Ендометріоз
У структурі
гінекологічної захворюваності ендометріоз займає 3-е місце після
запальних процесів і міоми матки, вражаючи до 50% жінок із збереженою
менструальної функцією. Ендометріоз призводить до функціональних і структурних
змін у репродуктивної системи, нерідко негативно впливаючи на
психоемоційний стан жінок, істотно знижуючи якість життя.
В даний
час багато клініцистів свідчать, що эндометриоидные поразки
зустрічаються в будь-якому віці незалежно від етнічної приналежності і
соціально-економічних умов. Епідеміологічні дослідження вказують, що
у 90 - 99% хворих эндометриоидные поразки виявляються у віці від 20 до 50
років, причому найчастіше в репродуктивному періоді.
Ендометріоз --
це розростання, схожі за будовою зі слизовою оболонкою матки, за межами
звичайної локалізації ендометрію. Відповідно до сучасних уявлень про природу
ендометріозу, це захворювання слід розглядати як патологічний процес
з хронічним, рецидивуючим течією. Ендометріоз формується і розвивається
на тлі порушених імунних, молекулярно-генетичних і гормональних
взаємин у жіночому організмі. Ендометріоїдниє субстрат має ознаки автономного
зростання і порушень проліферативної активності клітин. Ендометріоз може
локалізуватися як в тілі матки (аденомиоз, або внутрішній ендометріоз), так
і поза матки (зовнішній ендометріоз).
Незалежно від
локалізації та розмірів ендометріоїдних вогнищ гістологічно ендометріоз
характеризується доброякісною проліфіраціей залозистого епітелію,
нагадує функціонують залози строми ендометрію. Однак співвідношення
залозистого епітелію і строми в ендометріоїдних гетеротопій різної локалізації
неоднаково.
В останні
роки висловлюється думка, що "внутрішній ендометріоз матки" слід вважати
зовсім самостійним захворюванням, позначаючи його терміном "аденомиоз" а
не "ендометріоз" (Haney AF, 1991). При цьому підкреслюється, що
клінічна картина, діагностика, профілактика, методи лікування при аденомиоз
мають істотні особливості. Крім цього, аденомиоз не може виникнути в
результаті "ретроградної менструації" через маткові труби, як стверджує
найбільш визнана імплантаційна теорія. Аденоміоз розвивається з базального
шару ендометрію, що враховує транслокаціонная гіпотеза виникнення
ендометріозу матки.
За останні
півстоліття запропоновано понад 10 різних класифікацій ендометріозу.
В даний
час найбільш поширена класифікація Американського товариства
фертильності, переглянута в 1985 р., яка заснована на оцінці
лапароскопічних даних.
Класифікація
поширених форм генітального ендометріозу за О. І. Іщенко (1993)
За стадіями
Стадія I: перитонеальна
імплантація з дрібними дефектами очеревини і ендометріоїдних вогнищами.
Стадія II:
ендометріоз придатків матки з ендометріоїдних вогнищами або кістами яєчників, з
розвитком множинних спайок навколо маткових труб і яєчників, формуванням
ендометріоїдних інфільтратів на очеревині малого тазу.
Стадія III:
поширення ендометріоїдних процесу на клетчаточние простору,
що починаються позаду шеечной клітковини, і сусідні органи:
ІІІа: поразка
серозного покриву сусіднього органу або залучення в ендометріоїдних інфільтрат
екстраперітонеально розташованого органу (дистальний відділ товстої кишки,
тонка кишка, червоподібний відросток, сечовий міхур, сечоводи);
ІІІб: поразка
м'язового шару сусіднього органу з деформацією його стінки, але без обтурації
просвіту;
IIIв: поразка
всієї товщі стінки сусіднього органу з обтурацією просвіту, ураження
паравагінальной і параректальної клітковини, параметрію з формуванням
структури сечоводу.
Стадія IV:
дисемінація вогнищ ендометріозу по очеревині малого тазу, серозно покрову
малого тазу і очеревинної порожнині, асцит або множинне ураження сусідніх
органів і клетчаточних просторів малого таза.
За ступенем
ураження матки
1. Поразка
досягає м'язового шару матки.
2. Поразка
більше половини м'язового шару.
3. Поразка
всієї товщі стінки матки.
Віддалені
вогнища ендометріозу:
- в
післяопераційному рубці;
- в пупку;
- в кишечнику (
НЕ прилеглі до статевих органів);
- в легенях і
ін
У вітчизняній
літературі пропонується клінічна класифікація аденоміозу, що виділяє 4
стадії розповсюдження ендометріоїдних інвазії. Вона розглядає дифузне
ураження міометрію в залежності від глибини проникнення ендометріоїдних
тканини.
Стадія I:
поталогіческій процес обмежений підслизової оболонкою тіла матки.
Стадія II:
патологічний процес розповсюджується до середини товщини тіла матки.
Стадія III: у
патологічний процес залучений весь м'язовий шар матки до її серозного
покриву.
Стадія IV:
залучення в патологічний процес, крім матки, парієтальної очеревини малого
тазу і сусідніх органів.
У той же час
класифікація не поширюється на вузлову форму захворювання.
Відносно
класифікації ретроцервікального ендометріозу немає єдиної точки зору.
Позадішеечний ендометріоз у вітчизняній літературі розглядають як варіант
зовнішнього генітального ендометріозу і класифікують за 4 стадій
розповсюдження в навколишні тканини й органи.
Стадія I:
локалізація ендометріоїдних вогнищ у межах ректовагінальной клітковини.
Стадія II:
проростання ендометріозу в шийку матки і стінку піхви з утворенням дрібних
кіст.
Стадія III:
поширення патологічного процесу на крижово-маткові зв'язки та
серозний покрив прямої кишки.
Стадія IV:
залучення в патологічний процес слизової оболонки прямої кишки з утворенням
спайкового процесу в області придатків матки, облітеруючого
матково-прямокишково простір.
Ендометріоз
ретроцервікального клітковини (інфільтративна форма) вкрай рідко зустрічається
як самостійна локалізація, звичайно поєднуючись з ендометріозом очеревини
малого тазу, яєчників або аденоміозом, часто залучаючи до процесу кишечник і
сечові шляху.
Очевидно, що
накопичення нових відомостей про етіології та патогенезі ендометріозу, клінічних,
структурних, функціональних, імунологічних, біологічних, генетичних
варіантах цього захворювання дозволить запропонувати нові класифікації.
Основні
теорії розвитку ендометріозу
Різноманіття
локалізацій ендометріозу зумовило велике число гіпотез про його походження.
Значна кількість концепцій намагаються пояснити з різних позицій
виникнення і розвиток цього захворювання. Основні твердження:
- походження
патологічного субстрату з ендометрію (імплантаційна, лімфогенні,
гематогенна, Ятрогенна дисемінація);
- метаплазія
епітелію (очеревина);
- порушення
ембріогенезу з аномальними залишками;
- порушення
гормонального гомеостазу;
- зміна
імунної рівноваги;
- особливості
міжклітинної взаємодії.
Численні
експериментальні і клінічні роботи доводять і підтверджують те чи інше
положення в залежності від точки зору автора. Разом з тим більшість
дослідників схильні погодитися, що ендометріоз - хвороба з рецидивуючим
течією.
імплантаційна
(транслокаціонная) теорія розвитку ендометріозу
Найбільше
поширення набула імплантаційна теорія виникнення ендометріозу,
вперше запропонована J. F. Sampson в 1921 р. Автор припустив, що
формування вогнищ ендометріозу відбувається в результаті ретроградного закидання
в черевну порожнину життєздатних клітин ендометрію, отторгнувшіхся під час
менструації, і подальшої їх імплантації на очеревину і навколишні органи (при
умови прохідності маткових труб).
Відповідно
занос часток ендометрію різними шляхами в порожнину малого таза вважається
критичним моментом розвитку ендометріозу. Одним з очевидних варіантів такого
заносу є хірургічні маніпуляції, включаючи діагностичні
вискоблювання, акушерські та гінекологічні операції, пов'язані з розкриттям
порожнини матки і хірургічною травмою слизової оболонки матки. Ятрогенний
момент розвитку захворювання досить доведений ретроспективним аналізом
етіології ендометріозу у жінок, яким проводилися ті чи інші операції.
Значний
інтерес представляє можливість метастазування ендометріозу по кровоносних і
лімфатичних судинах. Такий тип дисемінації часток ендометрію вважають однією
з найважливіших причин виникнення відомих варіантів екстрагенітальної
ендометріозу, таких як ендометріоз легенів, шкіри, м'язів. Розповсюдження
життєздатних клітин ендометрія по лімфатичних шляхах - нерідке явище, про
що свідчить досить часте виявлення значних осередків
ендометріозу в просвіті судин і лімфатичних вузлах.
метапластичних
теорія походження ендометріозу
Ця теорія
відображає найбільш спірне питання у патогенезі захворювання та запропоновано М.М.
Івановим (1897), R. Meyer (1903).
Прихильники
даної теорії вважають, що ембріональні клітинні елементи, асположенние між
зрілими клітинами серозного покриву малого тазу, можуть трансформуватися в
епітелій матково-трубного типу. Іншими словами, вогнища ендометріозу можуть
виникати з мультіпотентних клітин мезотеліом очеревини. У виникненні
ендометріозу важливе значення має так званий Мюллером потенціал мезотеліом,
який пов'язаний з поняттям про "вторинної Мюллерова системі", запропонованим
Lauchlan. Автор застосував дане поняття для позначення епітеліальних змін
Мюллерова типу (включаючи эндометриоидные ураження) за межами похідних
Мюллерова системи, метапластичних процесів і доброякісних проліферації
(епітелію і мезенхіми), які можна спостерігати на поверхні яєчників або
безпосередньо під їх поверхнею, в очеревині малого тазу, сальнику,
заочеревинних лімфатичних вузлах та інших органах.
Мюллером
потенціал мезотеліом малого тазу і прилеглій строми зв'язується з їхнім близьким
відношенням у ембріональному періоді до Мюллерова системі, яка утворюється
шляхом інвагінації первинного цілому. Внутрізародишевая частина первинного цілому,
його похідні (плеври, перикард, очеревина, поверхневий епітелій яєчника) і
Мюллерова система (маткові труби, їло і шийка матки) мають близьке
ембріональний походження. Тканини, які утворюються з целомічну епітелію і
прилеглої мезенхіми ( "вторинна Мюллерова система"), здатні диференціюватися
в епітелій і строму Мюллерова типу.
Дана точка
зору про походження ендометріозу не отримала широкого визнання, оскільки
не має строгих наукових доказів.
Дизонтогенетична
(ембріональна) теорія виникнення ендометріозу
ембріональна
теорія походження ендометріозу припускає його розвиток з залишків
Мюллерова проток і первинної нирки. Це припущення було розроблено ще у
Наприкінці XIX століття, його продовжують визнавати деякі сучасники. У
подтверженіе дизонтогенетична гіпотези дослідники наводять випадки
сполучення ендометріозу з вродженими аномаліями статевої системи, шлунково -
кишкового тракту.
Гормональні
порушення і ендометріоз
Дані
літератури свідчать про залежність розвитку ендометріоїдних структур від
гормонального статусу, порушення змісту і співвідношення стероїдних гормонів.
Для виникнення ендометріозу в першу чергу мають значення особливості
діяльності гіпоталамо - гіпофізарно - яїчникової системи.
У хворих
ендометріозом виникають хаотичні пікові викиди фоллікулостімурующего (ФСГ
) І лютеїнізуючого (ЛГ) гормонів, спостерігається зниження базального рівня
прогестерону, у багатьох виявлені гіперпролактинемія і порушення андрогенної
функції кори надниркових залоз.
У ряді робіт
зазначено, що синдром неовуліровавшего фолікула (ЛЮФ - синдром) сприяє
виникнення ендометріозу. Так, у жінок з цим синдромом концентрації
17-в-естрадіолу і прогестерону в перитонеальній рідини після овуляції були
значно нижче, ніж у здорових. У той же час інші роботи вказують на
протилежні гормональні коливання при ЛЮФ - синдромі. Високий рівень
прогестерону в перші дні менструації розглядають як фактор, що сприяє
виживання життєздатних клітин ендометрію, що підтверджують експериментальні
дані, отримані на кастрованих тварин.
Так чи інакше,
у хворих на генітальний ендометріоз відзначають високу частоту ЛЮФ - синдрому при
збереженні зовнішніх параметрів овуляторного менструального циклу (двофазна
базальна температура, достатній рівень прогестерону в середині лютеїнової
фази, секреторні зміни ендометрію).
опосередковану
роль у розвитку ендометріоїдних вогнищ відводять дисфункції щитовидної залози.
Відхилення від фізіологічної секреції тиреоїдних гормонів, які є
модуляторами естрогенів на клітинному рівні, можуть сприяти
прогресування порушень гісто - і органогенезу гормоночувствітельних стрктур
і формуванню ендометріозу.
При
обстеженні хворих ендометріозом виявлені і локальні морфологічні зміни
яєчників, особливо при ураженні самих яєчників. Показано, що поза зонами
ендометріоїдних поразки яєчники мають ознаки дегенерації яйцеклітин,
кістозної та фіброзної атрезії фолікулів, текаматоза строми, фолікулярні
кісти. Деякі автори вважають, що це пов'язано з дією на яєчники
токсичних агентів воспаланія, наприклад простагландинів, зміст яких
при ендометріозі зростає.
Однак слід
відзначити, що дисфункція системи гіпоталамус - гіпофіз - яєчники, як і інші
порушення, не може вважатися неодмінним супутником ендометріозу і нерідко не
визначається у багатьох хворих.
Імунологічна
теорія походження ендометріозу
Порушення
імунного гомеостазу при ендометріозі припустили M. Jonesco і C. Popesco в
1975 Автори вважали, що клітини ендометрію, потрапляючи в кров та інші органи,
являють собою аутоантигену. Проліферація ендометріоїдних клітин в інших
тканинах можлива в результаті підвищення рівня естрогенних гормонів, які
стимулюють секрецію кортикостероїдів. Останні в свою чергу, будучи
депресантами, пригнічують місцевий клітинний і гуморальний імунітет, тим самим
забезпечуючи сприятливі умови для інвазії і розвитку життєздатних клітин
ендометрію.
Подальші
дослідження дозволили виявити антіендометріальние аутоантитіла у хворих
ендометріозом. Так, були виявлені IgG-і IgA-антитіла до яїчникової і
ендометріальною тканин, які визначали в сироватці крові, в у секрети
піхви і шийки матки.
При вивченні
імунного статусу хворих ендометріозом виявлена кореляція між частотою
виявлення антитіл і стадією розповсюдження ендометріозу. Численні
дослідження достовірно доводять, що ендометріоз розвивається на тлі
порушеного імунного рівноваги, а саме Т - клітинного імунодефіциту, гноблення
функції Т - супресорів, активації гіперчутливості уповільненого типу,
зниження активності Т - лімфоцитів при одночасній активації В --
лімфоцитарною системи і зниження функції природних кілерів (NK).
При
ендометріозі також виявлено вроджене зниження функції імунної системи --
NK-клітин. Природна цитотоксичність лімфоцитів виявлена порівняно
недавно, наприкінці 70-х років, але вже дуже скоро стала зрозумілою величезна важливість
цієї реакції для підтримання фізіологічного гомеостазу. NK - клітини --
Ефектори природної цитотоксичності - виконують в організмі функцію першим
оборони в системі імунного нагляду. Вони безпосередньо беруть участь в елімінації
трансформованих і пухлинних, вірусінфіцірованних, змінених іншими агентами
клітин.
Подібна
провідна роль NK-клітин виразно вказує на те, що саме дефіцит
активності цих клітин може визначити імплантацію і розвиток заносяться в
черевну порожнину часток ендометрію. У свою чергу розвиток вогнищ ендометріозу
підвищує вироблення імуносупресивних агентів, які визначають подальший
зниження активності NK - клітин, погіршення імунного контролю і
прогресування ендометріозу.
Таким чином,
у хворих з ендометріоїдних пораженіямі спостерігаються загальні ознаки імунодефіциту
і аутоімунізації, що призводять до ослаблення імунної контролю, які створюють
умови для імплантації та розвитку функціональних вогнищ ендометрію поза ними
нормальної локалізації.
Особливості
міжклітинних взаємодій при ендометріозі
Дослідники
продовжують пошук причин імплантації і подальшого розвитку елементів ендометрію
в тканинах малого тазу.
Хоча
ретроградний надходження менструальної крові, ймовірно, є
звичайне явище, ендометріоз розвивається не у всіх жінок. В одних спостереженнях
поширеність ендометріоїдних поразок мінімальна і процес може
залишатися безсимптомним, в інших ендометріоз поширюється по всій порожнини
малого тазу і стає причиною різних скарг. Більш того, у ряді випадків
ендометріозу можливо самовилікування, а в інших випадках хвороба наполегливо
рецидивує, незважаючи на інтенсивну терапію. Ряд авторів вважають, що випадки
"Слабкого" ендометріозу не слід вважати хворобою, що вимагає спеціального
лікування. На їхню думку, це фізіологічне явище, пов'язане з регулярним
ретроградним занедбаністю менструальної крові. Однак не зрозуміло, що служить
кордоном між цим станом і ендометріозом як хворобою.
Ці проблеми в
даний час знаходяться в центрі вивчення. Очевидно, що, крім загальних
ознак імунодефіциту і аутоімунізації, існують якісь інші фактори
(можливо, їх сукупність), що визначають сприйняття часток ендометрію з
боку очеревини малого тазу, що створює умови для імплантації цих
частинок, замість того щоб пізнати їх як чужорідні і сприяти їх
знищенню.
В останні
роки отримані достатні дані, які підтверджують провідну роль генетичних
чинників у виникненні ендометріозу, а також уточнюючі значення дисфункції
імунної і репродуктивної систем у розвитку цієї патології.
На підставі
генеалогічного аналізу і визначення генетико-біохімічних маркерів виявлено
наступні закономірності:
- у розвитку
ендометріозу істотну роль грають генетичні фактори;
- мається
достовірний зв'язок між певними генетичними факторами і анатомічної
локалізацією ендометріоїдних поразок;
- на основі
експресії біохімічних генетичних маркерів можна встановити наявність або
відсутність схильності до ендометріозу або вже розвинені захворюванню.
Відповідно
при ендометріозі порушення функції клітин пов'язано з експресією дефектних генів
в результаті мутації. Спостерігаються сімейні випадки захворювання вказують на
можливість участі у патогенезі ендометріозу складних генетичних дефектів,
імовірно стосуються декількох генів. Ймовірно, один або кілька
дефектів генів відповідають за схильність до розвитку ендометріозу. Може
виявитися досить тільки однієї цієї схильності, а може
знадобитися і участь факторів зовнішнього середовища.
Значного
уваги заслуговують дослідження, що вказують на генетичну
детермінованість імунні порушень, що ініціюють розвиток ендометріозу.
Розлади
клітинного та гуморального імунітету при ендометріозі визначені з антигенами
HLA.
Можна вважати,
що ендометріоз спадково детермінована генами, асоційованими з
певними антигенами системи HLA, а саме НА, А10, В5, В27.
Зрозуміло,
тільки первинним генетично детермінованим імунним дефектом неможливо
пояснити всього різноманіття клініко-морфологічних проявів ендометріозу.
Має значення і характер локальних порушень тканинного гомеостазу
безпосередньо в області малого тазу. Ці процеси привертають увагу
дослідників, а аналіз результатів постійно розширює знання про механізми
контролю тканинної проліферації, вопалітельних і дистрофічних реакцій.
Значне
місце відводять макрофагам, безпосередньо реагує на присутність чужорідних
елементів. Макрофаги "переміщують" еритроцити, ушкоджені тканинні фрагменти
і, можливо, ендометріальних клітини, які потрапляють в черевну порожнину.
Встановлено,
що при ендометріозі загальна кількість і активність очеревини макрофагів
зростають.
Відзначено
залежність між тяжкістю перебігу ендометріозу і макрофагальної реакцією
перитонеальній рідини, а також доведено підвищення вмісту макрофагів у
вогнищах ендометріозу.
На сучасному
етапі представляє інтерес концепція, висунута WP Damowski і співавт. (1988),
у подальшому кілька видозмінена RW Shaw (1993):
- ретроградний
переміщення ендометріоїдних фрагментів при менструації буває у всіх жінок;
- відторгнення
або імплантація цих фрагментів залежить від функції імунної системи;
- ендометріоз
відображає недостатність імунної системи, яка передається у спадщину;
- імунна
недостатність може бути як якісною, так і кількісної, що приводить до
ендометріозу;
- вироблення
аутоантитіл - це реакція на ектопічної ендометрій і вона в свою чергу може
сприяти безплідності при ендометріозі.
Така гіпотеза
по суті представляє комбінацію імплантаційний і імунологічних теорій.
Ця концепція стверджує, що эндометриоидные фрагменти переміщуються через
маткові труби у всіх жінок. У черевній порожнині вони перерозподіляються імунної
системою, представленої головним чином перитонеальним макрофагами.
Ендометріоз може розвиватися тоді, коли очеревина розподільна система
переповнюється з-за зростаючого ретроградного переміщення ендометріоїдних
елементів. Ендометріоз виникає і тоді, коли очеревина розподільна
система має дефект або недосконала. Ектопічна ендометріальних
проліферація закінчується утворенням аутоантитіл.
Показано, що,
крім фагоцитарної діяльності, очеревини макрофаги регулюють місцеві
процеси, пов'язані з репродукції, шляхом звільнення простагландинів,
гідролітичних ферментів, протеаз, цитокінів, акторів зростання, що ініціюють
тканинні ушкодження.
В останні
роки значна увага приділялась вивченню ролі простагландинів при
ендометріозі. Потенційними джерелами вироблення простагландинів в черевній
порожнини є очеревина і макрофаги. Крім того, відбувається пасивна дифузія
простагландинів з органів, асположенних в черевній порожнині, і вивільнення
яєчниками під час розриву фолікула при овуляції. В результаті досліджень
встановлено важливе значення простагландинів у патогенезі ендометріозу.
Підвищення
концентрації простагландинів у плазмі крові жінки привертає до
формування захворювання, впливаючи на цітопроліфератівную активність і диференціацію
клітин ендометріоїдних тканини. Простагландини, можливо, стимулюють зростання
ендометрію, маніфестують основні клінічні симптоми - дисменорею і
безпліддя.
Простагландини
і іммунокомплекси представляють не єдині фізіологічні регулятори
міжклітинної взаємодії. Іншими факторами, що визначають долю
ектопічної тканини ендометрію, є цитокіни та фактори росту.
Крім клітин
імунної системи, інші клітини здатні секретувати подібні сигнальні
молекули, які стали називати цитокінами. Цитокіни - це пептиди-медіатори,
що сприяють взаємодії клітин. Накопичено певний матеріал про роль
цитокінів, що забезпечують сприятливі умови для впровадження і розвитку
життєздатних елементів ендометрію. Біологічний потенціал цитокінів складається
в регуляції взаємодії макрофагів з елементами тканин, ормірованіі вогнищ
запалення і імуномодуляція. По суті цитокіни - універсальні регулятори
процесів запалення. Відомо, що різні клітинні популяції здатні
секретувати однакові цитокіни. Макрофаги, В-клітини і деякі субпопуляції
Т-лімфоцитів продукують схожий набір цитокінів. Очевидно, активація
певної групи клітин призводить до синтезу набору цитокінів та індукції
пов'язаних з ними функцій.
При
ендометріозі в перитонеальній рідини збільшується концентрація таких
цитокінів, як інтерлейкін-1, інтерлейкін-6, основними продуцентами яких
є макрофаги. Відзначено кореляція рівня інтерлейкіну-1 і стадії
розповсюдження ендометріозу. Цитокіни, що накопичуються в ході локальної
активації макрофагів, замикають ланцюг зворотного зв'язку, яка забезпечує
залучення в процес нових медіаторів. Крім того, вважають, що інтерлейкін-1
володіє рядом властивостей, які можуть бути пов'язані з ендометріозом. Так,
інтерлейкін-1 індукує синтез простагландинів, стимулює проліферацію
фібробластів, накопичення колагену та освіта фібриногену,. е. процеси,
які можуть сприяти утворенню спайок і фіброзу, що супроводжують
ендометріозу. Він також стимулює проліферацію В-клітин і індукцію освіти
аутоантитіл. Встановлено, що поряд зі статевими гормонами і цитокінами важливими
регуляторами клітинної проліферації і диференціювання є фактори росту.
Ці фактори
продукуються неспеціалізованими клітинами, присутніми у всіх тканинах, і
надають ендокринне, паракрінное, аутокрінное і інтракрінное дію.
Особливого інтересу з точки зору патогенезу ендометріозу заслуговує один з
способів дії факторів росту, що отримав назву інтракрінного взаємодії.
Фактори росту при цьому не секретуються і не мають потреби в поверхневих
рецепторах, опосередковуючи їх активність. Вони залишаються всередині клітини і діють
безпосередньо як внутрішньоклітинні посередники, егуліруя клітинні функції.
Розрізняють ептдермальний, омбоцітарний, інсуліноподібний та інші фактори росту.
Вивільнення
чинників зростання доповнює ефект інших діючих агентів, сприяючи НЕ
тільки проліферації, але і дистрофічних змін в тканинах. Процесу
накопичення факторів росту і цитокінів сприяє те, що вони також
виробляються в атакованих макрофагами клітинах тканин, перш за все в
епітеліальних клітинах, ібробластах та ін
При
ендометріозі в перитонеальній рідини була виявлена підвищена експресія
фактора некрозу пухлин а (ФНО-а). Оцінюється значення епідермального
фактора росту в процесі проліферації клітин ендометрію як можливого
активатора проліферативних особливостей фібробластів і епітеліальних клітин.
Цікаво
відзначити, що при моделюванні ендометріозу в експерименті його розвиток тісно
пов'язане з накопиченням в тканини гетеротопій епідермального чинника зростання,
інсуліноподібного чинника зростання і ФНП-а. Одночасно ці фактори росту впливають
на розвиток спайок. Це є дуже важливим для розуміння
патомеханізмов ендометріозу, аспространеніе якого тісно пов'язане з
проліферацією елементів гетеротопій, азрастаніем сполучної тканини.
Таким чином,
можна припустити, що клітини ендометріоїдних вогнищ безпосередньо беруть участь
в процесах проліферації та подальшого розповсюдження патологічного
процесу.
Крім факторів
зростання, клітинна проліферація контролюється також протоонкогенів, оскільки
перетворення в клітинні онкогени і зміна їх експрес або активації,
викликане мутаціями, транслокації і ампліфікацією, призводять до зміни
клітинного росту. Ці молекули міжклітинної взаємодії розглядають у
як одних з перспективних тканинних маркерів проліферативної активності в
широкому спектрі різних патологічних процесів, у тому числі і пухлинних.
Клітинні
онкогени кодують синтез білків, які називаються онкобелкамі, або
онкопротеінамі. Слід зазначити, що всі відомі онкопротеіни беруть участь у
митогенетичні передачі сигналів від клітинної мембрани до ядра до певних
генам клітин. Це означає, що більшість факторів росту та інших цитокінів в
тією чи іншою мірою можуть взаємодіяти з онкобелкамі.
Вивчаючи
зміст і функціональну активність одного з онкобелков, що передає
ростові сигнали на ДНК - с-myc, відзначили певну закономірність його
експресії при ендометріоїдних поразках. Вогнища аденоміозу, эндометриоидные
кісти і ендометріоїдних рак яєчників характеризується високою експресією с-myc,
яка різко зростає в злоякісної пухлини, що можна використовувати для
їх диференціальної діагностики.
Отже,
накопичення в клітинах вогнищ ендометріозу онкобелка с-myc може призводити до
посиленого зв'язування факторів зростання, які синтезуються самими ж
ендометріоїдних клітинами, що стимулює зростання патологічного освіти з
аутокрінному механізму.
У геномі клітин
виявлені гени, які, навпаки, гальмують проліферацію клітин і роблять
антіонкогенное дію. Втрата клітиною таких генів може призводити до розвитку
раку. Найбільш вивченими антіонкогенамі є p53 і Rb (retinoblastoma
gene). Ген-супресор p53 був названий молекулою 1995 Регуляція проліферативної
активності клітини за допомогою p53 здійснюється викликанням або невизиваніем
апоптозу.
Апоптоз - це
генетично запрограмована смерть клітин у живому організмі. Порушення
апоптозу має значення для канцерогенезу на всіх стадіях. На стадії ініціації
мутував клітини можуть гинути в результаті апоптозу, і пухлина не
розвивається. На стадіях промоції зростання пухлинних клітин також обмежується апоптозом.
Активація
незміненій форми p53 на тлі активності клітинних онкогенів с-myc і C - fos
призводить пухлинні клітини до смерті в результаті апоптозу, що відбувається в
пухлини спонтанно і може посилюватися при дії радіації та хімічних
препаратів.
Мутації або
інактивації p53 іншими способами на тлі посилення експресії онкобелков
(онкогенів) - с-myc, с-fos, с-bcl, навпаки, закінчуються посиленням
проліферації клітин з можливою злоякісної трансформації.
Складні
взаємодії між онкобелкамі с-myc, с-fos, с-bcl і антіонкогенамі p53 і Rb
здійснюють рівновагу між проліферацією і апоптозом.
Сутність
процесу апоптозу клітин полягає в наступному:
- клітини,
які мають включитися в програму самоліквідації, експресують гени,
індукують процес апоптозу і відповідно продукуються специфічні
білки ( "домени смерті ");
- відбувається
активація ендонуклеаз, яка фрагментірует ДНК і ядро;
- ядро клітини і
сама клітина розпадаються на апоптотіческіе тільця, які оточені мембраною.
Вміст клітини не потрапляє в навколишній простір і відсутня
будь-яка реакція (в тому числі запальна);
- клітка,
піддана апоптозу, відділяється від сусідніх клітин і поглинається
макрофагами або утилізується сусідніми клітинами. Весь процес займає від
декількох хвилин до 1 -3 ч.
інгібіторами
апоптозу є сімейство онкогенів bcl-2. Онкогени цього сімейства кодують
специфічні білки (ВСL-2). Блокуючи апоптоз, вони сприяють виживанню тих
клітин, які повинні бути самознищиться, але збереглися.
Підвищена
експресія генів-інгібіторів апоптозу та індукторів проліферації підсилює
проліферативну активність біологічно недоцільних клітин, надає їм
підвищену стійкість, надзвичайну виживаність, езістентность до самознищення.
До генів,
індукують апоптоз, відносяться Fas/Aро1, актор некрозу пухлини (ФНП),
природний (дикий) тип р-53, який відновлює ДНК. Р-53 подовжує
пресинаптичних фазу (G1). Якщо клітина не встигає за цей час пройти
репарацію, апоптоз индуцируется і клітка ліквідується. Інгібіторами апоптозу
(крім генів родини bcl-2) є підвищена продукція гонадотропних
гормонів (ФСГ і ЛГ), їх неупорядочная секреція, накопичення факторів
соматичної мутації клітин, старіння організму, порушення метаболізму
(оксидантний стрес) і ін
Процес
проліферації діаметрально протилежний апоптозу. Активізують проліферацію
гени Ki-67, що кодують ядерний білок, який бере участь в мітотичного ділення
клітин, а також ген c-myc, егулірующій вступ клітини з фази G1
(пресінтетіческой) у фазу S (синтетичну).
Посилена
експресія гена c-myc зберігає (підвищує) проліферативну активність клітини,
порушуючи (сповільнюючи) клітинну диференціацію. Нерегульована експресія c-myc
може призвести до онкогенезу.
Механізм
апоптозу вироблений в процесі еволюційного розвитку з появою
багатоклітинних організмів і міжклітинної регуляції окремих функцій клітин і
глибоко фізіологічен, ак як спрямованийна збереження генетично заданою
чисельності клітин, стабілізацію кордонів близько дотичних тканин
(ендометрій-міометрій), запобігання накопичення та переносу патологічно
зміненої ДНК в інші клітини в процесі мітотичного ділення.
Придушення
апоптозу призводить до виникнення гіперпластичних, проліферативних і
пухлинних захворювань.
Регуляторами
апоптозу, що діють на рівні цілісного організму, є гормони.
Дія гормонів на клітинному і молекулярному рівні опосередковано цитокінами,
інтерлейкіну, кістяки факторами, генами і специфічними онкопротеінамі.
Початок
енлометріоза пов'язане тільки з наявністю менструального циклу, під час якого
клітини ендометрію експресують гени індуктори і інгібітори апоптозу. На
Протягом фази проліферації та ранньої секреції апоптоз низький, що має
глибокий фізіологічний сенс. У пізню стадію проліферації експресія
інгібітора апоптозу (ген-інгібітор bcl-2) максимально знижується, що посилює
апоптіческую самоліквідацію заражених вірусом, пошкоджених, біологічно
недоцільних клітин ендометрію, у тому числі з високим проліферативних
потенціалом. Апоптоз, як фізіологічний процес, носить захисний характер.
Вивчення ролі
апоптозу та проліферації в генезі внутрішнього ендометріозу дозволили зробити
наступні висновки:
- у вогнищах
ендометріозу і гіперплазованих ендометрії мають місце низький апоптоз і
висока проліферативна активність клітин;
ділянок ендометріозу можуть бути клітини гіперплазованого ендометрію.
Гістохімічні дослідження підтверджують дані про переважання епітелію проліферуючих
типу у вогнищах ендометріозу і гіперплазованого ендометрію в порівнянні з
незміненим ендометрієм у пацієнток з аденоміозом і у здорових жінок;
- незвичайна
виживаність клітин ектопічеського ендометрію обумовлена їх високим
проліферативних потенціалом, а також тим, що вони не були ліквідовані шляхом
генетичної програми самознищення як недоцільні;
- у патогенезі
аденоміоза і гіперплазії ендометрію грає роль висока експресія генів --
інгібіторів апоптозу, а саме bcl-2;
- високий
проліферативних потенціал вогнищ внутрішнього ендометріозу обумовлений
інтенсивної експресією індукторів проліферації Ki-67 і c-myc;
- низький
апоптоз, високий проліферативних потенціал, а також порушення состношенія
процесів проліферації та апоптозу, обумовлюють здатність ектопірованних
клітин гіперплазованого ендометрію до автономного росту, при якому
знижується залежність від гормональних впливів, ак як клітини переходять на
ауто-і паракрінний механізми регуляції;
- доведено
порушення балансу молекулярно-генетичних показників процесів проліферації і
апоптозу (абсолютно низький апоптоз і висока проліферативна активність) в
вогнищах ендометріозу і гіперплазованих ендометрії.
Низький апоптоз
і підвищена проліферативна активність клітин гіперплазованого
