Сучасні уявлення про медіатора лихоманки та їх роль в патології.

Будь-яке пошкодження, незалежно від його природи, викликає комплекс захисно-пристосувальних реакцій, до складу яких входить лихоманка. Вже незабаром після відкриття в 1940 р. лейкоцитарного ендогенного пирога було встановлено його зв'язок з різноманітними змінами в організмі. А коли почали з'являтися повідомлення про лімфоцит - активує фактор (ЛАФ), що продукується клітинами моноцитарно - макро - фагальной системи, вивчення фізико-хімічних властивостей цього фактора показало, що він багато в чому нагадує ендогенний пирога. Детальне вивчення та розшифровка молекулярної структури ЛАФ, ендогенного пирога, а також і інших лейкоцитарних факторів (лейкоцитарного ендогенного фактора, мононуклеарних - клітинного фактора, катаболіна) дозволило Міжнародному комітету експертів з лімфокінами (1979 р.) перейменувати дану групу біологічно активних молекул у інтерлейкін 1 (ІЛ1). Ухваленню цього рішення сприяло і клонування шляхом генної інженерії ділянок гена, що кодує синтез ІЛ1 і підтвердження різноманітних властивостей рекомбінантного ІЛ1. Але роботи з ідентифікації ІЛ1 та інших факторів ведуться і до цього дня і в якості стимуляторів використані самі різноманітні фактори органічної та неорганічної природи. Найбільш активними стимуляторами є: ліпополісахариди з Е. Зі 1i, пірогенал, продігіозан з анальгіном. Велика стимулююча активність у - у органічної природи, що мають своє походження з різних мікроорганізмів підтверджує положення про те, що ІЛ1 є одним із самих стародавніх в еволюційному плані факторів, що забезпечують ефективний захист організму у відповідь на проникнення різноманітних інфекційних чинників. З іншого боку детальне вивчення на самих різноманітних модельних системах in vivo, так і in vitro: - у хворих з бактеріальною інфекцією, з пошкодженнями (опіки, травми та ін) або з хронічними запальними процесії -- підтвердило множинність біологічних ефектів ІЛ1. Всі вони добре погоджуються в картину острофазних реакцій організму, які полягають у втраті апетиту, загальмованості, сонливості, лихоманці, міалгії, артралгії та зростанні в сироватці острофазних білків, синтезованих печінкою (сироватковий амілоїд А, С - Реактивний білок, компоненти комплементу і т.д.) Оскільки всі вищеописане є фізіологічним відповіддю на різні стресорні впливу, то, мабуть, стрес можна представити як генералізовану системну реакцію організму при попаданні в циркуляторні русло великої кількості ІЛ1. Тому ІЛ1 - це центральна молекула при відповіді організму на будь-які ушкоджують впливу.

1. Молекулярна структура ІЛ1. Це поліпептид, що складається з 156-270 амінокислот, з молекулярною масою 12-30 до Д, який здатний агрегованих в більш великі комплекси і асоціюватися з білком (альбуміном), а також переходити з високомолекулярного в низькомолекулярні стан не втрачаючи при цьому своєї активності. Так із сечі виділені ІЛ1 - подібні речовини з молекулярною масою 2-4 до Д, що володіють майже повної біологічної активністю, властивої ІЛ1. ІЛ1 існує в 2-х формах: у молекулі aІЛ1 є 1 цистеїнових залишок, а в bІЛ1 - два, що робить його більш чутливим до окислення. Дія ІЛ1 НЕ обмежена ні антигенами гістосумісності, ні видовим бар'єром.

2. Біологічна дія ІЛ1. При пошкодженні або дії антигенного стимулу відбувається активація насамперед клітин моноцитарно-макрофагальної системи -- моноцитів, а так само перитонеальні макрофаги, зрілі макрофаги кісткового мозку. При цьому здатність до продукції ІЛ1 зростає із збільшенням розміру і ступеня зрілості макрофаги. Далі в процес продукції ІЛ1 залучаються і багато інших клітини (В-лімфоцити, нейтрофіли, ендотеліальні клітини, фібробласти, ЕКК, клітини нейроглії), але ця здатність отримується тільки після первинної їх активації ІЛ1 Процес синтезу ІЛ1 представляє собою активний процес, що вимагає синтезу м РНК і білка de novo. Так показано, що через 2 години після стимуляції продуцентів ІЛ1 з'являється специфічна м РНК, а до 3-ї -- починає секретуватися і сам ІЛ1. При цьому існує великомолекулярних пептидний попередник, що виявляє всі біологічні властивості ІЛ1.

У процесі розвитку запального процесу ІЛ1 організовує як місцеві так і загальні його прояви. Активоване антигеном макрофаги, крім представлення його покояться Т-хелперів, починає вироблення ІЛ1. При цьому ІЛ1 викликає експресію на поверхневій мембрані Т-клітини рецепторів для ІЛ2, який потім вже сам підтримує цей процес (аутокрінний ефект), і починає продукувати ІЛ2, необхідний для подальшого розподілу цих клітин та їх диференціювання. Таким чином, зрозумілий факт посилення активності Т-хелперів при підвищенні температури тіла. Крім переважного впливу на хелперно Т-клітини, ІЛ1 пригнічує Т - супресори, тобто підтримує баланс між ними. Необхідно відзначити, що найбільший ефект ІЛ1 проявляє при впливі на тімоціти і за цим дане властивість лежить в основі самого поширеного біотеста визначення активності ІЛ1.

В - лімфоцити так само мають свої спеціалізовані, ростові і диференційовані фактори (ІЛ4, 5,6), але як і Т-клітини потребують на ініціальної фазі активації в ІЛ1. ІЛ1 сприяє як проліферації, так і диференціювання В - клітин. При цьому ІЛ1 індукує на поверхні мембранні іммуноглобуліновие рецептори, а потім сприяє і синтезу Ig M. Відносно В - лімфоцитів ІЛ1 найбільш активно виступає в співдружності з інтерлейкіном НР1 тим, що відбувається з Т-клітин.

Лімфоцити, представляють першу лінію захисту організму від чужорідних агентів, від трансформованих власних клітин (злоякісний ріст), а так само що беруть участь в елімінації старіючих клітин - ЕКК, - так само схильні до регуляторних впливів ІЛ1. При цьому ІЛ1 може як стимулювати основний регулятор активності ЕКК - інтерферон (a, b і g-форми), так і надавати пряме стимулюючу дію, але поєднане дія дає максимальний ефект. Активовані ЕКК можуть і самі виступати продуцентами ІЛ1. Слід, однак, помітити, що підвищення температури знижує ефект ІЛ1 відносно ЕКК.

Макрофаги беруть участь у презентації антигену лімфоцитами не тільки забезпечують " процесинг "його, і активують Т і В-лімфоцити, але й підтримують продукцію ІЛ1 (аутокрінний ефект), викликаючи експресію своїх власних генів і активуючи синтез м РНК. Це доведено з допомогою рекомбінантних і ІЛ1 і підтверджено при радіоімунологічним визначенні bІЛ1 в мононуклеарних клітинах людини (основна форма ІЛ1 у особу).

Володіючи властивостями хемоаттрактанта, ІЛ1, продукція якого починається як первинна реакція організму у відповідь на будь-яке пошкодження, інфікування або імунізацію, вираженого сприяє накопиченню в цих ділянках організму фагоцитів -- полінуклеаров і мононуклеарів, що може відмежувати вогнище від здорових тканин. При почалася генералізації патологічного процесу ІЛ1 значно підвищує їх кількість. Нейтрофілія із зсувом вліво пояснюється здатністю ІЛ1 стимулювати вихід юних форм нейтрофілів з кісткового мозку в кров. Активовані нейтрофіли під впливом ІЛ1 вивільняють гранули, містять ферменти і специфічно зв'язують білки. Цей процес відбувається за участю як позаклітинного, так і внутрішньоклітинного Са + +. Крім цього існують дані на користь участі в екзоцитозу метаболітів арахідонової кислоти, особливо продукти ліпоксігеназного шляхи метаболізму. Активовані нейтрофіли здатні так само і до синтезу ІЛ1, що забезпечує регулювання власної активності. Під впливом ІЛ1 нейтрофіли продукують тромбоксан.

Дія ІЛ1 на ендотеліальні клітини може розглядатися як один з ключових моментів запальних реакцій. При дії ІЛ1 на ендотеліальні клітини бере своє початок і саме від впливу ІЛ1 на ендотеліальні клітини залежить поширення процесу. ІЛ1 викликає синтез ендотеліальними клітинами простагландинів I2 і Е2, що володіють вазаділятаторнимі властивостями. Крім цього ІЛ1, змінюючи поверхневі мембранні властивості ендотеліальних клітин, підвищує адгезивні активність і сприяє тим самим крайовій стояння нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів. Цей ефект посилюється і виділеним самими ендотеліальними клітинами ІЛ1. Далі під впливом ІЛ1 відбувається підвищення прокоагуляціонной активності у ендотеліальних клітин, активація VII фактора і тромбіну, збільшення продукції інгібітора активатора плазміногену, що сприяє згортання крові. Вивільняються з нейтрофілів тромбоксан так само сприяє тромбоутворення через агрегацію тромбоцитів. У цілому, ефекти ІЛ1 на ендотелій являють собою добре скоординована дія організму в плані локалізації запального процесу, а в разі його хронізації, опосредуемие ІЛ1 ефекторні механізми можуть підтримувати патологічні зміни переважно у формі васкулітоподобних станів.

Забезпечення протікання місцевих змін при ушкодженні відбувається і за рахунок активації ІЛ1 функції гепатоцитів. На рівні м РНК ІЛ1 активує синтез сироваткового амілоїду А, С - реактивного білка (збільшення в 100-1000 разів), С3 компоненту комплементу a1 -- антіхімотріпсіна, a-кислого глікопротеїну, церуллоплазміна, гаптоглобуліна, фібриногену. Крім цього ІЛ1 включає ще один механізм захисту від інфекту. Зв'язування необхідних для життєдіяльності мікроорганізмів сироваткових іонів заліза, міді і цинку металопротеїни збільшується за рахунок активації їх синтезу під дією ІЛ1. Така ж захист можлива і від пухлинних клітин. Слід мати на увазі і ще одну сферу метаболічних впливів на гепатоцити: ІЛ1 збільшує період напіврозпаду лікарських речовин.

Крім зміни синтетичних функцій ІЛ1 здатний впливати і на процеси катаболізму, що і визначило свого часу його назва - катаболін. ІЛ1 здатний викликати руйнування сполучно - тканинних елементів, але одночасно відбувається і активація процесів проліферації і диференціювання фібробластів за рахунок збільшення секреції колагенази. Тобто забезпечується більш швидке загоєння ран. Фібробласти, активовані ІЛ1, продукують ПГЕ2, що визначає розвиток таких компонентів острофазних реакцій як артралгії та міалгії.

Одне з найбільш відомих властивостей ІЛ1 - підвищення температури, залежить від впливу його на нервові клітини. Існує дві точки зору: ІЛ1 може проникати в мозок через ціркумвентрікулярние органи, позбавлені гематоенцефалічним бар'єру, або синтезується в самих нервових клітинах - астроцитів або мікрогліальних клітинах. В останніх роботах показано, що при введенні пірогенал в судинах мозку відбувається крайове стояння нейтрофілів і моноцитів до ендотелію термінальних судин і при цьому моноцити проникають в межендотеліоцітарние контакти капіляра. При цьому моноцити і ендотеліальні клітини виділяють ІЛ1 і мікроглії перетвориться в макрофаги. Відбувається збільшення ядра, цитоплазми, активуються органели. Аналогічні зміни відбуваються і з перицитам, астрогліей, при цьому її відростки вростають в цитоплазму прилеглих нейронів. У синаптичному апараті нейронів спостерігається збільшення функціонального напруги: синаптичних бульбашки утворюють конгломерати, зливаються з синаптичних мембран, тим самим збільшуючи протяжність синаптичному контакту. Активовані астроцити і клітини мікроглії самі починають синтезувати ІЛ1. Існує думка, що ІЛ1 сам безпосередньо не впливає на центр терморегуляції, а можливо посередником виступають інші фактори. Найбільш вірогідним є простагландин Е1 або Е2. Доказом цьому є виявлення ПГ в відтікає лікворі, підвищення температури під дією ПГ, введених в ліжечок мозку або в гіпоталамічний зону, придушення температури інгібіторами циклооксигенази та ін Існує точка зору, що ІЛ1 впливає на систему опіоїдних пептидів. Так при введенні ІЛ1 і ендотоксин виявлено збільшення концентрації b - ендорфіну в сироватці крові і спинномозкової рідини і самі опіоїдні пептиди здатні підвищувати температуру при введенні їх в різні відділи мозку. Мабуть ІЛ1 конкурує з рецепторами за опіоїдні пептиди. Слід зазначити, що впливом ІЛ1 на нервову систему пояснюється ще одне з острофазних проявів пошкодження - повільний сон (сонливість).

3. Регулювання вироблення і дії ІЛ1. У процесі вироблення ІЛ1 моноцити продукують і фактори, що регулюють цей процес. На противагу аутокрінному ефекту в відносно самого ІЛ1 існує система арахідонової каскаду: продукти ціклогеназного шляху окислення (ПГЕ2) пригнічують продукцію цього монокини, запобігаючи надмірне його накопичення, у той час як метаболіти ліпогеназного шляху (лейкотрієни В4 та С4) активують процес його освіти. Одним з чинників, що підтримують продукцію ІЛ1 є макрофагів - активує фактор, що виробляється стимульований Т-лімфоцитів. Виникає при цьому експресія рецепторів пригнічується великою кількістю ІЛ1. Це має і значення з точки зору регулювання ІКС-повернення до вихідного стану і забезпечення можливості реагування на новий антигенний стимул. При дії на нервову систему ІЛ1 формує ще два канали регуляції своєї активності. ІЛ1 допомогою ПГЕ2 впливає на гіпоталамус і стимулює вироблення АКТГ і, відповідно, глюкокортикоїдів, які, стабілізуючи мембрани моноцитів, перешкоджають викиду внутрішньоклітинного ІЛ1. Так при глюкокортикоїдної терапії знижується рівень ІЛ1 і зникають лабораторні ознаки острофазной реакції. Встановлено, що деякі з проявляються ІЛ1 біологічних активностей можуть регулюватися нейропетідамі, зокрема - меланоціт - стимулюючим гормоном. Придушуються всі ефекти ІЛ1 крім мітогенних відносно Т-клітинних ліній. У сечі лихоманить хворих виявлений білок-інгібітор ІЛ1 з молекулярною масою 20 до Д. Так само з сечі але вагітних виділений білок - уромедулін з МВ 65кД. Він має структурний подібність з рецепторами для ІЛ1, що дозволяє розглядати його як що циркулює імунорегуляторних форму рецептора для ІЛ1. Уромедулін зв'язується з ІЛ1 і з високою активністю блокує здатність ІЛ1 активувати лімфоцити. З уромедуліном пов'язують зменшення активності ревматоїдного артриту при вагітності.

4. Роль ІЛ1 в патології. У процесі вивчення властивостей ІЛ1 накопичився великий матеріал про роль його і в патології. Враховуючи значення ІЛ1 для стимуляції ІКС, виділяють інтерлейкінзавісімие форми іммуннодефіцітних станів. У проліферативної відповіді Т-клітин виділяють 4 етапи за кожен з яких відповідає самостійний ген: 1 - продукція ІЛ1; 2 - отвечаемость клітин - мішеней на ІЛ1; 3 - продукція ІЛ2; 4-отвечаемость клітин-мішеней на ІЛ2. Виявлення генів, відповідальних за продукцію ІЛ1 і ІЛ2 і рецептора для ІЛ2 (2,4,10 хромосоми) та отримання рекомбінантних ІЛ1 і ІЛ2 дозволило виявити 4 варіанти ІДС, пов'язаних з інтерлейкінів: комбінована форма ІЛ1-2 із зниженням їх продукції (офтальмогерпес, лімфогранулематоз), зниження продукції одного з них (рак молочної залози, системний червоний вовчак, хронічний бронхіт), зменшення отвечаемості (хвороба Дауна, сімейна гіперліпідемія), збільшення продукції ІЛ1 (псоріаз, ревматоїдний і травматичний артрит, хронічний холецистит та ін.) До теперішнього часу достатньо вивчена роль ІЛ1 в запальних захворюваннях суглобів. Синовіоцити і дендритні клітини продукують ІЛ1 і навіть у більшою мірою, ніж моноцити тих самих хворих. Взагалі ІЛ1 в суглобі діє на фібробласти, синовіоцити, хондроцити, дендритні клітини, а також і на що прийшли туди Т і В лімфоцити. Виробляються Ig M ревматоїдні фактори стимулюють вироблення ІЛ1 мононуклеарами, що обумовлює порочне коло накопичення його. Фібробластами, синовіоцити, хондроцитах посилено продукуються ПГЕ2, гіалуронова кислота, коллагеназа, глікозоаміноглікан й інші фактори, а остеокластів - остеокластичної фактора, що вивільняє Са + + з кісткової тканини. Все це веде в кінцевому підсумку до демінералізації кістки і деградації протеоглікани хряща. У кісткової тканини чутливість клітин до ІЛ1 не однакова і найбільш чутливі фібробласти вибірковопро проліферують. що має значення при запаленні, репарації та неопластичної зростанні. (аналогічно - у шкірі) Кристали уратів будучи стимуляторами продукції ІЛ1, викликають розвиток подагричного артриту з тих же механізмів. Повертаючись до ролі ІЛ1 в діяльності ІКС, необхідно нагадати, що ІЛ1 здатний регулювати співвідношення Т-хелперів і Т -супресорів. Так мабуть, однією з причин недостатності супресорних лімфоцитів є недостатність ІЛ1 (хвороба Ходжкіна, туберкульоз, пухлини і т.п.).

5. Можливості корекції ІЛ-залежної патології. За принципом зворотного зв'язку - придушення Придушення вироблення ПГ як посередника ІЛ1 - нестероїдні інгібітори циклооксигенази (гарячка, міалгії, артралгії). Зменшення вироблення ІЛ1 на рівні макрофагів - Д-пеніциламін, солі золота та ін (ревматоїдний артрит). Стимуляція вироблення ІЛ1 для придушення Т - супресори. (хвороба Ходжкіна, пухлини, туберкульоз, системний червоний вовчак). Замісна терапія рекомбінантним ІЛ1. Застосування моноклональних антитіл з метою придушення ІЛ1 (і для визначення кількості). Екстракорпоральна гемосорбція - низька молекулярна маса, висока гідрофобність повинні забезпечити зв'язування сорбентом. Потрібно подальше підтвердження можливостей методу.

Список літератури

Для підготовки даної роботи були використані матеріали з сайту http://study.online.ks.ua/