 155 - 163.

Fisher D.A. Neonatal thyroid disease in the offspring of women with autoimmune thyroid disease.// Thyroid Today - 1986 - Vol. 9. -- P. 1 - 7.

Zakarija M., McKenzie J.M., Hoffman W.H. Prediction and therapy of intrauterine and late onset neonatal hyperthyroidism.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1986 - Vol. 62. - P. 368 - 371.

Chiovato L., Vitti P., Santini F., et al. Incidence of antibodies blocking thyrotropin effect in vitro in patients with euthyroid or hypothyroid AT.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1990 - Vol. 71. - P. 40 - 45.

Arikawa K., Ichikawa Y., Yoshida T., et al. Blocking type anti thyrotropin receptor antibody in patients with non goitrous hypothyroidism: its incidence and characteristics of action.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1985 - Vol. 60. - P. 953 - 958.

Zakarija M., McKenzie J.M., Eidson M.S. Transient neonatal hypothyroidism: characterization of maternal antibodies to the thyrotropin receptor.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1990 - Vol. 70. - P. 1239 - 1246.

Matsuura N., Yamada Y., Nohara Y., et al. Familial neonatal transient hypothyroidism due to maternal TSH-binding inhibitor immunoglobulins.// N. Engl. J. Med. - 1980 - Vol. 303. - P. 738 - 741.

Usala A.L., Wexler I., Posch A., Gupta M.K. Elimination kinetics of maternally derived thyrotropin receptorblocking antibodies in a newborn with significant thyrotropin elevation.// Am. J. Dis. Child. - 1992 - Vol. 146. - P. 1074 - 1077.

Brown R.S., Bellisario R.L., Botero D., et al. Incidence of transient congenital hypothyroidism due to maternal thyrotropin receptor-blocking antibodies in over one million babies.// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996 - Vol. 81. - P. 1147 - 1151.

Tamaki H., Amino N., Aozasa M., et al. Effective method for prediction of transient hypothyroidism in neonates born to mothers with chronic thyroiditis.// Am. J. of Perinatol. - 1989 - Vol. 6. - P. 296 -- 303.