моксифлоксацин
- Фторхінолон нового покоління з широким спектром активності
(Огляд
літератури)
Л.С.
Страчунскій, В.А. Кречіков, НДІ антимікробної хіміотерапії, Смоленськ, Росія
моксифлоксацин
- Новий 8-метоксіхінолон широкого спектру дії з високою активністю у
відносно грам (+) і грам (-) аеробної мікрофлори, анаеробів і внутрішньоклітинних
збудників. Він має також активністю проти мікроорганізмів,
резистентних до інших класів антибактеріальних препаратів, включаючи макролідів -
і пеніціллінорезістентние пневмококи і b-лактамазопродукуючі штами
Haemophilus influenzae. У контрольованих клінічних дослідженнях були
продемонстровані висока ефективність і безпека моксифлоксацин при
позалікарняною пневмонії, загостреннях хронічного бронхіту, синуситі, інфекціях
шкіри, м'яких тканин, органів малого тазу.
Вступ
Коли з'явилися
перший хінолони, ніхто не очікував, що на них чекає таке блискуче майбутнє: з
невеликої групи препаратів, що використовувалися для лікування інфекцій
сечовивідних шляхів (МВП), вони перетворилися на один з домінуючих класів
антибіотиків.
Протягом
більше 20 років Налідіксова кислота та її похідні використовувалися тільки для
лікування інфекцій МВП. Друга хвиля розвитку хінолонів пов'язана з появою
фторованих з'єднань з набагато більш високою активністю у відношенні
широкого спектру грамнегативних мікроорганізмів, деяких грампозитивних
збудників (Staphylococcus aureus), поліпшеної фармакокінетикою, появою
форм для парентерального введення і внаслідок цього розширенням показань для
застосування.
«Золотим
стандартом »хінолонів II покоління став ципрофлоксацин, який з великим
успіхом використовується для лікування багатьох інфекцій. До недоліків препаратів
цього покоління слід віднести низьку активність у відношенні пневмококів,
хламідій, мікоплазм і анаеробів. Ці недоліки подолані при розробці нових
фторхінолонів III-IV поколінь (табл. 1).
Одним із перших препаратів цієї групи був левофлоксацин, активність якого
проти пневмококів та атипових збудників перевершувала попередні
фторхінолони.
Таблиця 1.
Класифікація хінолонів/фторхінолонів
[1, c доповненнями]
Покоління
Препарати
Спектр активності
I - нефторірованние хінолони
Налідіксова кислота оксолінова
кислота Піпемідова кислота
В основному грам (-) мікрофлора
(родина Enterobacteriaceae)
II - "грамнегативні"
фторхінолони
Норфлоксацин Ципрофлоксацин
Пефлоксацин Офлоксацин
Ломефлоксацин
Грам (-) мікрофлора, S.aureus, низька
активність проти Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae
III - "респіраторні"
фторхінолони
Левофлоксацин Спарфлоксацин
Темафлоксацін *
Активність
проти Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila
pneumoniae
IV - "респіраторні" +
"антіанаеробние" фторхінолони
Тровафлоксацін * Клінафлоксацін *
Моксифлоксацин Геміфлоксацін ** BMS-284756 **
Активність
проти Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila
pneumoniae, анаеробів
* відкликаний з
ринку. ** На стадії клінічних випробувань.
Подальші
модифікації хімічної структури призвели до появи з'єднань, активних і в
щодо анаеробів. Однак багато хто з знову розроблених препаратів не
досягли пацієнтів або були швидко відкликані з ринку внаслідок розвитку важких
небажаних реакцій. Одним з нових препаратів, який став успішно
застосовуватися, з'явився моксифлоксацин - представник IV покоління фторхінолонів.
Найбільш
важливими в молекулі фторхінолонів, що відповідають за їх антимікробні властивості,
є групи, що займають позиції 1, 7 і 8. Ціклопропіловая група в
стан 1 забезпечує активність проти грамнегативних
мікроорганізмів (рис.1). Приєднання
додаткового кільця в позиції 7 надає високу активність по відношенню до
грампозитивної мікрофлори, включаючи пневмококи. Додавання до структури
молекули метоксігруппи в положенні 8 призвело до підвищення активності відносно
анаеробів без збільшення ризику потенційної фототоксічності [3].
1-циклопропіл-7 [(S, S) -2,8-діаза-біцікло (4.3.0)-8-іл]-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолонкарбоновой
кислоти гідрохлорид
Рис. 1.
Хімічна структура моксифлоксацин
[2]
Механізм
дії
моксифлоксацин,
як і всі фторхінолони, діє бактерицидно завдяки інгібування
ферментів класу топоізомераз - ДНК-гірази (топоізомерази II) і топоізомерази
IV (рис.2). Ці ферменти виконують
строго певні функції в процесі формування просторової структури
молекули ДНК при її реплікації: ДНК-гіраза каталізує розплітання (негативну
суперспіралізацію) ниток ДНК, а топоізомераза IV бере участь у роз'єднання
(декатенаціі) ковалентно-замкнутих кільцевих молекул ДНК. Пригнічення цих
ферментів порушує процеси росту і поділу бактеріальної клітини, що приводить
до її загибелі.
Основний
мішенню моксифлоксацин в грампозитивних мікроорганізмів переважно
є топоізомераза IV, а в грамнегативних - ДНК-гіраза [4].
Рис. 2.
Механізм дії моксифлоксацин
Механізми
резистентності
Розвиток
резистентності пов'язано з мутаціями в генах gyrA і gyrB (кодують ДНК-гіразу),
parC (grlA) і parE (grlB) - кодують топоізомеразу IV, а також в гені norA
(кодує мембранні білки, які беруть участь в активному викид - еффлюксе --
фторхінолонів з клітки) [5]. Високий
рівень резистентності виникає внаслідок поєднання цих механізмів [6].
Мутації,
що виникають у генах gyrA, gyrB, parC і parE, значно менше впливають на
активність моксифлоксацин, ніж інших фторхінолонів. Наприклад, мутації у
S.aureus в генах, що кодують топоізомерази, менше знижують активність
моксифлоксацин, ніж ципрофлоксацину, офлоксацину, левофлоксацину,
спарфлоксацину.
У Escherichia
coli подвійна мутація гена gyrA призводить до зниження IC50 1
норфлоксацину, ципрофлоксацину і спарфлоксацину в порівнянні з такою у
немутіровавшего типу більш ніж у 500 разів, у той час як для моксифлоксацин
цей показник не перевищує 12 разів
[7,8].
Еффлюкс
(мутація в гені norA) значно менше впливає на активність гідрофобних
препаратів, таких, як моксифлоксацин, у порівнянні з такою у гідрофільних
препаратів, наприклад у ципрофлоксацину [7].
При застосуванні
моксифлоксацин вірогідність розвитку резистентності у грампозитивних
мікроорганізмів, можливо, нижче, ніж при застосуванні інших фторхінолонів, що
пов'язано з його високою спорідненістю як до топоізомерази IV, так і до ДНК-гірази [5,
8].
1 У даній роботі ступінь впливу мутацій
gyrA і parC на чутливість E.coli до ФХ оцінювався як IC50-концентрація
фторхінолону, що пригнічує активність ферменту на 50%.
Спектр
активності
моксифлоксацин
має високу активність проти грампозитивних та грамнегативних
мікроорганізмів (включаючи мікроорганізми, стійкі до інших класів
антибіотиків), анаеробів та атипових збудників.
Грампозитивні
мікроорганізми
Streptococcus
pneumoniae
моксифлоксацин
високоактивний щодо S.pneumoniae. За даними одного з найбільших
досліджень [9], який включав 5640
штамів, 99,8% з них були чутливі до препарату, 0,1% - помірно
резистентні, 0,1% - резистентні; МПК90 склала 0,25 мг/л (табл. 2). Моксифлоксацин володіє також
високою активністю у відношенні полірезистентних пневмококів: МПК90
моксифлоксацин для 138 штамів, стійких до пеніциліну, еритроміцину і
тетрацикліну, склала 0,5 мг/л [14].
Таблиця 2.
Активність моксифлоксацин invitro проти S.pneumoniae, мг/л
Автори [посилання]
S.pneumoniae
Діапазон МПК
МПК50
МПК90
M. Jones
etal. [9]
Пен-Ч (n = 3603)
