Оцінка
якості антимікробної хіміотерапії
І.К. Гіссенс,
Відділ медичної мікробіології та інфекційних хвороб, Медичний центр
університету Еразма, Роттердам, Нідерланди
Застосування
антимікробних препаратів є визначальним фактором формування
резистентності мікроорганізмів. До теперішнього часу виявлено багато факторів,
визначають оптимальну якість антимікробної терапії. Максимальна
ефективність і мінімальна токсичність препаратів повинні поєднуватися з
найменшою вартістю лікування. Якість антимікробної терапії залежить від знання
різних аспектів інфекційних хвороб. З точки зору ефективності терапії,
багато рекомендації щодо застосування антибіотиків потребують критичної оцінки.
Нераціональне використання антимікробних препаратів не повинно
вітатися. Запобігання розвитку антибиотикорезистентности є
одним з показників якості лікування, що вимагає підвищеної уваги. Дана
стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати
на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наводяться
доказові дані останніх років, що підтверджують принципи раціонального
застосування антибіотиків, і огляд досліджень, які оцінювали різні фактори,
що впливають на якість антибактеріальної терапії. Обговорюються критерії, пов'язані
з антибиотикорезистентности мікроорганізмів.
1. Введення
Антимікробна
хіміотерапія відрізняється від інших видів фармакотерапії тим, що грунтується не
тільки на особливостях пацієнта і лікарського препарату, але також і на
характеристиці інфекції. Найкращим чином складна система взаємовідносин
між макроорганізмом, мікроорганізмами та антимікробними препаратами відображена в
піраміді інфекційних хвороб (см.рісунок). У ній наочно показані
множинні взаємодії між пацієнтом, ліками, патогенними
мікроорганізмами і нормальною мікрофлорою.
Піраміда
інфекційних хвороб
Як видно з
малюнка, активності антимікробних препаратів протистоять механізми
формування патогенними мікроорганізмами антибиотикорезистентности, а також
впливу комменсальной мікрофлори.
Застосування
антимікробних препаратів - головний фактор розвитку резистентності
мікроорганізмів. Незважаючи на те що в деяких країнах стан
антибиотикорезистентности дещо поліпшилося завдяки реалізації
національних програм, вдосконалення тактики призначення лікарських
засобів [1, 2], в більшості країн рівень стійкості як і раніше неухильно
зростає. Подібні дані зареєстровані у відношенні пневмококів [3, 4],
стафілококів [5], ентерококів [6], Neisseria gonorrhoeae [7], уропатогенних бактерій [8], анаеробів, таких, як Bacteroidesspp. [9] і навіть Pneumocystis carinii
[10].
Клінічні
антибиотикорезистентности наслідки можуть бути дуже серйозними. Давно
відомо і вже неодноразово підтверджено [11, 12], що при бактеріємії
летальність набагато вище у пацієнтів, які отримують неадекватну антимікробну
терапію, тобто препарати, до яких нечутливі збудники. Так, нещодавно
було виявлено, що високий рівень резистентності до пеніциліну представляє об'єктивний предиктор летальності від
пневмококової бактеріємії у ВІЛ-інфікованих хворих [13].
В останні 40
років виявлено багато факторів, що визначають оптимальну якість
антибактеріальної терапії. Максимальна ефективність і мінімальна токсичність
препаратів повинні поєднуватися з найменшою вартістю лікування. Як випливає з
піраміди інфекційних хвороб, представленої на малюнку, якість
антимікробної терапії залежить від знання різних аспектів інфекційної
патології. При призначенні антибіотиків повинно враховуватися вплив таких
факторів, як властивості макроорганізму, його вірулентність, фармакокінетика і
фармакодинаміка застосовуваних препаратів.
Мабуть,
вирішальне значення має наявність в мікробіологічних лабораторіях сучасного
обладнання для виділення і ідентифікації збудників та визначення їх
чутливості до антибіотиків (особливо при важких інфекціях), а також всього
необхідного для проведення лікарського моніторингу. Профілактика антибиотикорезистентности
- Один з показників якості лікування, який вимагає підвищеної уваги.
Справжня
стаття представляє огляд добре встановлених факторів, які можуть впливати
на адекватність фармакотерапії антимікробними препаратами. Наведено докази
останніх років, що підтверджують принципи раціонального застосування антибіотиків, і
представлений огляд досліджень, які оцінювали вплив різних факторів на
якість антибактеріальної терапії.
Метою статті не
ставилося опис заходів щодо підвищення якості антимікробної терапії, так
як в даний час є безліч публікацій, які інформують читача про
сучасної стратегії раціонального застосування антибіотиків у стаціонарах [14,
15], у різних груп населення [16],
в країнах, що розвиваються [17] і т. д.
У цьому огляді
обговорюються критерії якості, пов'язані з антибиотикорезистентности
мікроорганізмів.
2. Як
оцінити якість антибактеріальної терапії?
Традиційно
якість лікування оцінюється шляхом ретельного вивчення медичних документів
або проведенням аудиторських перевірок. Аудит антимікробної хіміотерапії
визначають як всебічний аналіз адекватності лікарської терапії,
призначеної в конкретному клінічному випадку
[18]. Попри те, що подібний підхід досить трудомісткий, він залишається
поки найбільш повноцінним методом, який дозволяє обговорити всі аспекти лікування.
Більше того, сам процес оцінки (див. нижче) може бути використаний як
освітнього заходу [19]. З
іншого боку, результати аудиту можуть стати основою подальших заходів
з оптимізації застосування антимікробних препаратів [20-22].
Останнім
час у практиці з'явилися комп'ютерні програми, що поєднують клінічну
інформацію з фармакологічними і лабораторними даними і що використовується для
оцінки обмеженого числа компонентів якості лікування, наприклад термінів
профілактичного призначення антибіотиків
[23] і чутливості виділених збудників до препаратів,
призначається в якості емпіричної терапії у відділеннях інтенсивної
терапії [24].
3. Критерії
оцінки якості застосування антибіотиків
Довгий час
для оцінки якості антимікробної терапії при проведенні аудитів широко
використовувалися критерії, запропоновані Kunin і співавт. [26]. У той період визначення адекватності терапії грунтувалося
головним чином на думці "компетентних" фахівців з інфекційних
хвороб, що проводили оцінку. Лікування розцінювали як адекватне,
недостатньо адекватне чи неадекватне в залежності від того, чи були
вибрані препарати менш токсичними або менш дорогими, була потрібна чи
корекція дози або призначена антибактеріальне лікування було абсолютно
невиправданим.
У зв'язку з тим,
що первісні формулювання критеріїв була досить неспецифічні, в
наступні роки вони неодноразово модифікувалися багатьма дослідниками,
проводили аудити. Вони адаптували і розширювали їх для того, щоб судити про
Як лікування за специфічними аспектами, дозах [27], кратності прийому
[28], шляхах введення [29],
досягненні необхідної концентрації препаратів у плазмі [27, 30],
тривалості лікування або антибіотикопрофілактики [27-29], частоті
алергічних реакцій [27, 29], вартості лікування без урахування токсичності [27,
30], широті спектру антимікробної активності препаратів [29], помилки, виявлені після отримання
результатів бактеріологічного дослідження і змушували змінити
лікування [29], даними медичних
записів, недостатнім для визначення категорії якості [28].
Ми використовуємо
модифікований список критеріїв, до якого включені більшість перелічених
показників (табл. 1). Він дає можливість оцінити кожен параметр, пов'язаний з
застосуванням антимікробних препаратів
[19].
Таблиця 1.
Критерії оцінки якості антимікробної хіміотерапії
Чи достатньо даних медичних
записів для проведення оцінки? Чи є показання для антибактеріальної
терапії/антибіотикопрофілактики?
(Чи виправдано взагалі призначення антибіотиків?) Адекватний чи вибір
антибіотика? Вказати альтернативні препарати, з огляду на:
ефективність (чутливість,
антимікробна активність) токсичність, алергічні реакції вартість
препарату спектр (дуже широкий?)
Адекватна чи тривалість
лікування?
Занадто велика Занадто коротка
Чи адекватно фармакокінетичні
характеристики препаратів? З огляду на:
дозу кратність шлях введення
чи адекватні терміни призначення
антибіотиків?
Занадто ранні (до забору матеріалу
для бактеріологічного дослідження) Занадто пізні (наприклад,
профілактика після операції)
4. Хто може
впливати на якість призначення антимікробних препаратів? Яке значення
якості?
У дослідженнях
якості антимікробної хіміотерапії в стаціонарах беруть участь мікробіологи,
клінічні фармакологи і особливо що працюють в них інфекціоністи [26-29, 31,
32]. Зазвичай головним параметром кращого використання антибіотиків після
проведення відповідних заходів вважають зниження вартості лікування [
26-29, 33].
Деякі
автори намагаються для оцінки якості використовувати такі показники, як
стабільний рівень летальності та/або тривалість перебування хворого в стаціонарі
[20, 30]. Дотримання вимоги про отримання попереднього дозволу на
призначення антибіотиків, включених до списку препаратів для обмеженого
використання, супроводжувалося підвищенням чутливості виділених
збудників, у той час як показник виживаності залишався тим самим [34].
У кількох
недавніх дослідженнях на перший план було висунуто вивчення ролі
консультацій, що проводяться інфекціоністами, і їх впливом на якість лікування.
Так, в університетських клініках США всім пацієнтам з виділеною гемокультури
S.aureus проводилися консультації інфекціоністів [35]. Результати лікування в групі пацієнтів, які пішли
раді зазначених фахівців, були значно краще, ніж у групі пацієнтів,
які повністю або частково проігнорували рекомендації.
Останнім
час з'явилися повідомлення про позитивний вплив консультацій інфекціоністів
на адекватність лікування і його результати в деяких європейських країнах, де
участь подібних фахівців у лікувальному процесі є порівняно новим [
12, 36, 37]. Пацієнти, які склали контрольну групу, або проходили лікування
тоді, коли інфекціоністи не брали участь у лікувальному процесі [37], або їм не призначалися консультації
подібних фахівців [12].
Важливий фактор,
що визначає якість антимікробної хіміотерапії, - тісна взаємодія з
мікробіологічної лабораторії, що забезпечує повноцінний діагностичний
процес, починаючи від запиту на проведення досліджень і закінчуючи
інтерпретацією даних і практичним використанням результатів [38].
5. Аудит --
процес глобальної оцінки якості лікування
Для
всебічної оцінки необхідно для кожного призначеного препарату в
певному порядку відповісти на питання, наведені у табл.1, при цьому ні один показник не
повинен бути втрачений. Для систематизації та прискорення процесу питання можуть бути
розділені за категоріями в залежності від якості вживаних антимікробних
препаратів у вигляді таблиці [19].
Використання подібної таблиці фахівцями, які проводять аудит, дозволить
класифікувати призначаються препарати. Якщо призначення неадекватні
одночасно з кількох причин, вони можуть бути віднесені до більш ніж однієї
категорії.
6.
Чи достатньо даних медичних записів для оцінки якості антибактеріальної
терапії?
Якість не може
бути оцінений в тих випадках, коли недостатньо даних про лікування хворого. За
власних досліджень автора статті, через відсутність повноцінної
інформації в медичних записах оцінка виявилася неможливою у 4% випадків
профілактичного застосування антибактеріальних препаратів і в 10% випадків
призначень антибіотиків з метою лікування [20, 22].
Наявність або
відсутність документованого обгрунтування застосування антимікробних препаратів
прямо пов'язано з якістю лікування [22, 29, 36]. У своїх дослідженнях Maki
вдалося встановити взаємозв'язок між адекватністю терапії та якістю
заповнення лікарями медичної документації
[29].
7. Чи є у
пацієнта критерії інфекції? Показано Чи антибіотикотерапія?
При важких
інфекціях фактично завжди є лихоманка. Визначити, чи потребує
лихоманить пацієнт в призначенні антибіотиків, лікарю допомагають знання різних
аспектів інфекційних хвороб і використання сучасного обладнання
мікробіологічних лабораторій. У той же час з'ясування розходжень між інфекцією
і запаленням, між бактеріальним сепсисом і ССВО (синдромом системного
запальної відповіді) поки залишається предметом подальших досліджень.
Крім
клінічних критеріїв, в розпорядженні є такі Бистродоступний
лабораторні показники, як кількість лейкоцитів, рівень С-реактивного білка
(СРБ), швидкість осідання еритроцитів. Нещодавно встановлено, що низька продукція
CD11b-нейтрофілів являє собою фактор несприятливого прогнозу у
новонароджених з підозрою на сепсис
[40]. Комбінований підвищення вмісту IL-8 і С-реактивного білка
виявилося надійним тестом, що дозволяє обмежитися застосуванням антибіотиків
тільки у дійсно інфікованих новонароджених з підозрою на
нозокоміальну бактеріальну інфекцію
[41].
Останнім
часом з'являється все більше повідомлень про те, що як специфічного
маркера важких бактеріальних інфекцій в деяких групах населення як у
дітей [42], так і у дорослих [43] може використовуватися прокальцітонін.
Ретельний відбір пацієнтів, які справді потребують антибактеріальної
терапії, особливо необхідний в амбулаторній практиці при часто зустрічаються
інфекціях.
Так,
невиправдано широке застосування антибіотиків для лікування інфекцій верхніх
дихальних шляхів у дітей часто викликане помилковим переконанням лікарів в тому, що
слизисто-гнійні виділення з носа є безперечним свідченням наявності
бактеріальної інфекції [44].
Групою
експертів були запропоновані критерії, що дозволяють диференціювати гострий гнійний
отит від выпотного середнього отиту [45],
оскільки в останньому випадку антибіотики не повинні застосовуватися. Аналогічні
критерії були розроблені і для диференціювання бактеріального та вірусного
риносинуситом [44]. На жаль, при
лікуванні дітей тактика лікаря часто змінюється під тиском батьків, що вимагають
призначення антибіотиків навіть у тих випадках, коли він переконаний у невиправданості
їх застосування [46].
Доведено, що
лікування дітей з лихоманкою за протоколами, в яких не передбачено призначення
антибактеріальних препаратів (наприклад, за Філадельфійський протоколу),
досить безпечно, якщо прояви захворювання відповідають визначеним у
протоколі критеріям [47].
Поширення цієї інформації серед батьків може зменшити тиск,
чиниться на лікарів і призводить до необгрунтованого використання
антибіотиків.
Вважають, що
завдяки зростаючої поінформованості населення в питаннях
антибиотикорезистентности збудників в Ісландії з 1991р. спостерігається зниження
частоти застосування антимікробних препаратів
[2]. В останніх дослідженнях, крім модернізованих критеріїв
специфічної діагностики, були ретельно вивчені і деякі спірні питання
використання антибіотиків. Був проведений новий метааналіз.
В даний
час багато авторів виступають проти призначення антибіотиків з метою
профілактики і лікування у випадках, коли немає переконливих доказів їх
користі для пацієнта і суспільства. Деякі останні публікації з даного
питання представлені в табл.2.
Таблиця 2.
Приклади останніх публікацій, що підтверджують необгрунтованість застосування
антимікробних препаратів
Профілактика при проведенні
УЗД-контрольованої трансректального біопсії простати
Дослідження
[48]
Профілактіка при проведенні
ендоскопічної ретроградної холецістопанкреатографіі
метааналізів
[49]
Профілактика менінгіту при переломах
основи черепа
метааналізів
[50]
Профілактика бактеріурії у дітей з
постійним катетером сечового міхура
Відкрите дослідження
[51]
Профілактика інфекційних ускладнень
при простих неукушенних ранах
метааналізів
[52]
Селективна деконтамінації
шлунково-кишкового тракту у пацієнтів відділень інтенсивної терапії
Огляд
[53]
Профілактичне призначення
антибіотиків при передчасних пологах
метааналізів
[54]
Лікування дітей з інфекціями верхніх
дихальних шляхів
метааналізів
[55]
Лікування гострих бронхітів у дорослих
без супутньої патології
метааналізів
[56]
Невиправдано
широке використання антимікробних хіміопрепаратів традиційно є
проблемою антибіотикопрофілактики в хірургії. Так, наприклад, в останні 15 років
в 40-75% випадків у США антибіотики застосовувалися необгрунтовано [57-60]. Аудити, проведені в Канаді [61], Великобританії [62], Італії [63], Бельгії [64],
Нідерландах [20], Ізраїлі [65] та Австралії [66], виявили подібні проблеми.
В
Великій Британії, наприклад, призначення антибіотиків з терапевтичною метою
виявилося невиправданим (відсутнє підтвердження інфекційної природи
захворювання) в 9 [29] - 35% [31] випадків, і навіть у 4% випадків - у
пацієнтів з бактеріємією [67]. У
Нідерландах цей показник склав 16% у пацієнтів хірургічного профілю та
5% - терапевтичного. Після проведення відповідних заходів частота
знизилася до 8 і 3% відповідно [20, 22].
8. Адекватний
Чи вибір антимікробної препарату?
8.1.
Ефективність: чутливий чи передбачуваний збудник? Складність проблеми
антимікробної терапії хворих з важкою інфекцією полягає в тому, що вона майже
завжди починається тоді, коли збудник невідомий або не визначено його
чутливість до антибіотиків.
Емпірична
терапія в більшості випадків проводиться високими дозами антибіотиків широкого
спектру дії або комбінацією препаратів. Раціональний вибір може бути лише
в тому випадку, якщо лікар має уявлення про найбільш частих збудників
даної інфекції та їх чутливості до антибіотиків.
У зв'язку з
неухильним зростанням антибиотикорезистентности часто виникає необхідність
подальшого "посилення" емпіричної терапії. Однак чутливість
одних і тих самих збудників істотно відрізняється в різних країнах, різних
стаціонарах і навіть в різних палатах. Тому клініцистам повинні бути доступні
локальні дані про чутливість найбільш часто зустрічаються збудників,
що допомагають їм раціонально вибрати емпіричну терапію в певних
ситуаціях.
Так,
емпірична терапія ванкоміцином при підозрі на інфекцію, викликану
S.aureus, може бути прийнятною в деяких країнах, госпіталях і навіть палатах,
але абсолютно неприйнятна там, де MRSA фактично відсутні [5].
Американським
товариством з інфекційних хвороб (IDSA) розроблений стандарт лікування хворих з
бактеріємією [68], що забезпечує
відповідність призначеного антибіотика чутливості виділеної гемокультури.
Виявлене недотримання цих стандартів стало предметом дослідження при
проведенні ряду аудиторських перевірок [12, 35, 36]. При цьому підтвердилося, що
летальність при сепсисі була нижчою у тих пацієнтів з бактеріємією, які
отримували відповідний антибіотик [11, 12, 69].
У багатьох
дослідженнях повідомляється про призначення антибіотиків без урахування чутливості до
них мікроорганізмів. Maki в 9% [29], а
Wilkins в 25% випадків [70] виявили
неадекватність емпіричної терапії, обумовлену невідповідністю обраного
антибіотика чутливості збудника. В Ізраїлі цей показник склав
7,5% [69], в Ірландії частота досягала
44% у випадках, коли пацієнти отримували емпіричну терапію, яка не відповідає
прийнятим в клініці стандартам [71].
Після
проведених заходів ефективність емпіричної антибактеріальної терапії в
терапевтичних відділеннях зросла з 69 до 90% [22]. Вибір антибіотика для емпіричної терапії за допомогою
комп'ютерних програм у відділеннях інтенсивної терапії в Німеччині був
адекватним лише у 74% випадків [25].
Використання комп'ютерних програм Evans і співавт. значно знизило
кількість призначень антибіотиків, які не відповідають чутливості
мікроорганізмів [24].
G. Doern
показав, що застосування експрес-методів виділення і ідентифікації збудників
та визначення їх чутливості до антибіотиків invitro впливає на лікування та
його результати у госпіталізованих хворих
[72]. У його дослідженні летальність, зумовлена інфекцією, була
значно нижче у пацієнтів, вибір терапії у яких грунтувався на даних,
отриманих за допомогою цих методів.
8.2.
Токсичність (алергія): чи існує альтернатива меншій токсичності?
Більшість антимікробних препаратів виділяються нирками. Тому для препаратів
з вузьким терапевтичним діапазоном, наприклад
аміноглікозидів, у пацієнтів з порушеною функцією нирок обов'язкової
є корекція режиму дозування.
У пацієнтів з
нирковою недостатністю бажано уникати застосування аміноглікозидів для тривалої терапії.
Результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження показали, що режим
одноразового дозування
аміноглікозидів зменшує ймовірність розвитку нефротоксичності у
пацієнтів з нормальною вихідною функцією нирок
[73].
У ряді
досліджень була проаналізована частота розвитку алергічних реакцій [24,
27, 29]. Деякі автори проводили аудити з метою дослідження токсичності при
застосуванні аміноглікозидів. Були
отримані дані про ігнорування в ряді випадків індивідуального лікарського
моніторингу та корекції режиму дозування [74, 22, 67]. Так, в академічних
клініках Великобританії терапевтичний лікарський моніторинг аміноглікозидів було проігноровано в 14%
випадків; поряд з цим відзначені необгрунтоване призначення даного дослідження
(21%) і неправильний забір матеріалу для дослідження [75]. У той же час розвиток токсичних реакцій може призвести до
призначенням необгрунтовано низьких доз
аміноглікозидів [22].
8.3. Чи можна
знизити вартість лікування без погіршення його якості? Відомо, що одні й ті
ж лікарські препарати в пероральної формі коштують значно дешевше, ніж у
парентеральної. Стримування зростання вартості лікування може сприяти
застосування більш старих антибіотиків, менш часте призначення парентеральних
лікарських форм, болюсне внутрішньовенне введення замість короткочасних
внутрішньовенних інфузій, а також застосування препаратів, які не потребують
лікарського моніторингу [76].
У багатьох
аудиторських перевірках обговорювалася вартість лікування, і багато заходи були
спрямовані на зниження витрат на лікування [33, 77-80]. Ранній перехід (після
72ч) з парентеральних форм препарату на пероральні (див. ступінчасту терапію)
сприяв зниженню вартості лікування [12, 36, 80, 81]. Економічне
вигідним виявилося вкорочення курсів профілактичного призначення антибіотиків
[20, 80].
8.4. Не дуже
Чи широкий спектр дії вибраного препарату? Зміна емпірично обраного
антибіотика на препарат з більш вузьким спектром дії, активного відносно
виділеного збудника, - традиційна стратегія інфекціоністів. Її логічним
обгрунтуванням є запобігання селективного тиску препаратами широкого
спектру дії, але це припущення поки не доведено проспективних
дослідженнями. Деякі збудники ще зберігають чутливість до старих
препаратів з вузьким спектром антимікробної дії. Наприклад, інфекції, викликані
стрептококами групи А, як і раніше можна лікувати препаратами пеніциліну
[82].
У Нідерландах
переважне використання для лікування старих препаратів з вузьким спектром
антимікробної дії багато років ретельно вивчалося в багатьох медичних
установах, і ця стратегія стала основою принципів раціонального
застосування антибіотиків [83]. У Данії,
що є однією з країн з найбільш низьким рівнем антибиотикорезистентности,
в більшості випадків перевага віддається цим же препаратів [84]. Лікарі у Великобританії значно
частіше призначають добре відомі антибіотики вузького спектру дії, ніж в
Іспанії та Франції [85].
Продовження
використання препаратів широкого спектра дії після отримання результатів
про чутливість виділених збудників розцінено як невиправдане менше
ніж у 10% випадків, за даними Maki Schuna і
[29], менш ніж у 16% - за даними Wilkins і співавт. [70] та у 4-7% - за даними Gyssens і
співавт. [22].
Надмірне
використання антибіотиків широкого спектру дії у пацієнтів з бактеріємією
наголошувалося в Ізраїлі [69]. У Бельгії
цей показник склав 29% у тому випадку, коли антибактеріальну терапію
призначали лікарі, які не мали спеціальної підготовки з інфекційних хвороб.
Однак і для пацієнтів, яким остаточне лікування призначали інфекціоністи,
цей показник залишався відносно високим (19%) [12].
9. Адекватний
Чи режим дозування?
9.1. Доза. Доза
антибіотика підбирається таким чином, щоб його концентрація в плазмі
перевищувала мінімальну переважну концентрацію для передбачуваного збудника.
Багато згодні з тим, що у хворих з імунодефіцитними станами, а також у
пацієнтів з важкодоступній локалізацією вогнища інфекції (менінгіти, абсцеси)
повинні використовуватися дози, у багато разів перевищують МПК.
Для препаратів
з дозозалежним ефектом, таких, як
аміноглікозиди, найбільш вдалою тактикою є призначення високої
первісної дози (6-7 мг/кг) для всіх хворих з подальшою корекцією на
основі індивідуального фармакокінетичної моніторингу [86]. Крім гарантованого підвищення
ефективності, можна очікувати, що пікові концентрації препарату, більш ніж у
8-10 разів перевищують МПК, знижують можливість виникнення резистентних штамів.
Субінгібірующіе концентрації антимікробних препаратів теж роблять
певну дію на мікроорганізми.
Відповідно
з фармакодинамічним моделями, побудованими на основі результатів
досліджень нозокоміальних пневмоній, формування антибиотикорезистентности
виявилося тісно пов'язаним з субоптимального експозицією, визначається за
співвідношенню AUC (площа під фармакокінетичною кривої) 0-24/МПК менш
100 [87]. З цього випливає, що
призначення низьких доз антибактеріальних препаратів не тільки знижує
ефективність лікування, але й сприяє розвитку резистентності.
Є
повідомлення про високу варіабельності призначаються доз і тривалості курсу лікування
за одних і тих же станах в педіатричній практиці [88]. За даними дослідження, проведеного
у Франції, низькі дози і тривалі курси лікування b-лактамними антибіотиками у дітей виявилися основними факторами
ризику колонізації пеніціллінорезістентнимі штамами пневмокока [89]. Призначення необгрунтовано малих доз
відзначалося і при проведенні аудитів у Великобританії [36], Нідерландах [22] та
Франції [90].
9.2. Кратність
дозування. Оптимальна частота прийому антибіотика залежить від періоду
напіввиведення і механізму дії препарату. Використання аміноглікозидів в режимі одноразового
дозування забезпечує поєднання оптимального ефекту з мінімальною
токсичністю [73]. З огляду на залежність
дії b-лактамних антибіотиків від
часу, при їх призначенні часто користуються методом постійної інфузії [91].
При
використанні парентеральних форм антибіотиків зменшення кратності введення
супроводжується зниженням вартості лікування
[92]. Більш того, парентеральні форми тих препаратів, які можуть
призначатися одноразово, дозволяють при серйозних інфекціях проводити лікування в
домашніх умовах. Наприклад, для лікування ендокардитів, викликаних
пеніцілліночувствітельнимі штамами стрептокока, так само широко
використовувався цефтриаксон [93]. Однак
невиправданий вибір в ряді клінік антибіотиків широкого спектру дії з
великим періодом напіввиведення, зумовлений міркуваннями зручності
застосування, привів до зниження чутливості основних збудників [94].
Використання
інфузоматів для введення препаратів з більш вузьким спектром активності слід
активніше поширювати в амбулаторній практиці, зокрема у хворих із загостренням
муковісцидозу, остеомієліт і ендокардитом.
Відомо, що
одним із способів підвищення комплаєнтності лікування при призначенні хворим
пероральних лікарських форм є зниження кратності прийому, що успішно
використовується, наприклад, при застосуванні азитроміцину. В останніх публікаціях
наголошується, що одноразовий прийом високої дози пероральних (і в той же час
недорогих) форм амоксициліну став вдалим вибором для лікування стрептококового
фарингіту у школярів [95].
9.3. Шлях
введення. Парентеральний шлях введення антибіотиків при призначенні емпіричної
терапії повинен використовуватися у тяжкохворих, у осіб з порушенням функції
шлунково-кишкового тракту, а також при призначенні ліків з поганою
біодоступністю при прийомі всередину. Однак на практиці виявляється, що і
традиції часто впливають на вибір шляху введення антибіотиків. Незважаючи на те що
дані про локалізацію і тяжкості інфекційних хвороб в європейських клініках
невідкладної медичної допомоги були приблизно однаковими, 60% стаціонарних
хворих у Великобританії були призначені пероральні форми антибіотиків, у той
час як в Італії більш ніж у 80% пацієнтів лікування проводилася
парентеральними формами, при цьому більше половини з них отримували внутрішньом'язові
ін'єкції [85].
У США
внутрішньовенний спосіб призначення антибіотиків протягом певного періоду був
стандартом лікування. В даний час головним чином з економічних
міркувань у клінічно стабільних пацієнтів все ширше застосовується ступенева
терапія [96-99]. Основний критерій призначення
ступеневої терапії - можливість досягнення при застосуванні пероральних форм
антибіотика досить високих концентрацій у сироватці крові і тканинах. Тому
вибір лікаря повинен обмежуватися лише тими препаратами, які мають високу
біодоступність, тобто мають гарну всмоктування в шлунково-кишковому
тракті і мінімальним взаємодією при всмоктуванні. При цьому пацієнт повинен
бути добре проінформований про час прийому ліків по відношенню до прийому
їжі.
Менша
кратність прийому препарату підвищує комплаентность, при цьому вибрані
антибіотики повинні мати період напіввиведення принаймні 2ч (табл. 3),
щоб забезпечити можливість їх двократного застосування.
Таблиця 3.
Препарати, які можуть використовуватися для ступеневої терапії
Препарат
Біодоступність,%
Період напіввиведення, год
Амоксицилін
75 (20-80)
1-1,5
Цефалексин
80-100
1,9
Kларітроміцін
50-55
2-6
Ципрофлоксацин
70-80
4
Левофлоксацин/Офлоксацин
98
5-7
KО-тримоксазол
85-100
9-12
Доксициклін
90-100
18-22
Kліндаміцін
90
1,5-3,5
Метронідазол
95
8
Флуконазол
90-100
30
Ітраконазол (суспензія)
55
21
Валацикловір
75-90
2,5
Красивий
огляд досліджень, що підтверджує ефективність використання пероральних форм
антимікробних препаратів, опублікували MacGregor і Graziani [100]. Але слід пам'ятати, що деякі з
потенційно високоефективних, щодо нетоксичних і недорогих
пероральних Антіб?? тиків, такі, як
цефалоспорини першого покоління [20, 26, 33, 101, 102] і ципрофлоксацин
[101, 103], вже давно широко використовуються в клінічній практиці.
У нещодавно
опублікованому критичному огляді якісних аспектів ступеневої терапії
підкреслюється, що перехід на пероральні форми препарату не повинен
відкладатися до того моменту, коли в подальше продовження лікування
антибіотиками вже немає необхідності
[104].
10.
Адекватна чи тривалість лікування?
10.1. Терапія
надто тривала. У ряді досліджень показано, що одноразове введення
антибіотика є цілком достатнім для антибіотикопрофілактики при
більшості хірургічних втручань. Необгрунтоване використання
антибактеріальних препаратів в ході післяопераційної профілактики часто
виражалося в їх тривалому призначення [20, 105, 106], яке було з успіхом
обмежено після проведення відповідних заходів [20, 80].
В даний
час спостерігається нестача доказів вибору оптимальних термінів
тривалості антибіотикотерапії більшості інфекційних хвороб.
Визначення тривалості призначення антибіотиків навіть при поширених
інфекціях часто грунтується лише на сформованих традиціях. За результатами
дослідження, проведеного у 1991р. в Європі, виявилося, що середня
тривалість антибіотикотерапії була самою короткою у Великобританії (8
днів) і найбільш тривалою у Франції (12 днів) [85].
Відносно
деяких інфекцій був проведений ряд досліджень, які розглядали питання про те,
чи безпечно припиняти лікування одразу після нормалізації специфічних
показників інфекційного процесу. Наприклад, при спонтанних бактеріальних
перитоніту антимікробні препарати можуть бути скасовані без ризику при
зменшення вмісту сегментоядерних нейтрофілів до 250 клітин і нижче в 1 мм 3
асцитичної рідини [107].
Однак для
багатьох інфекцій оптимальна тривалість лікування визначалася відсутністю
рецидивів через ті чи інші довільно вибрані терміни, наприклад, на 7, 10,
14-й день лікування. Але в більшості випадків необхідна мінімальна
тривалість призначення антибіотиків залишається невідомою.
11.
Чи адекватні терміни призначення антибактеріальних препаратів?
11.1. Занадто
пізно. Добре відомо, що оптимальний час проведення внутрішньовенної
хірургічної антибіотикопрофілактики становить приблизно 30хв до
розрізу, тобто під час вступного наркозу. Виявляється, що коректні терміни
введення антибактеріальних препаратів (не раніше ніж за 2ч до операції)
повсюдно не дотримуються.
Так,
неправильний час призначення антибіотиків з профілактичною метою зазначалося
в 54% випадків у клініках США [59] і в
46% випадків в Ізраїлі [65]. У той же
час терміни проведення профілактики, що залежать головним чином від організації,
є тим показником, який найбільш легко коригується. Завдяки
використання консультативної комп'ютерної служби в Солт-Лейк-Сіті терміни профілактичного
введення антибіотиків
