Хламідійна інфекція. Механізми взаємодії з імунною системою організму-господаря

Хламідії - це облігатні внутрішньоклітинні паразити, які мають розміри 250-300 нм і при первинній інфекції вражають клітини основних бар'єрних систем організму. Так як вони мають РНК, ДНК, клітинну стінку і рибосоми, схожі з рибосомами грамнегативних бактерій, їх класифікують як бактерії. Раніше їх називали гальпровіямі, бедсоніямі, міягаванелламі, з 1 січня 1980 згідно з рішенням Міжнародної Асоціації мікробіологічних Товариств (МАМО) ці мікроорганізми отримали родову назву "Chlamydia".

Збудники хламідійних інфекцій відносяться до сімейства Chlamidiaceae, роду Сhlamydia. У межах цього роду виділяють 4 види хламідій: Chl.trachomatis, Chl.psittaci, Chl. pneumoniae і Сhl. pecorum. Серед Chl.trachomatis виділяють 3 групи сероварів: збудники трахоми - A, B, Ba, C; збудники урогенітального хламідіозу - D, E, F, G, H, I, J, K і група венеричною лімфогранульома - L1, L2, L3. Вид Chl.psittaci включає кілька десятків сероварів. У 80% випадків інфекції Chl.trachomatis і Chl. pneumoniae протікають безсимптомно. При певних умов, а саме при декомпенсації імунологічних функцій, захворювання може переходити в глибокі системні ураження багатьох органів і тканин, а також провокує аутоімунні реакції.

При захворюваннях, що викликаються Chl.psittaci часто спостерігається гематогенний тип поширення інфекції, супроводжується ураженням центральної нервової системи та внутрішніх органів: печінки, селезінки, легенів. Можливо лімфогенні поширення хламідій (Chl.trachomatis, венеричний лімфогранулематоз). Гематогенний шлях поширення інфекції найбільш часто спостерігають при захворюваннях Chl.trachomatis (серовар D і K). Різні біологічні варіанти (підвиди) хламідій викликають ураження різних органів і систем. Chl.trachomatis викликає кон'юнктивіти, локально вражає слизові оболонки очей і урогенітального тракту. може прогресувати в хронічну стадію, таку як трахома або хронічне запалення тазових органів. Хронічні запалення органів малого тазу приводять до трубної оклюзії або ектопічної вагітності. Біовар венеричного лімфогранулематозу Chl.trachomatis інфікує і макрофаги, і епітеліальні клітки і поширюється через лімфатичну систему. Chlamydia pneumoniaе викликає пневмонії, бронхіти і фарингіти, більше того, Chl. pneumoniaе вважається пов'язаної з широким колом таких хронічних станів, як астма, хронічний бронхіт, хвороби коронарних артерій. Chl.psittaci більш рідкісний патоген людини, що викликає в основному захворювання респіраторного тракту, відомі як пситтакоз.

Хламідії викликають увеїти, отити, синусити, лімфаденіти, підгострі тиреоїдити, менінгоенцефаліти, міеліти, менінгіти, енцефаломієліту в поєднанні з уртикарний васкулитами, демієлінізуючих захворювання в поєднанні з полірадікулопатіямі, міокардити, міоперікардіти, саркоїдоз, перінефріти, перигепатити, абсцеси печінки, періспленіти, ендометрити, аднексити, сальпінгіти, уретрити, епідидиміту, простатити, проктити, гідраденіти, олігоартріти, спондилоартрити, можуть провокувати малігнізуються процеси.

Дані (Gaydos CA, Palmer L, Quinn et al., 1998) за генетичної організації послідовностей основних білків -- функціональних компонентів білкового синтезу хламідій показали більше Філогенетичне спорідненість між Chl.psittachi і Chl. pneumoniaе, ніж між цими видами і Chl.trachomatis. Stephens RS, Kalman S, Lammel C et al. (1998) проаналізували 1 042 519 пар основ геному Chl. trachomatis і виявили значну філогенетичний мозаїку генів хламідій, що включає величезну кількість генів, що походять від еукаріотів, безсумнівно, еволюційно зумовлена й пов'язану з особливостями внутрішньоклітинного паразитизму, властивого хламидиям і що виникають при цьому феноменом "генетичного дрейфу" (Р. Б. Хесин, 1984).

Так, у хламідій були виявлені деякі асоційовані з хроматином білки, типові тільки для еукаріотів і забезпечують еукаріотичний механізм нуклеотидної конденсації і деконденсаціі. Ці дані можуть пояснювати причини ініціювання в процесі хламідійної інфекції аутоімунних захворювань організму-господаря, що, ймовірно, пов'язано із захопленням хламідіями фрагментів послідовностей білків організму-господаря, які, будучи експресувати хламідіями на поверхні клітин в порядку молекулярної мімікрії при захисті від швидкого раcпознаванія імунною системою, провокують надалі аутоімунні реакції проти власних тканинних антигенів. Доказом цього положення, зокрема, явлются роботи Yi Y, Yang X, Brunham RC et al. (1997), які пояснили іммунопатологію хламідійної інфекції кореляцією з імунною відповіддю на білок хламідій hsp60.

Цю асоціацію може пояснити індукція аутоімунного відповіді на власне hsp60, тому що ці 2 білки мають високий ступінь ідентичності амінокислотної послідовності. Іншим прикладом є L7 - один з рибосомальних білків, найбільш часто взаємодіють з антитілами при ревматичних аутоімунних захворюваннях. ( Hemmerich P, Neu E, Macht M, (1998)). Комп'ютерний аналіз виявив область всередині іммунодомінантного епітопи L7 (пептид II), яка у високому ступені гомологічних амінокислотної послідовності 264-286 головного сигма-фактора РНК-полімерази хламідій ( Chl. trachomatis). Зв'язування аутоантитіл з пептидом II інгібувати гомологічних сигма-пептидом.

Ці результати припускають, що молекулярна мімікрія включена в ініціацію анти - L7 -- аутоантіответа і пояснює іммунопатологію хламідій в плані системних ревматоїдних захворювань. O існування впливу на генетичну організацію білків зовнішньої мембрани хламідій з боку імунної системи організму-господаря свідчать дані з порівняльного генетичному аналізу головного білка зовнішньої мембрани хламідій (МОМР), отримані Stothard DR, Boguslawski G, Jones RB (1998) на прикладі 40 штамів і 11 сероварів, які показали, що варіації в послідовності МОМР обумовлені скоріше тиском з боку імунної системи (оскільки цей білок є основним лігандом для відповіді з боку різних типів імунокомпетентних клітин), ніж функціями патогенності, тканинного тропізми, типами маніфестації захворювання тощо

інвазивності хламідій пов'язують з будовою вуглеводної частини головного ліпополісахариди їх зовнішньої мембрани. Kuo C, Takahashi N, (1996) показали, що провідна роль у інвазивності по відношенню до різних клітин організму належить залишкам маннози в олігосахариди, пов'язаних з головним білком зовнішньої мембрани хламідій, які опосередковує прикріплення хламідій до заражаємо клітинам. Проникнення хламідій в організм відбувається через слизові оболонки: очі, нижнього відділу урогенітального тракту, прямої кишки, легенів. Зараження відбувається пасивно, шляхом фагоцитозу "елементарного тільця ". Стадії хвороби, які розвиваються після інфікування хламідіями, опосередковані імунною відповіддю. В експерименті на тваринах показана важливість імунної відповіді для звільнення від інфекції.

Будучи облігатним внутрішньоклітинним паразитом, хламідії проходять двофазний жізненнний цикл, який включає розмноження паразита всередині клітин, недоступне для циркулюючих антитіл. Пептиди, що відбуваються з білків зовнішньої мембрани хламідій не включаються до презентірованіе ні по класу I, ні по класу II. Це обумовлює широке поширення інфекції, персистенції її в організмі, перехід в переважно субклінічні форми протікання. Встановлено, що 90% людей, інфікованих Chl.pneumoniae, мають незначні клінічні симптоми інфекції або повна їх відсутність Це пов'язано з тим, що хронічний хламідіоз робить неефективними захисні тригерні переключення імунної системи.

В даний час ідентифіковані тільки кілька іммунодомінантних білків хламідій. Головний білок зовнішньої мембрани хламідій (МОМР) вважається первинним місцем взаємодії з Т-клітинами у Chl. trachomatis, специфічних в залежності від серовар хламідій. МОМР являє собою трансмембранний порину, частини якого локалізовані на поверхні Chl. trachomatis. Відповідно, гуморальний імунну відповідь спрямований проти варіабельних, поверхнево-експонованих доменів цього білка (P. Mygind, G. Christianssen, et al., 1998). У Chl.pneumonia цей білок не виявляється на поверхні і, відповідно, інфекція, викликана цим патогеном менш імуногенний. Білок зовнішньої мембрани хламідій-2 (ОМР 2) є ділянкою зв'язування з імунною системою і для Chl.pneumoniaе, і для Chl. trachomatis.

У модельних експериментах були ідентифіковані епітопи ОМР-2, за яким відбувається взаємодія з Т-хелперно клітинами. Цей білок є конституційним для зовнішнього мембранного комплексу хламідій, він був виділений з зруйнованих елементарних тілець. Точна топологія ОМР-2 не встановлена, відомо тільки, що частина його епітопи експонуються в периплазмі. Тому, він, ймовірно, являє собою хламідійний варіант пептидоглікану. Шляхи подальшого розповсюдження інфекції залежать від стану макрофагальної функції, від функцій інших імунокомпетентних клітин, від способу перемикання цитокінової відповіді по Th1 або Th2 типу, від рівня секреції інтерферону-гамма та цитокінів, від рівня іммуноопосредованной секреції NO, тощо. Dean D, Millman K et al. (1997), було показано, що клони Т-лімфоцитів миші пригнічують внутрішньоклітинний зростання мишачих штамів Chl. trachomatis шляхом цитокіни-опосередкованої індукції системи NO-синтази в епітеліальних клітинах.

Ці дані і недавні статті, які показують, що епітеліальні клітини людини можуть секретувати NO через експресію NО-синтази, дозволили припустити, що NO включений на захист слизової від хламідій та інших патогенів, які заражають епітеліальні клітини. Було виявлено, що хламідійної-специфічні, цитокіни-секретирующие Т-лімфоцити миші можуть пригнічувати інтраепітеліальноклеточний зростання людських штамів Chl. trachomatis (серовар E і H) через активацію NO-cінтази, коли клони сокультівіруют з інфікованими хламідіями епітеліальними клітинами. Більш того, обробка інфікованих клітин 50 мМ донора NO - S-нитрозила-L-глютатіона безпосередньо придушувала штами хламідій людини. Ці результати свідчать про правильність гіпотези про інтерферон-індукованого NO - синтезі, який може робити внесок у контроль хламідійної інфекції у людей.

Rasmussen SJ, Eckmann L, (1997) запропонували гіпотезу патофізіологічного механізму, що пояснює розвиток запалення при хламідійної інфекції і призводить до руйнування тканин. При запаленні гостру відповідь господаря на хламідії на поверхні слизової ініціюється і підтримується клітинами епітелію циліндричного типу, основною екологічної нішею хламідійної інфекції. Наступним етапом є up-регуляція експресії мРНК і секреція прозапальних цитокінів IL8, GRO-альфа, GM-CSF і IL6. Важливо, що на противагу швидкої і нетривалої індукції цитокінів, наступного після інфекції іншими інвазивними бактеріями, епітеліальний відповідь на хламідії відкладається на 20-24 години після інфікування, тобто на час тривалості життєвого циклу хламідій (2-4 дні) і вимагає білкового синтезу. При цьому підвищена секреція прозапальних цитокінів може бути опосередкована IL-1-альфа, який вивільняється при лізис інфікованих епітеліальних клітин і може підвищувати запальний відповідь шляхом стимулювання продукції цитокінів неінфікованими сусідніми клітинами.

Ojcius DM, Bravo de Alba Y, Kanellopoulos JM, et al. (1998) вивчили взаємодію хламідій з дендритними клітинами в місці інфекції і зробили висновок, що дендритні клітини руйнують "елементарні тільця" Chl.trachomatis і Chl.psittaci і грають важливу роль в ініціюванні Т-клітинної відповіді in vivo. Хламідії поглиналися дендритними клітинами неспецифічним чином через макропіноцітоз і макропіносоми, зливалися безпосередньо з лізосомами дендритних клітин, експресуються молекули MHC класу II. Дане взаємодія індукувати дозрівання дендритних клітин, причому презентірованіе екзогенного антигену було придушено протягом першого дня інкубації, хоча зазвичай антигени хламідій презентіруются і розпізнаються специфічними по відношенню до них CD4 + Т-клітинами. У роботі Magee DM, Williams DM, et al. (1998) визначали в експериментах з використанням мишачих моделей роль CD-4, CD-8-Т-клітин у первинній інфекції Chl.pneumoniaе/trachomatis. Отримані ними дані дозволяють припустити, що веде до відповіді Th1-типу, нищівного внутрішньоклітинні патогени. Здатність макрофагів відповідати агресією під час раннього контакту з антигеном, як виявилося, є критичним чинником у розвитку відповідного Т-клітинної відповіді.

Важливо, що деякі фактори організму можуть впливати на функції макрофагів і поляризацію Т-клітинної відповіді, а саме - перемикання Th1 відповіді на Th2 і, таким чином, різко знижувати можливості організму в придушенні хламідійної інфекції. Інтерферон-гамма є головним механізмом ефекторним клітинно-опосередкованого імунної відповіді проти хламідій. Це доведено значним числом праць, в тому числі Lampe MF, Wilson CB, et al. (1998). Автори показали, що миші, дефектні за здатністю синтезу інферферона-гамма втрачали здатність придушувати інфекцію в порівнянні з тваринами контрольної групи з нормальною продукцією інтерферону. У той же час виявилося, що продукція інтерферону-гамма перенесеними цитотоксичними Т-лімфоцитами недостатня, щоб компенсувати недостатність імунної системи у дефектних по інтерферону мишей, і припускає існування більш складного механізму захисту.

Tseng CTK, Rank RG, et al. (1998) показали, що домінантною клітинної популяцією в генітальному тракті є CD4-Th1 популяція і, що підвищена кількість інтерферон-гамма секретирующих клітин CD4 було виявлено в ранній фазі інфекції. Клітини-натуральні кілери відповідають за ранній синтез інтерферону-гамма. NK-клітини з'являються в генітальному тракті в ранні 12 годин після інокуляції інтравагінально інфекції. Важливо, що при зменшенні кількості клітин-кілерів протягом інфекції загострювалося і призводило до Th-2 відповіді, що підтверджувалося збільшеною продукцією іммуноглобулінових G1-антитіл. Отже, клітини-кілери не тільки відповідають за продукцію інтерферону-гамма у ранньому відповіді на хламідійну інфекцію в генітальному тракті мишей, але і є значним фактором розвитку Th-1-CD4 відповіді під час контролю за інфекцією.

За даними Blander SJ, Amortegui AJ (1997) в імунологічний відповідь проти хламідій залучений IL-5, головний цитокіни, відповідальний за продукцію еозинофілів. При це підвищені рівні гамма-інтерферону асоціювалися з раннім імунним відповіддю у генітальному тракті проти хламідій, тоді як підвищені рівні IL-5 - З персистуючою інфекцією. Які молекулярні особливості взаємодії хламідій і клітин-господарів? У роботі Hackstadt T, Fischer ER, et al. (1997) показано, що хламідії самодіссоцііруются з ендоцітозного шляху незабаром після поглинання клітиною шляхом активної модифікації вакуолі, яка набуває здатність до злиття з екзоцітознимі везикул, містять сфінгоміелін.

Взаємодія з цим секреторний шляхом, як виявилося, підтримує патогенетичний механізм, який дозволяє хламидиям не бути розчиненими і переварені в лізосомах. Одним з важливих початкових подій, як показали Scidmore MA, Rockey DD, Fischer ER, (1996) під час хламідійної інфекції є експресія ранніх генних продуктів, які ефективно дисоціюють хламідійні вакуолі з ендоцітозно-лізосомальних шляху і можуть зливатися з сфінгоміелін-містять екзоцітознимі везикул. З цими процесами пов'язана подальша доставка вакуолі в область апарату Гольджі клітини-господаря. Інгібіція ранньої транскрипції чи трансляції хламідійних білків призводить до того, що містять хламідії везикули виявляються нездатними розподілятися в цитоплазмі, і вони зливаються з лізосомами. Отже, везикулярний взаємодії при включення хламідій визначаються модифікацією ендоцітозних везикул паразитом.

У роботі van Ooij C, Apodaca G, Engel J et al. ( 1997) показано, що Сhl.trаchomatis реплікується всередині мембранно-пов'язаного компартмента, що знаходиться в цитоплазмі клітини-господаря і що екзогенномечение ліганди можуть транспортуватися всередину вакуолі. Змінена розподіл певних символів ендоцітозного шляху і повільне Рециклювання міченого трансферрина відповідає гіпотезі про те, що хламідійна вакуолю взаємодіє з ендоцітозним п?? тим клітини-господаря. Хламідійна вакуолю НЕ міцно пов'язана з ендоцітозним компартментом. Це унікальна і динамічна органела, яка має деякі загальні характеристики з реціклірующімі ендосомамі клітини-господаря.

Взаємодії між ранніми і пізніми ендосомальнимі компартментамі, а також з апаратом Гольджі, очевидно, є джерелом мембранних компонентів і нутрієнтів для реплікуються хламідій. Але при цьому, як було показано Heinzen RA, Hackstadt T (1998), мембрана паразітоформной вакуолі хламідій представляє собою активний бар'єр між реплікується бактерією і багатою життєво необхідними речовинами цитоплазмою клітини-хазяїна, тому що не було виявлено пересування молекул з молекулярною масою менше 520 КДА з цитоплазми в паразітоформную вакуоль. Отже, хламідійна паразітоформная вакуолю НЕ є проникною для пасивної дифузії невеликих молекул, а необхідні нутрієнти отримує тільки через що відкриваються в мембрані канали.

Дані по клінічній картині різних видів хламідіозу досить різноманітні й великі. Особливо цікаві, на наш погляд, нові дані про участь Chl.pneumoniae у патогенезі атеросклерозу і серцево-судинних захворювань. Кардіоваскулярні захворювання є лідируючими по морбідності і смертності в усьому світі. Існують численні незалежні фактори ризику атеросклерозу і серцево-судинних захворювань, включаючи вік, стать, кров'яний тиск, індекс маси тіла, куріння, рівні ліпідів (тригліцериди, загальний холестерин, ліпопротеїди холестерину високої щільності, низької щільності і дуже низькою щільності), сечової кислоти, заліза, гомоцистеїну, гормонів, реніну, фібриногену, в'язкість плазми, кількість лейкоцитів, ступінь аггрегаціі тромбоцитів.

Яка роль мікроорганізмів у розвитку кардіоваскулярних захворювань? Протягом декількох років різні групи дослідників повідомляли про те, що респіраторний патоген бактерія Chl.pneumoniae асоційована з хворобами коронарних артерій. Дійсно, ці дослідження показали, що хламідії є незалежним фактором ризику, що знаходяться в більш сильного зв'язку з даною патологією, ніж вік, гіпертензія і рівень ліпідів. Muhlestein et al. (1998) повідомили, що 79% проб, узятих з коронарних артерій пацієнтів після коронарної атероектоміі були позитивні по хламидиям. Хламідії руйнують ендотеліальні клітини, викликаючи тригерних імунну відповідь. Місцеві лімфоцити і макрофаги, що стягують до місця інфекції , Можливо, продовжують цикл руйнування і репарації.

Зруйновані клітини, включаючи інфіковані хламідіями артеріальні ендотеліальні клітини -- викликають підвищення вивільнення тканинних факторів прокоагулянтной активності, які викликають тромбоз і адгезію тромбоцитів. У дослідженнях in vitro було показано, що тканинної фактор прокоагулянтной продукції в інфікованих клітинах вище в 4 - 12 разів, ніж у неінфікованих. Хронічне, індуковане хламідіями, руйнування ендотелію, запалення, адгезія тромбоцитів, тромбоз, проліферація гладко-м'язової тканини і відкладення холестерину призводять до формування атером.

Триваюче розмноження інфікувати мікроорганізму посилює патологічний процес, хронічні створює умови, в які вносять свій внесок додаткові фактори, такі як дієта і стрес, інші інфекції. В значній кількості досліджень (Ouchi K, Fujii B, Kanamoto Y, et al, 1998; Gupta S, Camm AJ 1996; Cacoub P, et al, 1997; Pai J, Knoop FC, et al, 1998; Gibbs RG, Carey N, Davies AH, 1998; Fryer RH, Schwobe EP, et al. 1997; Kuo C.C., Jackson L.A. et al, 1995) було також виявлено, що бактерії Chl.pneumoniae значною ступеня асоційовані з розвитком атеросклерозу і є досить поширеною причиною інфаркту міокарда та інсульту.

Ефект цей може бути результатом прямої колонізації стінок судин у процесі інфекції. Ця локальна інфекція прямо впливає на стінку судини, результатом чого є прогресування атеросклерозу, але може опосередковано активувати ендотеліальні аутоімунні процеси. В інших випадках, вплив хронічної інфекції на прогресування атеросклерозу може надавати додатковий ефект на підвищення неспецифічних запальних реакцій у всьому організмі.

Як і інші варіанти запальної відповіді, хронічна бактеріальна інфекція може збільшувати предсуществующіе атеросклеротичні освіти шляхом підвищення Т-клітинної активації, що може вносити свій внесок у руйнування внутрішньої поверхні "кришки", що призводить до деструкції атеросклеротичної бляшки зсередини, наростання атеросклеротичного процесу, і, отже, подальшого підвищення Т-клітинної активації і ще більшої дестабілізації внутрішнього вмісту і руйнування тромбоцитів, а в підсумку до прогресування ішемічного синдрому і значного посилення атеросклеротичного процесу. Отже, хронічна бактеріальна інфекція може відігравати роль у ініціації, прогресії і дестабілізації атеросклеротичних бляшок.

Ouchi K, Fujii B, Kanamoto Y, et al, (1998) припустили асоціацію атеросклеротичних кардіоваскулярних захворювань з наявністю інфекції Chl.pneumoniaе. Матеріал, отриманий від симптоматичних пацієнтів з коронарної хворобою серця (29) та облітеруючий атеросклероз (10), яких піддавали ендоатероектоміі, досліджували на наявність Chl.pneumoniaе методом ПЛР, а також методом імуногістохімічного фарбування з використанням специфічних моноклональних антитіл. Серед 29 пацієнтів з хворобою коронарних артерій Chl.pneumoniaе була виявлена у 13, 16 і 20 в різних методах або їх поєднаннях. Chl.pneumoniaе була також виявлена в клубових артеріях у 4 пацієнтів, 3, 5, 10 різними методами або їх сполученнями. На думку Gupta S, Camm AJ (1996), нещодавно виник інтерес до взаємозв'язку інфекції Chl.pneumoniaе і патогенезу та прогресії атеросклеротичних захворювань заснований на цілій низці епідеміологічних досліджень, патофізіологічних досліджень, лабораторних експериментів, тварин моделях і на пілотних дослідженнях по застосуванню протівохламідійних антибіотиків.

Чи є Chl.pneumoniaе прямою причиною атеросклерозу (і його наслідків) і здатні Чи антибіотики надавати протективного роль в плані вторинних рецидивів захворювання залишається неясним і необхідні додаткові дослідження. У роботі Cacoub P, et al (1997) описані системні васкуліти, викликані хламідійної інфекцією. Доведено, (Pai J, Knoop FC, et al. (1998)) що респіраторний патоген Chl.pneumoniaе асоційований з окклюзівнимі васкулярним захворюваннями, включаючи атеросклероз і внутрішню гіперплазію. Більше того, використання імуногістохімії, ПЛР, трансмісивний електронної мікроскопії і гібридизації in situ підтвердило взаємозв'язок хламідіозу з патологією судин виявленням мікроорганізму в вогнищах атеросклерозу. Це підтверджено Gibbs RG, Carey N, Davies AH et al. (1998) довели, що Chl.pneumoniaе виявляється в вогнищах атеросклерозу прямими та непрямими методами значно частіше, ніж у стінці здорових судин.

У дослідах на тваринних моделях показано, що Chl.pneumoniaе може бути дисемінована гематологічних під час інфекції легенів і, що вона зумовлює чіткий Тропізм атеросклеротичних утворень. У роботах in vitro показано, що Chl.pneumoniaе здатні інфікувати, виживати і розмножуватися в клітинах стінки судин людини і, що Chl.pneumoniaе може провокувати клітинно-опосередкований цитокінової відповідь, яка спостерігається як системно, так і локально.

Було показано, що, принаймні, 2 клінічеcкі значущих антибіотика-макроліди можуть надавати виражене протекторну дію у пацієнтів з інфарктом міокарда. Більш того, виявилися успішними спроби у встановленні терапевтичної ролі антибіотиків у лікуванні хвороб периферичних артерій. За даними Fryer RH, Schwobe EP, et al. (1997) Chl.pneumoniaе виявилася пов'язана з міокардіальне інфарктами і розвитком атеросклерозу, що було підтверджено епідеміологічними даними, імуногістохімічних та електронномікроскопіческімі дослідженнями.

Механізми цього процесу залишаються невивченими. Для вирішення цього питання використали культивовані клітини ендотелію вен і перевіряли, чи можуть Chl.pneumoniaе і Chl. trachomatis (типи H and L2/434/BU) їх інфікувати. Додатково визначали здатність інфікованих клітин експресувати прокоагулянтние тканинні фактори (за допомогою хромогенних субстратів), кількісно оцінювали адгезію тромбоцитів до клітин, інфікованих хламідіями. Виявили, що типи Chl. pneumoniae, Chl. trachomatis тип H, і Chl. trachomatis L2/434/BU можуть інфікувати людські ендотеліальні клітини вен і стимулювати експресію тканинного фактора, який досягає піку через 18 годин після інфікування.

Адгезія тромбоцитів значно підвищувалася, якщо ендотеліальні клітини інфікувалися різними видами хламідій. Ці дослідження, проведені in vitro, припускають можливий патогенний механізм, який може пояснити асоціацію тромбоутворення з інфекцією Chl.pneumoniae, включаючи патологічне збільшення тканинного фактора людськими ендотеліальними клітинами, які посилюють локальне склеювання тромбоцитів. Вплив хламідійної інфекції на патогенез аутоімунних захворювань органів дихання - питання багато в чому суперечливий. З одного боку, були отримані чіткі докази ролі інфекції Chl.pneumoniae у розвитку астми (Szulakowski P, Pierzchala W (1998), Hahn DL, Dodge W, McDonald R ( 1991,1998)), але багато дослідників сумніваються у справедливості даної гіпотези, що цілком зрозуміло, з огляду на досить широке поширення даної інфекції в багатьох країнах світу на сьогоднішній день.

На думку Hahn DL, McDonald R et al. (1998) Chl.pneumoniae може викликати гострі респіраторні захворювання (синусити, бронхіти, пневмонію). Автори вважають, що гостра респіраторна інфекція Chl.pneumoniae може призвести до розвитку астми. Хронічний бронхіт, гострі респіраторні захворювання Chl.pneumoniae у раніше не хворіли, неастматіческіх пацієнтів можуть призвести до хронічної астмі. Отже, пацієнти з цією патологією повинні бути досліджені на присутність Chl.pneumoniae. Отже, Chl.pneumoniae є найбільш частою причиною гострих і персистируючих інфекцій респіраторного тракту, може призводити до ускладнень у івде отитів. (Falck G, Engstrand I, et al. (1998).

Korman TM, Turnidge JD, Grayson ML et al. (1997) описали пацієнта з інфекцією Ch.pneumoniae, у якого була виявлена церебральна дисфункція, що супроводжується розладом дихання, яке довелося підтримувати шляхом штучної вентиляції легенів. Chl.pneumoniae є важливим респіраторним патогеном з безліччю клінічних проявів, включаючи неврологічні синдроми, і досить часто виявляємо при менінгоенцефалітах та інших неврологічних ускладненнях. Таким чином, слід обов'язково включати обстеження на хламідіоз при різних церебральних дисфункціях.

Чи може хламідійна інфекція бути пов'язаної зі злоякісним зростом? Згідно з даними Anttila TI, Lehtinen T, Leinonen M, et al. (1998), це в достатній мірі ймовірно, враховуючи, що маркери хронічної інфекції Chl.pneumoniae асоційовані з раком легенів. Автори даної роботи досліджували взаємозв'язок між хронічної хламідійної інфекцією (Chl.pneumoniae і Chl.trachomatis) і злоякісні лімфоми у 72 пацієнтів з лімфомами. Вони виявили високий ступінь їх кореляції у вигляді присутності імунних комплексів до Chl.pneumoniae у хворих з неходжкінської лімфомою.

До цих пір не визначені основні механізми, що лежать в основі розвитку реактивних артритів, що розвиваються після інфікування хламідіями. Чи є синовіоцити природними клітинами-господарями хламідій, служать чи резервуаром інфекції в організмі? Які механізми ініціювання та розвитку аутоімунних процесів в тканинах суглобів? Мабуть, в їх основі лежать особливості організації генома хламідій, при якій внаслідок тривалого паразитичного існування усередині клітин еукаріотичних господарів, склалася така філогенетична мозаїка генів хламідій, при якій продукти генів, що походять від еукарітов експресуються на поверхні зовнішньої мембрани хламідій, що може відігравати певну роль у порушення механізмів нормальної імунологічної толерантності організму-господаря і призводити до розвитку імунної відповіді організму-господаря проти власних антигенів. Феномен "молекулярної мімікрії" був описано у ряді робіт, але отримує все більше підтверджують даних.

Braun J, Tuszewski M, et al (1997,1997) при дослідженні методами ПЛР внутрішньосуглобової присутності ДНК 8 видів бактерій показали, що бактерії, можливо, грають критичну патогенетичну роль у розвитку реактивного артриту та інших форм спонділоартропатій, а також хвороби Лайма. Однак, хоча й існують докази локальної персистенції бактеріальних антигенів всередині суглобів, проте до цих пір не існувало методів прямого визначення життєздатних мікробів в периферичних суглобах. У даній роботі визначали ДНК окремих видів бактерій у синовіальної матеріалі методом ПЛР. Застосування молекулярних технологій дозволило одночасно визначати 8 бактеріальних геномів при артритах.

біопсію брали з крижових зв'язок пацієнтів реактивним артритом, недиференційованим спондилоартрити, недиференційованим олігоартрітом, ювенільний хронічним артрит, ревматоїдний артрит, анкилозирующим спондиліт, щоб досліджувати на утримання бактеріальної ДНК. Отримані зразки перевіряли на наявність ДНК наступних бактерій: Chl. trachomatis, Chl. pneumoniae, Yersinia enterocolitica, Salmonella enteritidis, Campylobacter jejuni, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, і Borrelia burgdorferi. Бактеріальної ДНК виявили в периферичних суглобах, а також у крижових. Відсутність бактеріальної ДНК у пацієнтів зі спондилоартрити пояснюється, можливо, наявністю аутоімунних механізмів, що включаються на пізніх стадіях хвороби.

бактеріальну ДНК виявили в периферичних суглобах пацієнтів з олігоартропатіямі і хронічним Ювенільним артрит, (але не у випадках реактивного артриту), неспецифічних спонділоартропатій, або ревматоїдного артриту. Визначення бактеріальної ДНК в синовіальної матеріалі методом ПЛР дає корисну діагностичну інформацію, особливо в тих випадках, коли присутні кілька мікробів або антитіла не визначаються. Неможливість виявлення бактеріальної ДНК у пацієнтів з реактивним артритом і неспецифічними спонділоартропатіямі пов'язана, ймовірно, з тривалістю захворювання і припускає, що тут включаються аутоімунні механізми пізніх стадій хвороби.

Inman RD, Chiu B (1998) використовували експериментальну модель у вигляді стабільних клітинних ліній синовіоцити, отриманих з суглобів щурів, які сокультівіровалі з Chl.trachomatis таким чином, що відбувалося мікробне зараження клітин, які потім инъецировали всередину суглоба, розділяючи ранню та пізню фази інфекції. Рання фаза характеризувалася інтенсивним переважно нейтрофільних синовитом, що обмежують рухливість суглоба, дисемінацією хламідій в печінці і в селезінці, наявністю життєздатних хламідій у суглобах. Пізня фаза характеризувалася значною змішаної мононуклеарних інфільтрацією в суглобі, його диспластичними змінами, що розвивається, потім часткової репарацією, відсутністю живих хламідій і розвитком вираженого гуморального процесу. Ця модель показала, що інтенсивний синовіт може бути індукувати цим внутрішньоклітинним патогеном і що синовіоцити є реальними клітинами-господарями для хламідій і можуть функціонувати як природний резервуар інфекції в організмі.

Rodel J, Straube E et al (1998) при вивченні здатності хламідій стимулювати цитокінової відповідь у фібробластоподібних синовіоцити в культурі інфікували їх Chl.trachomatis серотипу Е. Виявилося, що ці клітини здатні підтримувати зростання хламідій в системах in vitro. Chl.trachomatis стимулювала синовіоцити до продукції IL-6, TGF-beta, GMCSF, а IL-1 бета підвищував продукцію IL-6 та GMCSFв інфікованих клітинах. Обробка інтерфероном-гамма приводила до вивільнення TNF-альфа у відповідь на хламідійну інфекцію. Таким чином, індукований хламідіями цитокінової відповідь синовіальних фібробластів може вносити свій внесок у зміну синовіальної мембрани, викликаючи запалення.

Yin Z, Braun J, Neure L, Wu P, et al. (1997) досліджували, чи присутній предомінантний тип 1 Т-хелперів (Th1) або Th2 цитокінової патерн в суглобах пацієнтів з реактивними артрити або рівні цитокінів можуть модулюватися іншими цитокінами або антіцітокінамі. 11 пацієнтів з реактивними артрити, розвиненими внаслідок інфекцій Chl.trachomatis, Yersinia enterocolitica, або Salmonella enteritidis були обстежені на присутність Th1/Th2 цитокінів в суглобах. Виявлено, що після стимуляції специфічними бактеріями мононуклеари синовіальної рідини секретують низькі кількості інфтеферона-гамма і TNF-альфа, але високі кількості IL-10. IL-10 відповідає за супресію IFN-гамма і TNF-альфа. Ці дані вказують, що Th2 цитокінової патерн необхідний для елімінації асоційованих з реактивними артритами бактерій. Отже, баланс IL10-IL-12 грає критичну роль у регуляції цитокінової патерну в суглобах хворих реактивними артрити.

Згідно Gerard HC, Kohler L, Branigan PJ, Zeidler H, et al. (1998) головним клітинним господарем персистуючої синовіальної інфекції Chl.trachomatis є макрофаги. У результаті інфекції в культурі людських моноцитів-макрофагів останні набували аберрантную морфологію і не продукували нових елементарних тілець, що, мабуть, відображає ситуацію всередині суглоба. Важливо, що гени, що кодують 57 кДа hsp 60 білок експресуються бактерією вже через 10 днів після інфікування культури , Але рівні транскриптів гена головного білка зовнішньої мембрани хламідій (omp1) , Як виявилося, регулюються додатково.

Вестерн-аналіз цих пізніх білків підтвердив присутність генного продукту hsp60 і явне відсутність головного білка зовнішньої зовнішньої мембрани хламідій в інфікованих моноцитах. Таким чином, під час починається інвазії моноцитів людини in vitro хламідії не продуктивні, але метаболічно активні, що підтверджує патерн їх транскрипційної активності. Все це у високому ступені співвідноситься з відомим персистування інфекції Chl.trachomatis в синовіальної тканини in vivo.

Deane KH, Jecock RM, Pearce JH, Gaston JS (1998) охарактеризували епітопи всередині 60кДа hsp60 білка, розпізнається HLA-DRB1 * 0401рестріктірованнимі Т-клітинним клоном, отриманим у пацієнта з реактивним артрит. Виявилося, що для ефективного розпізнавання важлива середня довжина пептиду, а також наявність валін. Оптимальний відповідь спостерігали з 14-членні пептидом.

Послідовність певного епітопи була ідентичною hsp 60 з обох видів Chl.trachomatis і Chl. pneumoniae. У зв'язку з досить широким розповсюдженням хламідійної інфекції в усьому світі, (тільки в США виявляють близько 2.5 млн нових випадків на рік ), Останнім часом значно зросла кількість даних про її пошкоджуючим впливі на репродуктивну систему. У більшому відсотку випадків висхідні генітальні інфекції є полімікробні (Judlin P (1998)). Chl.trachomatis часто поєднується з E.coli, стрептококами і анаеробними інфекціями.

Діагностика хламідійної інфекції важка, тому що звичайні симптоми: біль у нижній частині живота і цервікальні порушення не мають специфічності або можуть повністю відсутнім. При дослідженні на генітальний хламідіоз обов'язкові бактеріологічні дослідження внутрішньоматкових і внутріцервікальних проб. Вважають, що Chl.trachomatis є головним патогеном репродуктивного тракту. Виявилося також, що імунопатологічні механізми хламідіозу у відношенні органів і тканин репр