Виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки. Антихелікобактерного терапія.

З історії відкриття Helicobacter pylori та сучасні підходи до хелікобактерної терапії

У 1983 р. B. Marschall та J. Warren вперше виявили в слизовій оболонці шлунка хворого хронічний гастрит зігнуті бактерії, які спочатку були віднесені до роду Campylobacter, проте, пізніше були переклассіфіціровани в новий вид helicobacter pylоri.

Вивчення ролі хелікобактерної інфекції у розвитку виразкової хвороби докорінно змінило підхід до лікування та профілактики захворювання.

Питання про доцільності впливу на helicobacter pylоri при виразковій хворобі на Протягом останніх років був предметом активної дискусії, але сьогодні його можна вважати вирішеним. Наступні факти переконливо підтверджують роль хелікобактерної інфекції в розвитку виразки:

1-частота інфікування helicobacter pylоri у хворих на виразку шлунка і дванадцятипалої кишки (не пов'язаної з прийомом нестероїдних протизапальних засобів ігастріномой) складає близько 80% і 90% відповідно.

2 - у двох дослідженнях з тривалістю спостереження 10 а18 років виразка дванадцятипалої кишки у хворих, інфікованих H. pylori, розвивалася значно частіше, ніж у неінфікованих осіб.

3 - і нарешті, найголовніше: при елімінації H. pylori спостерігалося значне зниження частоти рецидивів виразкової хвороби дванадцятипалої кишки і шлунка з 60 -- 100% до 15%, тобто протимікробну терапію при виразковій хворобі виправдовують не тільки епідеміологічні, а й клінічні дані.

З метою діагностики хелікобактерної інфекції можуть бути використані гастродуоденоскопіческіе і неінвазивні методи. Наявність helicobacter pylоri в біоптаті слизової оболонки шлунка та дванадцяти палої кишки можна визначити шляхом гістологічного дослідження посіву або за допомогою експрес-тестів, що дозволяють зафіксувати наявність уреази бактерій (CLO-тест, pyloritek) по зміні кольору барвника. Посів є найменш чутливим методом і використовується в основному для визначення сприйнятливості мікроорганізму до антибактеріальних засобів. До неінвазивним методів відноситься серологічні і дихальні тести. Слід зазначити, що дослідження з метою діагностики хелікобактерної інфекції та терапію, спрямовану на її еллімінацію, можна проводити як у період загострення, так і ремісії виразкової хвороби. Очевидним є питання - що робити, якщо провести дослідження неможливо. У нашій поліклініці немає методів діагностики helicobacter pylоri. На думку J. Walsh і W. Peterson, у хворих на виразкову хворобою дванадцятипалої кишки, що не отримували раніше нестероїдні пропівовоспалітельние засоби і протимікробні препарати, частота інфікування helicobacter pylоri настільки висока, що спеціальні дослідження можна і не проводити, а відразу починати терапію. У хворих з виразковою хворобою шлунка частота інфікування нижче, тому діагноз доцільно підтвердити за допомогою одного із зазначених методів.

За останні 10 років принципи лікування виразкової хвороби кардинально змінилися. Виразкова хвороба в даний час розглядається як інфекційне захворювання, яке в більшості випадків пов'язане з helicobacter pylоri.

Епідемічні дані свідчать, що 100% виразок дванадцятипалої кишки і більше 80% виразок шлунка пов'язані з персистування helicobacter pylоri. Накопичений за останні 10 років досвід лікування виразкової хвороби комбінаціями антихелікобактерного коштів показав, що при знищенні helicobacter pylоri в слизовій оболонці шлунка припиняється рецидивування виразкової хвороби. Досвід п'ятирічного спостереження відділення гастроентерології Моніка показав, що рецидиви виразкової хвороби наступають у 5 -10% пролікованих хворих (як правило, в наслідок реінфекції H. pyroli.), а в контрольній групі хворих, що не отримували антихелікобактерного терапії, виразка рецідірует протягом 2 років у 100% випадків. Унікальний досвід отриманий у хворих з ускладненим перебігом виразкової хвороби. Якщо за допомогою антихелікобактерного терапії вдалося знищити helicobacter pylоri, то не загострення виразкової хвороби, ні кровотечі не повторювалося протягом усього періоду спостереження (2 роки), у той час як у хворих, що не отримували дану терапію, кровотечі рецедівіровалі, незважаючи на противиразкову лікування. Відомий прогрес був досягнутий в розробках схем лікування інфекції, ряд з яких є загальновизнаними.

Спочатку основним препаратом для лікування helicobacter pylоri. була колоїдна суспензія вісмуту (де-нол), який надає пряму бактерицидну дію на helicobacter pylоri. Однак, частота знищення helicobacter pylоri при монотерапії де-нолом не перевищувала 14%. Переважна більшість антибіотиків (за рідкісним винятком) мають середній або високою активністю у відношенні helicobacter pylоri in vitro. Антибіотики повинні діяти в шлунку, де є висока кислотність шлункового вмісту, всмоктування лікарських препаратів вкрай низька, тому необхідна висока концентрація антибіотиків у тканини шлунка досягається за працею. Цією обставиною зумовлена низька ефективність при монотерапії helicobacter pylоri-асоційованих захворювань.

Дані про збільшення активності антибіотиків на H. pyroli. в присутності іонів вісмуту вирішили наперед поява комбінованих схем лікування.

Антибіотики, в Зокрема похідні пеніциліну, впливають на синтез пептидоглікану клітинної стінки бактерії, тобто активно пригнічують що діляться бактеріальні клітини, іони вісмуту активні й у відношенні що покояться бактеріальних клітин, тому що преципітуючих на зовнішній мембрані бактерії можуть впливати на активність ряду ферментів у Периплазма. Так поєднання де-Нолана з амоксициліном призводить до ерадикації H. pyroli. в 25 - 63% випадків. Цей показник був трохи вище при поєднанні де-Нолан і похідних нітроімідазолу - 48 - 86%.

Поєднання трьох препаратів: де-Нолан, амоксициліну (або тетрацикліну) і метронідазолу широко застосовується у всіх країнах світу. Таку терапію називають "потрійний" або "класичної". Проте обох видів потрійної терапії властивий загальний недолік - велика кількість побічних ефектів. Так при застосуванні комбінації, що включає тетрациклін, тільки за один тиждень лікування виявлені побічні реакції у 56% хворих (біль в епігастральній ділянці -2%, запор -1%, Головний біль і болі у вухах -10%, загальна слабкість -6%, нудота і блювота -25%, Розрідження стільця -19%).

До цих пір залишається не зовсім ясним питання про наявність прямого чи непрямого бактерицидної дії омепразолу на H. pyroli. Вважають, що при високому значенні Ph в шлунку нейтралізація амонію, що виділяється H. pyroli. за допомогою гідролізу сечовини, неможлива, тому накопичення амонію може стати токсичним для самого мікроорганізму. Таке "самогубство" helicobacter pylоri було продемонстровано in vitro. Однак, в організмі людини воно має місце тільки в антральному відділі шлунка. У кіслотопродуцірующей зоні шлунка (епітелії тіла і фундального відділу), де Ph не сягає критичних значень, популяція helicobacter pylоri, навпаки, збільшується за рахунок спіралеподібних форм, тому що умови, що створюються під дією омепразолу, стають сприятливими для бактерії. Фігурально висловлюючись, омепразол "перетворює" фундального відділ в антральний, з точки зору значень Ph, а що спочивають форми helicobacter pylоri, що знаходяться в фундального епітелії, негайно реагують на сприятливе зміна середовища розмноженням. Феномен "переміщення" helicobacter pylоri аптрального відділу в тіло і фундального відділу шлунка є найважливіша властивість омепразолу. На Насправді в аптральном відділі шлунка H. pyroli. просто гинуть, а в фундального переходять у вегетативну форму і починають розмножуватися, а тому що саме омепразол збільшує в фундального епітелії шлунка число вегетативних форм бактерій, що робить їх уразливими для антибіотиків, це виключно важливо й тому, що епітелій фундального відділу шлунка менш схильний дії антібіотоков, т.е.оні всмоктуються істотно менше, ніж у аптральном відділі і Ph в епітелії фундального типу нижче, тобто шансів у антибіотиків руйнуватися раніше, ніж буде надано бактерицидну або бактеростатіческое дію, більше. Омепразол підвищує значення Ph до 5,0 і вище, що створює кращу середовище для дії антибіотиків. Тобто омепразол не робить антибактеріального дії, але створює умови для реалізації ефекту всіх компонентів антихелікобактерного терапії. Частота ерадикації була вище в тих випадках, коли антибіотики призначалися в більш високій дозі. Так, при застосуванні амоксициліну в дозі 3 г на добу. частота ерадикації досягала 92%, однак при підвищенні доз антибіотиків і тривалості терапії зростала і кількість побічних ефектів. Використовуючи ж омепразол (40 мг/сут.) В комбінації з кларитроміцином (250 - 500 мг/сут.х2р. на день) дослідники зуміли подолати 85% бар'єр в ерадикації helicobacter pylоri.

Непогані результати були досягнуті і у випадку, коли у наведеній вище схемі тініразол замінили на амоксицилін у дозі 2 г на добу. (в середньому частота ерідікаціі H. pyroli.составіла 88%). Інша комбінація - омепразол з амоксициліном і тіннідазолом (метронідазолом) дає 79,7% ерадикації.

Частота ерадикації helicobacter pylоri при різних видах потрійної терапії з омепразолом                     

Схема лікування         

n         

Ерадикація (%)             

Омепразол + кларитроміцин + метронідазол         

1119         

88,7 (86,8-90,8)             

Омепразол + кларитроміцин + амоксицилін         

651         

88 (85,5-90,5)             

Омепразол + амоксицилін + метронідазол         

621         

76,5 (71,5-82,9)     

"Квадро" терапія - панацея від усіх лих?

Додавання 20 мг омепразолу 2 рази на день до класичної потрійної терапії (де-нол 120мг х 4 р. на добу, тетрациклін 500 мг х 4 р. на добу і метронідазол 500 мг х 3 р.в добу) істотно збільшує частоту ерадикації. Така терапія здатна подолати стійкість helicobacter pylоri до нітроімідазолу. Виявилося, що ефективність лікування не змінюється залежно від її тривалості (7 або 14 днів). При семиденнім лікуванні вдалося істотно зменшити число побічних ефектів. У середньому частота ерадикації helicobacter pylоri при "квадро" терапії склала 96,4%. Цей показник на сьогоднішній день є найкращим.

У вересні 1996 р. в Маастріхті на засіданні Европейскойгруппи з вивчення helicobacter pylоri був прийнятий документ: "Current European Concepts in the Management of Helicobacter pylori Infection - The Maastricht consensus Report ". Експерти вказали вимога до антихелікобактерного терапії, якими вони керувались: лікування повинно бути простим, добре переноситися, бути доступним за ціною і частота ерадикації повинна бути вище 80%. Виходячи з цього вони рекомендували використовувати такі схеми:

категорія 1 (лікування першого ряду):

- однотижнева потрійна терапія з використанням блокаторів H + - K + - АТФази в стандартній дозуванні (у нашій країні мова може йти тільки про омепразолу 20 мг х2 р.в день) разом з метронідазолом 400мг х3 р. в день (або тинідазолом 500 мг х2 р.в день) і кларитроміцином 250 мг х2 р. на день або амоксициліном 1000 мг х2 р. в день (або кларитроміцином 500 мг 2р. в день або амоксициліном 500 мг х 3р. в день);

- класична потрійна терапія з препаратом вісмуту, яку, однак перевершує потрійна терапія з блокаторами H + - K + - АТФази.

категорія 2 (терапія другого ряду або резервна):

- квадро -- терапія (блокатори H + - K + - АТФази + класична потрійна терапія) може бути використана у випадку, якщо потрійна терапія неефективна.

Експерти підкреслили, що наведені схеми мають рекомендаційний характер і з часом будуть змінюватися. Необхідно враховувати, що на ефективність "стандартних" схем терапії впливають істотні відмінності штамів H. pyroli. в різних популяціях.

При плануванні хелікобактерної терапії слід з'ясувати в хворого, які ліки він переносить, чи брав він їх раніше, в яких дозах і чи були які-небудь побічні реакції.

В останні роки зріс інтерес до "факторів господаря" та їх впливу на результат терапії. Так, ефективність подвійної терапії з омепразолом вище у хворих похилого віку, при більш високій активності гастриту і коліту виразки шлунка, а не цибулини дванадцяти палої кишки. Літній вік і висока активність у антральному відділі є сприятливими факторами в плані ерадикації helicobacter pylоri при класичної потрійної терапії.

Практика застосування антихелікобактерного терапії

На "Д" спостереженні знаходиться 17 докторів наук, які мають виразкову хворобу, в основному дванадцятипалої кишки, 16 осіб - хронічний гастрит, з них 4 - Ерозійних гастрит або бульби.

Тривалість виразкового анамнезу у хворих різна:

1 -2 року-2 чол.

від 6 - 10 років -- 5 чол.

до 20 років-5 чол.

понад 20 років. -- 5 чол.

Вік хворих : До 50 років-2 людини,

50 - 55 років-2 чол.

60 - 65 років-9 чол.

старше 65 років -- 4 чол.

Супутні захворювання мали 9 осіб:

1 чол. - І.Б.С. стенокардія напруги ФКII

1 чол. - І.Б.С. стенокардія напруги ФКIII, постінфарктний

кардіосклероз

4 чол. -- хроніч. холецистит, хроніч. панкреатит

2 чол. -- сечокам'яна хвороба

1 чол. -- бронхіальна астма

3 чол. -- міжхребцевий остеахондроз зі зміщеними грижами

1 чол. -- гіпертонічна хвороба II стадії

антихелікобактерного терапія обов'язково проводилася при загостренні виразкового процесу, при вперше виявленої виразкової хвороби та з метою профілактики.

Загострення за останні 3 роки (1996 - 1998) биліу 7 хворих, причому, в основному, в 1996 р. і у 2-х чоловік, знову взятих на диспансерне спостереження в 1997 році.

При обостреніяхязвенной хвороби призначався омепразол (20 мг х 2 рази на день), де-нол (120 мг х 4 рази на добу), метронідазол (500 мг х 3 рази всуткі, при необхідності амоксицилін по 1 г 2 рази на добу).

Курс лікування 10 - 14 днейіндівідуальний, тобто враховувався виразковий анамнез, важкість стану, попередній досвід застосування препаратів, їх переносимість, як правило до 1996 року антихелікобактерного терапія в повному обсязі не проводилася. Лікарська терапія найчастіше проводилася в ранньо-весняний (лютий - березень) і ранньо-осінній (кінець серпня - вересень). Контрольна ЕГДС в 1997 р. була проведено лише 4 пацієнтам, тому що інші категорично відмовлялися від цього дослідження. У всіх хворих після проведення 2 - 3 курсів антихелікобактерного терапії в 1996 - 1997 г. рецидиву або загострення захворювання не спостерігалося. Проведення "класичної" терапії з профілактичною метою, навіть у хворих з мінімальними скаргами, призвело до того, що при огляді цих хворих через 5 - 6 місяців хворі не відчували ніякого дискомфорту з боку шлунково-кишкового тракту.

Два клінічних випадку

Пацієнт Ш. 1938 р. народження, виразковий анамнез з 1966 р., виразкова хвороба дванадцятипалої кишки до 1973 р. текла без загострень. У 1973 р. хворий пройшов лікування грізеовульвіном з приводу трихофітії стоп. В результаті чого виникло кишкове кровотеча, з приводу якого хворий знаходився в гастроентерологічному відділенні ЦКБРАН. Надалі мав часті загострення (1978, 1982, 1985, 1994, 1995 р.) у весняно-осінні періоди, але від будь-якого обстеження і медікоментозного лікування категорично відмовлявся. Слідував дієті Шаталової, своїм власним відчуттям і поглядів на проблему виразкової хвороби.

З 1996 р. з хворим проводились неодноразові розмови про можливу наявність у нього helicobacter pylоri і необхідності ерадикації збудника. У 1997 р. при важкому загостренні виразкової хвороби вдалося виконати ЕГДС.

Висновок ЕГДС: загострення виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, дві великі і глибокі виразки на задньо-верхньої і передньо-нижній стінці 12 П.К. діаметром до 12 мм кожна. Задньо-верхня з некротичним дном, оточена інфільтрацією і гіперімірованной слизової. У передньо-нижньої - тромбірован посудину діаметром до 1 мм, не кровоточить, деформація цибулини помірна. Кардія з м'якими краями, набрякла. Була взята біопсія. Була проведена терапія омедолом, де-нолом, метропіразолом, амоксициліном. Через 21 день була зроблена контрольна ЕГДС. Висновок: послеязвенная деформація піоробульбарной області. Гастродуоденіт. Недостатність кардії. В подальшому проводилися профілактичні курси антихелікобактерного терапії. Загострень захворювання не було. Хворий став часто виїжджати за кордон.

Другий приклад. Хворий А. 1950 народження був практично здоровий до 1996 р. У грудні 1996 р. раптово з'явилися скарги на сильне запаморочення у вертикальному положенні, головний біль?? тім'яної області, почуття нудоти. При огляді звертала на себе увагу збудженість хворого (не міг сидіти, а ходив по кабінету), блідість шкірних покривів. При огляді: в легенях дихання вуікусперное, серцеві тони звучні, ритмічні. ЧСС - 84 уд. в хв., АД = 100/70 мм рт.ст. Живіт м'який, наскільки чутливий при пальпації в епіг. області. На фізіологічні відправлення скарг не висували.

У зв'язку з тим, що діагноз був не зрозумілий, хворий був оглянутий у кабінеті невропатолога (діагноз - Судинний криз?), Зроблена ЕКГ і по vito - клінічний аналіз крові, в якому відзначалися низькі цифри гемоглобіну - 88 г/л, ШОЕ - 4 мм на годину, L-ти 4,2.10, L-формула без особливостей. Було запідозрено кишкова кровотеча, і хворий був госпіталізований в терапевтичне відділення, де проводилася консервативна терапія. При ЕГДС: слизова шлунка набрякла, в кардіальним відділі й у верхній третині безліч поверхневих ерозій. На задній стінці цибулини 12 П.К. виразка близько 0,6 мм в діаметрі і 0,2 мм в глибину. При виписці зі стаціонару спостерігалося поліпшення, але від контрольної ЕГДС хворий відмовився. У III і IX 97 проводився курс антихелікобактерного терапії, що включає в себе омед, трихопол, де-нол, амоксицилін у рекомендованих дозах. При виконанні ЕГДС в VI 97, - хронічний гастрит, рубець цибулини 12 палої кишки, слід відзначити, що хворий до проведення специфічної терапії постійно висував скарги на болі в епігастральній області після їжі і в нічний час, дискомфорт в епігастральній області. При огляді навесні 1998 скарг не пред'являв, але, тим не менше, був проведений профілактичний курс де-нолом і кларитроміцином.

З 16 хворих, що знаходяться на "Д" обліку за хронічного гастриту з різного ступеня кислотності, у 4-х хворих був виявлений або ерозивний Бульби або гастрит. Антихелікобактерного терапія також призвела до прекрасних результатів - 1 -2 роки ремісії. Подальше спостереження за цією групою хворих буде продовжено. Серед неконтінгента антихелікобактерного терапія проведена у 30 хворих також з дуже сприятливими результатами.

За наявності рефлюкс-езофагіту або дуоденально-гастрального рефлюксу хворим рекомендувалися прості заходи, які нерідко дозволяли повністю усунути або значно зменшити його клінічні прояви:

- піднесений головний кінець ліжка;

- не лягати відразу після їжі;

- обмежити споживання жирної їжі;

- кинути курити;

- зменшити споживання алкоголю.

У разі важкого перебігу, крім антацидів, використовувалися блокатори шлункової секреції (блокатори Н2-гісталінових рецепторів, омепразол) і засоби, поліпшують моторику функції шлунково-кишкового тракту (прокінетікі) - церукал, потім мотіліум, досвіду застосування цізапрада (цісапа, коорданакса) поки що немає.

Що чекає нас нового в 2000 році? У найближчому майбутньому буде, без сумніву, прояснене питання про здатності долати стійкість до нітроімідазолу, простий потрійний терапії з блокаторами H + - K + - АТФази. Поза сумнівом, з'явиться більше даних про ефективності потрійної терапії, при якій блокатор H + - K + - АТФази призначають один раз на добу (наприклад, люсек - 20 мг). Продовжиться ренесанс препаратів вісмуту, пов'язаний з квадро-терапією і, можливо, комбінацією з новими антибіотиками. Можливо, будуть оголошені результати випробувань препаратів, спеціально створюваних для знищення helicobacter pylоri, хоча до цього часу ні однієї компанії не вдалося синтезувати препарат або створити вакцину, які б виліковували хоча б 50% хворих, що страждають від цієї, за висловом D. Yroham, "нової чуми XX століття".

Список літератути

1 -- А. Р. Златкін - "Лікування хронічних хвороб органів травлення".

2 - В. А. Ісаков, відділення гастроентерології Моніка, російський гурт з вивчення H.pylori -- "Лікування виразкової хвороби асоційованої з H.pylori, досягнення і невирішені проблеми ".

3 -- Я. С. Циммерман, Ш.Р.Зіннатуллін-Пермська гос. мед. академія "Лікування виразкової хвороби, асоційованої з H.pylori, антибактеріальними препаратами "

4 -- П. Я. Григор 'єв, Е. П. Яковенко - Р.Г.М.У., кафедра гастроентерології -- "Порівняльна ефективність медикаментозних комбінацій по ерідікаціі H.pylori при виразковій хворобі ".

5 - матеріали наукового терапевтичного товариства під керівництвом доктора мед. наук, професора А.Р. Златкін 1994-1998 р.р.