Загальні
питання фармакодинаміки та фармакокінетики
Введення.
Активним
засобом у руках лікаря, за допомогою якого він може впливати на перебіг того чи
іншого захворювання, є лікарський препарат.
лікарськими
засіб у руках знає лікаря приносить величезну користь людям. Незнання
лікарських засобів, невміння користуватися ними, низькі морально-етичні
вимоги до себе можуть призвести до невиправних наслідків для хворого
людини.
Нерідко перед
лікарем стоїть складне завдання - вибрати з великого арсеналу лікарських
коштів не тільки найефективніший, але й найменш токсична, а також зменшити
ризик появи побічної дії. Це значною мірою зумовлено тим, що
при різних умовах одне і те ж речовина може виявитися ліками або
отрутою. Так, стрихнін, морфін, фосфакол та інші отруйні та сильнодіючі
лікарські речовини в порівняно невеликих, так званих терапевтичних
дозах роблять лікувальний ефект. Із збільшенням доз цих ЛС вище допустимих вони
можуть проявляти токсичну дію, що нерідко призводить до тяжких
наслідків. Іноді звичайні дози ЛЗ замість бажаного дії можуть надати
негативний вплив на організм, що пов'язують з індивідуальною
чутливістю хворих до цього ЛЗ. Звідси випливає необхідність знання
особливостей фармакодинаміки і фармакокінетики лікарських засобів в
повсякденній діяльності провізора.
Фармакодинаміка
- Розділ фармакології, що вивчає сукупність ефектів лікарських засобів і
механізми їх дії.
Механізми
дії лікарських засобів.
Переважна
більшість лікарських засобів надає лікувальна дія шляхом зміни
діяльності фізіологічних систем клітин, які вироблялися в організму
в процесі еволюції. Під впливом лікарської речовини в організмі, як
правило, не виникає новий тип діяльності клітин, лише змінюється швидкість
протікання різних природних процесів. Гальмування або збудження фізіологічних
процесів призводить до зниження або посилення відповідних функцій тканин
організму.
Лікарські
кошти можуть діяти на специфічні рецептори, ферменти, мембрани
кліток або прямо взаємодіяти з речовинами кліток. Докладно механізми
дії лікарських речовин вивчаються в курсі загальної або експериментальної
фармакології. Нижче ми наводимо лише деякі приклади основних механізмів
дії лікарських засобів.
Дія на
специфічні рецептори. Рецептори - макромолекулярні структури, що вибірково
чутливі до певних хімічних сполук. Взаємодія хімічних
речовин з рецептором призводить до виникнення біохімічних і фізіологічних
змін в організмі, які виражаються в тому чи іншому клінічному ефекті.
Препарати,
прямо збуджують або підвищують функціональну активність рецепторів,
називають агоністами, а речовини, що перешкоджають дії специфічних
агоністів, - антагоністами. Антагонізм може бути конкурентним і
неконкурентним. У першому випадку лікарська речовина конкурує з
природним регулятором (медіатором) за місця зв'язування в специфічних
рецепторах. Блокада рецептора, викликана конкурентним антагоністом, може бути
усунена великими дозами речовини-агониста або природного медіатора.
Різноманітні
рецептори поділяють по чутливості до природних медіаторів та їх
антагоністам. Наприклад, чутливі до ацетилхоліну рецептори називають
холінергічних, чутливі до адреналіну - адренергическими. За
чутливості до мускарин і нікотину холінергічні рецептори
підрозділяються на мускаріночувствітельние (м-холінорецептори) і
нікотіночувствітельние (н-холінорецептори). Н-холінорецептори неоднорідні.
Встановлено, що їх відмінність полягає в чутливості до різних речовин.
Виділяють н-холінорецептори, що знаходяться в гангліях автономної нервової системи,
і н-холінорецептори поперечно мускулатури. Відомі різні підтипи
адренергічних рецепторів, що позначаються грецькими літерами? 1,? 2,? 1,? 2.
Виділяють також
H1-і Н2-гістамінові, допамінові, серотонінові, опіоїдні та інші
рецептори.
Вплив на
активність ферментів. Деякі лікарські засоби підвищують або пригнічують
активність специфічних ферментів. Наприклад, фізостигмін і неостигмін знижують
активність холінестерази, яка руйнує ацетилхолін, і дають ефекти, характерні
для збудження парасимпатичної нервової системи. Інгібітори моноаміноксидази
(іпразід, ніаламід), що перешкоджають руйнуванню адреналіну, підсилюють активність
симпатичної нервової системи. Фенобарбітал і зіксорін, підвищуючи активність
глюкуронілтрансферази печінки, знижують рівень білірубіну в крові.
Фізико-хімічне
дію на мембрани клітин. Діяльність клітин нервової і м'язової систем
залежить від потоків іонів, що визначають трансмембранний електричний потенціал.
Деякі лікарські засоби змінюють транспорт іонів.
Так діють
антиаритмічні, протисудомні препарати, засоби для загального наркозу.
Пряме
хімічна взаємодія. Лікарські засоби можуть безпосередньо
взаємодіяти з невеликими молекулами або іонами усередині клітин. Наприклад,
етилендіамінтетраоцтової кислота (ЕДТА) міцно зв'язує іони свинцю. Принцип
прямого хімічної взаємодії лежить в основі застосування багатьох антидотів
при отруєннях хімічними речовинами. Іншим прикладом може служити
нейтралізація соляної кислоти антацидними засобами.
Зв'язок
"доза-ефект"
є важливим
фармакодинамічним показником. Зазвичай цей показник є не
просте арифметичне відношення і графічно може виражатися по-різному:
лінійно, зігнутої вгору або вниз кривої, сігмоідальной лінією.
Кожне
ліки має ряд бажаних і небажаних властивостей. Найчастіше при
збільшенні дози ліків до певної межі бажаний ефект зростає,
але при цьому можуть виникати небажані ефекти. Ліки може мати не
одну, а кілька кривих відносини "доза-ефект" для його різних
сторін дії. Відношення доз ліки, при яких викликається небажаний
або бажаний ефект, використовують для характеристики кордону безпеки або
терапевтичного індексу препарату. Терапевтичний індекс препарату можна
розраховувати за співвідношенням його концентрацій у плазмі крові, що викликають
небажані (побічні) ефекти, і концентрацій, що надають терапевтичне
дію, що більш точно може характеризувати співвідношення ефективності і
ризику застосування даного ліки.
Методи для
вивчення фармакодинаміки
Методи для
вивчення фармакодинаміки повинні володіти рядом важливих властивостей:
а) високою
чутливістю - здатністю виявляти більшу частину тих відхилень від
вихідного стану, на яке намагаються впливати, а також оцінювати
позитивні зміни в організмі.
б) високої
специфічністю - здатністю відносно рідко давати
"помилково позитивні" результати.
в) високої
відтворюваністю - здатністю даним методом стабільно відображати
характеристики стану хворих при повторних дослідженнях в однакових
умовах у одних і тих самих хворих при відсутності будь-якої динаміки в
стан цих хворих за іншими клінічними даними.
Фармакокінетика
- Розділ клінічної фармакології, предметом якого є вивчення
процесів всмоктування, розподілу, зв'язування з білками, біотрансформації і
виведення лікарських речовин. Фармакокінетика є відносно новою
наукою. Її розвиток стало можливим завдяки розробці і впровадженню в практику
високочутливих методів визначення вмісту лікарських речовин в
біологічних середовищах - газорідинної хроматографії, радіоімунного,
ферментно-хімічних та інших методів, а також завдяки розробці методів
математичного моделювання фармакокінетичних процесів.
Фармакокінетичні
дослідження проводяться фахівцями в галузі аналітичної хімії, провізорами,
фармацевтами, біологами, але результати можуть бути дуже корисні для лікаря. На
підставі даних про фармакокінетику того чи іншого препарату визначають дози,
оптимальний шлях введення, режим застосування препарату і тривалість
лікування. Регулярний контроль вмісту лікарських засобів в біологічних
рідинах дозволяє своєчасно коригувати лікування.
Знання основних
принципів фармакокінетики, вміння ними користуватися на практиці набувають
особливе значення у випадках, коли не зрозумілі причини неефективності лікування або
поганий переносимості хворим лікарського препарату, при лікуванні хворих,
що страждають на захворювання печінки і нирок, при одночасному застосуванні
декількох лікарських засобів та ін
Фармакокінетичні
дослідження необхідні при розробці нових препаратів, їх лікарських форм,
а також при експериментальних і клінічних випробуваннях лікарських засобів.
Процеси,
що відбуваються з лікарськими препаратами в організмі, можуть бути описані за
допомогою ряду параметрів.
Константи
швидкості елімінації (Кеl), абсорбції (Ка) і екскреції (Кех) характеризують
відповідно швидкість зникнення препарату з організму шляхом
біотрансформації і виведення, швидкість надходження його з місця введення в
кров і швидкість виведення із сечею, калом, слиною та ін
Період
напіввиведення (T1/2) - час, необхідний для зменшення вдвічі концентрації
препарату в крові, залежить від константи швидкості елімінації (Т 1/2 = 0,693/Kel).
Період напівабсорбції (Т 1/2, () час, необхідний для всмоктування половини дози
препарату з місця введення в кров, пропорційний константі швидкості
абсорбції (Т 1/2, (= 0,693/Ка).
Розподіл
препарату в організмі характеризують період напіврозподілу, що здається
початкова і стаціонарна (рівноважна) концентрації, обсяг розподілу.
Період напіврозподілу (Т 1/2, () - час, необхідний для досягнення
концентрації препарату в крові, що дорівнює 50% від рівноважної, тобто за наявності
рівноваги між кров'ю і тканинами. Удавана початкова концентрація (З) --
концентрація препарату, яка б була досягнута в плазмі крові при
внутрішньовенному його введенні та миттєвому розподілі по органах і тканинах.
Рівноважна
концентрація (Css) - концентрація препарату, яка встановиться в плазмі
(сироватці) крові при надходженні препарату в організм з постійною швидкістю.
При переривистому введенні (прийомі) препарату через однакові проміжки часу
в однакових дозах виділяють максимальну (CsSmax) і мінімальну
(Cssmin) рівноважні концентрації. Об'єм розподілу препарату
(Vd) характеризує ступінь його захоплення тканинами з плазми (сироватки) крові. Vd
(Vd = D/Co) - умовний об'єм рідини, в якому треба розчинити всю потрапила в
організм дозу препарату (D), щоб вийшла концентрація, рівна що здається
початкової концентрації в сироватці крові (З).
Загальний кліренс
препарату (Clt) характеризує швидкість "очищення" організму від
лікарського препарату. Виділяють нирковий (С1г) і позаниркових (С1ег)
кліренс, які відображають виведення лікарської речовини відповідно з
сечею та іншими шляхами (перш за все з жовчю). Загальний кліренс є сумою
ниркового і позаниркових кліренсу.
Площа під
кривою "концентрація - час" (AUC) - площа фігури, обмеженої
фармакокінетичною кривої та осями координат (AUC = CO/Kel). Величина (AUC)
пов'язана з іншими фармакокінетичними параметрами - обсягом розподілу,
загальним кліренсом. При лінійності кінетики препарату в організмі величина AUC
пропорційна загальній кількості (дозі) препарату, що потрапив у системний
кровотік. Часто визначають площа під частиною кривою (від нуля до деякого
часу t); цей параметр позначають AUCt, наприклад, площа під кривою від 0 до
8 год - AUC8.
Абсолютна
біодоступність (f) - частина дози препарату (у%), яка досягла системного
кровотоку після позасудинний введення, дорівнює відношенню AUC після введення
досліджуваним методом (всередину, у м'язи та ін) до AUC після внутрішньовенного введення.
Відносну біодоступність визначають для порівняння біодоступності двох
лікарських форм для позасудинний введення. Вона дорівнює відношенню (AUC '/ AUC) (D/D')
після введення двох порівнюваних форм. Загальна біодоступність - частина прийнятої
внутрішньо дози препарату, яка досягла системного кровотоку в незміненому
вигляді та у вигляді метаболітів, що утворилися в процесі всмоктування в результаті
так званого пресистемного метаболізму, або "ефекту первинного
проходження ".
Фармакокінетичні
фактори:
Абсорбція -
процес надходження речовини з місця введення в системний кровообіг.
Далі ліки повинні пройти через декілька мембран, перед тим, як воно досягне
свого рецептора. Клітинні мембрани містять ліпопротеїди, і через них
ліки проникає шляхом дифузії, фільтрації або активним транспортом.
Дифузія --
пасивне проходження ліки шляхом пенетрації через водяні канальці в
мембрані або шляхом розчинення в мембрані. Такий механізм властивий для
неіоннзірованних неполярних, що розчиняються в ліпідах, і полярних (тобто у вигляді
електричного диполя) хімічних сполук. Більшість ліків представляють
собою слабкі органічні кислоти і підстави. Тому вони іонізуються в
водних розчинах в залежності від рН середовища, яке має значення:
* в шлунку
близько 1,0;
* у верхньому
відділі кишечника близько 6,8;
* в нижньому
відділі тонкої кишки близько 7,6;
* в слизовій
порожнини рота 6,2-7,2;
* в крові
7,4 +0,04;
* в сечі
4,6-8,2.
Механізм
дифузії найбільш важливий для абсорбції ліків.
Фільтрація --
проникнення ліків через пори в клітинній мембрані в результаті
гідростатичного або осмотичного градієнта по обидві сторони мембрани. Такий
механізм абсорбції властивий багатьом розчинних у воді полярними неполярних
хімічних сполук. Разом з тим, із-за невеликого діаметра пір в клітинних
мембранах (від 0,4 їм у мембранах еритроцитів і в епітелії кишечника, 4 нм в
ендотелії капілярів) такий механізм абсорбції ліків має невелике
значення. Тільки для проходження ліки через ниркові клубочки такий
механізм відіграє важливу роль.
Активний
транспорт. На відміну від дифузії, проходження ліки за таким механізмом
абсорбції вимагає активного споживання енергії, тому що ліків доводиться
долати хімічний або електрохімічний градієнт за допомогою переносників
(компонентів мембрани), які утворюють з ним комплекси. Переносники
забезпечують селективний транспорт завдяки утворенню специфічного
комплексу та насичення клітини ліками навіть при невисокій концентрації його поза
клітини. Абсорбція ліків, в основному, відбувається в тонкому кишечнику завдяки
величезної поверхні його слизової (близько 4500 м2) і особливостям його епітелію,
через який рідина швидко проходить внаслідок різниці в осмотичний
тиску з-за наявності в просвіті кишечника їжі. Товстий відділ кишечнику
так-же здатний абсорбувати ліки при прийомі лікарських форм з
повільним вивільненням. У той же час абсорбція зі шлунку не грає великої
ролі через малу його поверхні в порівнянні з тонким кишечником і швидкого
його спорожнення (період полувиведеіпя становить близько 30 хв).
Фактори,
що впливають на абсорбцію ліків з шлунково-кишкового тракту
1. Характер
кінетики препарату. При кінетики першого порядку - швидкість пасивної дифузії
пропорційна кількості залишається в шлунково-кишковому тракті ліки.
Така кінетика характерна для препаратів привнутрішньом'язовому, підшкірному і
ректальному введенні. Період полувиведеіія (час, за який концентрація
речовини зменшується наполовину) при такій кінетиці не залежить від концентрації
ліки в крові. При кінетики нульового порядку - швидкість проходження
ліки незалежна від концентрації ліки в шлунково-кишковому тракті.
2. Особливості
лікарської форми для прийому всередину. Швидкорозчинні ліки, наприклад в
вигляді водних розчинів, абсорбуються швидше, а розчинні у масляних
розчинах або тверді абсорбуються повільніше.
3. Поверхня
абсорбції і спосіб введення.
4. Присутність
у шлунково-кишковому тракті ряду інших препаратів або харчових продуктів,
що впливають на абсорбцію лікарські?? тва.
5. Моторика
різних відділів шлунково-кишкового тракту.
Абсорбція і
способи введення ліків
Внутрішньовенний
(в/в) спосіб, а також рідко внутрішньоартеріальної застосовують при введенні
препаратів, які не всмоктуються в кишечнику або володіють сильним дратівливим
властивістю на його слизову; препарати, швидко руйнуються (з періодом
напіввиведення в декілька хвилин), які можна вводити тривало шляхом
інфузії, забезпечуючи тим самим їх стабільну концентрацію в крові. Таким
способом досягається негайний ефект; причому 100% введеного ліки,
потрапляючи у системний кровообіг, досягає тканин і рецепторів. Цей спосіб
дозволяє дозувати надходження ліки, полегшує введення великих об'ємів
і дратують слизову речовин, якщо вони розчинні у воді і не роблять
пошкоджуючого дії на ендотелій судин. Однак за такого способу введення
ліків збільшений ризик побічних ефектів. Ліки вводять або болюсом, або з
допомогою повільної інфузії. Такий спосіб введення непридатний для масляних або
нерозчинних у воді ліків.
Підшкірний (п/к)
спосіб забезпечує швидку абсорбцію з водних розчинів негайну з
деяких, в основному, масляних розчинів. Іноді п/к вводять нерозчинні
суспензії або імплантують тверді таблетки. Не можна вводити п/к великі обсяги
ліків, а також подразнювальні речовини. Абсорбція знижується при недостатності
периферичного кровообігу. Повторні ін'єкції в одне й те саме місце можуть
призвести до ліпоатрофія і нерівномірного абсорбції (наприклад, при п/к ін'єкції
інсуліну).
Внутрішньом'язові
(в/м) спосіб забезпечує абсорбцію майже так само, як і при п/к введення. Спосіб
придатний для введення помірних обсягів масляних розчинів і деяких
дратівливих речовин.
Прийом всередину
призводить до коливань величини абсорбції в залежності від багатьох факторів:
прийом їжі; одночасний прийом інших препаратів, що підсилюють перистальтику;
руйнування препарату в кишечнику; затримка препарату в стравоході при прийомі його
в положенні лежачи з невеликою кількістю води, тоді як треба приймати
ліків всередину тільки в положенні сидячи і запивати 3-4 ковтками води. У
Внаслідок цього навіть у портальну систему, а потім і в системне
кровообіг надходить лише якась частина ліки, прийнятого всередину.
Важливе значення
має при цьому механізм "кишково-печінкової циркуляції" ліки
(повторна реабсорбція того ж ліки з кишечнику). Лікарську речовину,
потрапляючи в печінку, утворює кон'югати, наприклад з глюкуроновою кислотою, і в
такому вигляді екскретується з жовчю в просвіт кишечнику. Будучи іонізованим
з'єднанням, цей кон'югат в просвіті кишки піддається дії ферментів
і бактерій, які руйнують кон'югат і тим самим вивільняють з нього
вільне ліки. Після цього лікарська речовина знову всмоктується через
слизову оболонку кишечнику, після чого повторно абсорбується (рсабсорбцпя) через
слизову кишечнику і знову потрапляє в печінку, де цикл повторюється з
освіти кон'югатів з глюкуроновою кислотою і т. д. За таких повторних
циркуляція лікарська речовина кожного разу частково мстаболізіруется і
поступово у вигляді метаболітів виводиться з фекаліями. І все ж такий механізм
"кишково-печінкової циркуляції" здатний більш довгостроково підтримувати
ефект ряду препаратів (індометацин та ін.)
Спосіб прийому
ліків всередину найбільш зручний, відносно безпечний і економічний.
Однак за такого способу потрібна активна участь хворого в дотриманні
режиму частоти прийому призначеної дози ліків, до того ж часто декількох
ліків одночасно. Абсорбція ліки буває неповною і нестабільною, якщо
ліки погано розчинно і повільно абсорбується. Вона також залежить від
часу проходження через шлунково-кишковий тракт.
Прийом їжі
може вплинути:
1) на
розчинність і абсорбцію препаратів, що призводить до підвищення біоусвояемості
ряду препаратів (пропранолол, метопролол, гідралазину, фенітоїн, спіронолактон і
ін) або до затримки абсорбції інших препаратів (дигоксин, фуросемід,
ацетилсаліцилова кислота та ін);
2) на
"ефект першого проходження ліки через печінку";
3) на швидкість
елімінації (виведення з організму) ліки. Наприклад, багата білком їжа підвищує,
а багата вуглеводами знижує швидкість елімінації еуфіліну.
сублінгвальних
(с/л) метод прийому може призвести до більш високої абсорбції ліки через
слизову оболонку рота і до більш високої концентрації препарату в крові, у порівнянні з
цими параметрами при прийомі всередину з наступних причин: велика частина ліки при с/л прийомі не
проходить через печінку і не метаболізується в ній, не руйнується секретами
шлунково-кишкового тракту; не зв'язується в ньому складом їжі. Проте у такий
способом не можна приймати ліки неприємного смаку або запаху, а також
дратують слизову оболонку або швидко руйнуються в порожнині рота. С/л
прийом в принципі можливий для нітрогліцерину, ніфедипіну (попередньо
розжовуючи звичайну таблетку; при цьому абсорбція, мабуть, здійснюється
дистальнее, а не в порожнині рота), морфіну, атропіну, стрихніну, строфантину, а
також, можливо, стероїдних препаратів, гепарину і деяких ферментів. Однак
деякі з вказаних ліків, на жаль, або володіють небажаними
органолептичними властивостями, або швидко руйнуються в порожнині рота.
Буккальний
метод прийому, або аплікація ліки на слизову оболонку порожнини рота,
відрізняється від с/л прийому тим, що спеціальну лікарську форму, наприклад
полімерну плівку (пластинку) з нітрогліцерином (трінітролонг) або з ізосорбіду
динітрату (дінітросорбілонг) наносять на певні ділянки слизової рота
(див. докладно в гол. II), де завдяки адгезивний властивостями вона фіксується на
ділянці слизової оболонки. При подальшому повільному "розсмоктування"
лікарської плівки швидко починається абсорбція ліки через слизову
порожнини рота безпосередньо в системний кровообіг, минаючи печінку і
неминучий у цьому органі метаболізм при першому проходженні. Позитивні сторони
способу, а також його обмеження, подібні до таких для способу с/л прийому
ліків. Однак на відміну від с/л прийому цей спосіб може бути використаний для
пролонгації дії ліків, наприклад нітрогліцерину і ізосорбіду
динітрату, а також, можливо для заміни парентерального введення деяких
ліків, зокрема нітратів.
Інгаляційний
спосіб дозволяє деяким серцево-судинних засобів, наприклад
нітрогліцерину, значно швидше абсорбуватися через слизову порожнини
рота, ніж при с/л прийомі. Цей спосіб найбільше придатний для введення
аерозолів і порошків у бронхи при бронхо-легеневих захворюваннях для досягнення в
них високих концентрацій препарату. Однак серцево-судинні препарати у вигляді
аерозолів, навпаки, не повинні потрапляти в бронхи через загрозу небажаної
різкій гіпотонії при такому введенні, наприклад нітратів. Тому при їх
застосуванні слід затримати дихання, а струмінь ліки направляти в бік
щоки або під язик. З екологічної точки зору неприйнятні аерозолі з фреоном.
Інгаляційний спосіб введення ліків набагато дорожче с/л способу прийому,
наприклад нітрогліцерину або ізосорбіду динітрату. При цьому способі не виключена
небезпека передозування препарату при швидких повторних натисканнях клапана, а
також попадання аерозолю або порошку в приміщення, де можуть знаходитися люди,
яким протипоказані препарати подібного роду.
трансдермальних
(нашкірній) спосіб введення через непошкоджену шкіру прийнятний для невеликого
числа ліків. Абсорбція при такому способі пропорційна розчинності
ліки в ліпідах, так як епідерміс являє собою ліпоїдному бар'єр. Вона
також залежить від площі аплікації трансдермально форми у вигляді пластиру,
диска або менш сучасної форми у вигляді мазі. Цей спосіб застосування
нітрогліцерину в даний час не так популярний, як у 80-х роках, через
нестабільності абсорбції, а також місцевого дратівної дії і підвищеної
частоти розвитку толерантності (і навіть тахіфілаксії) до нітратів.
Ректальний
спосіб застосовують у хворих з блювотою, в несвідомому стані, при застійних
явища в області шлунково-кишкового тракту. Після абсорбції у прямій кишці
ліки надходить у системний кровообіг, минаючи печінку.
Однак при
такому прийомі абсорбція ліків нерегулярне і неповна, а багато препаратів
викликають подразнення слизової прямої кишки.
Зв'язування
лікарських речовин з білками крові і тканин.
Багато
лікарські речовини мають виражений фізико-хімічними спорідненістю до
різних білків плазми крові, перш за все до альбумін. Зв'язування лікарських
речовин з білками плазми призводить до зниження їх концентрації в тканинах і місце
дії, тому що тільки вільний (незв'язаний) препарат проходить через
мембрани.
Речовина,
що знаходиться в комплексі з білком, позбавлене специфічної активності. Вільна і
пов'язана частини лікарського засобу знаходяться в стані динамічної
рівноваги. Інколи лікарські речовини накопичуються в тканинах у великих
концентраціях, ніж можна було б очікувати, виходячи з дифузійного рівноваги.
Цей ефект залежить від градієнта рН, зв'язування лікарського засобу з
внутрішньоклітинними елементами і його розподілу в жировій тканині. Клінічне
значення мають випадки, коли з білками крові зв'язується понад 90%
лікарської речовини.
Порушення
зв'язування лікарських речовин спостерігається при зниженні концентрації
альбумінів в крові (гіпоальбумінемія) і зв'язує здатності білків крові
при деяких захворюваннях печінки і нирок. Навіть зниження рівня альбумінів в
крові до 30 г/л (в нормі 33-55 г/л) може привести до значного підвищення
вмісту вільної фракції фенітоїну. Клінічно значуще збільшення рівня
вільної фракції фуросеміду відбувається при зниженні кількості альбуміну до 20
г/л.
Біотрансформація
лікарських засобів.
Під
біотрансформацією, або метаболізмом, розуміють комплекс фізико-хімічних та
біохімічних перетворень лікарських засобів, в процесі яких утворюються
пол.ярние водорозчинні речовини (метаболіти), які легше виводяться з
організму. У більшості випадків метаболіти лікарських засобів менше
біологічно активні і менш токсичні, ніж вихідні з'єднання. Однак
біотрансформація деяких речовин призводить до утворення метаболітів, більш
активних у порівнянні з введеними в організм речовинами.
Розрізняють два
типу реакцій метаболізму лікарських препаратів в організмі: несінтетіческіе
і синтетичні. Несінтетіческіе реакції метаболізму лікарських препаратів
можна розділити на дві групи: каталізуються ферментами ендоплазматичного
ретикулуму (мікросомальні) і каталізуються ферментами іншої локалізації
(немікросомальние). До несінтетіческім реакцій відносяться окислення,
відновлення і гідроліз. В основі синтетичних реакцій лежить кон'югація
лікарських засобів з ендогенними субстратами (глюкуронова кислота,
сульфати, гліцин, глутатіон, метильної групи і вода). Поєднання цих речовин
з лікарськими препаратами відбувається через ряд функціональних груп:
гідроксильну, карбоксильні, аміни, епоксидну. Після завершення реакції
молекула препарату стає більш полярної і, отже, легше виводиться
з організму.
Всі
лікарські засоби, що вводяться всередину, до надходження в кровообіг
проходять через печінку, тому їх поділяють на дві групи - з високим і з
низьким печінковим кліренсом. Для лікарських речовин першої групи характерна
висока ступінь екстракції гепатоцитами з крові.
Здатність
печінки метаболізувати ці препарати залежить від швидкості кровотоку. Печіночний
кліренс лікарських речовин другої групи залежить не від швидкості кровотоку, а
від ємності ферментативних систем печінки, які метаболізуються дані препарати.
Останні можуть мати високу (дифенін, хінідин, толбутамід) або низької
ступінь зв'язування з білками (теофілін, парацетамол).
Метаболізм
речовин з низьким печінковим кліренсом і високою здатністю до зв'язування з
білками залежить насамперед від швидкості їх зв'язування з білками, а не від
швидкості кровотоку в печінці.
На
біотрансформацію лікарських засобів в організмі впливають вік, стать,
навколишнє середовище, характер харчування, захворювання і т.д.
Печінка є
основним органом метаболізму лікарських речовин, тому будь-яке її
патологічний стан відбивається на фармакокінетику препаратів. При цирозах
печінки порушується не лише функції гепатоцитів, а й її кровообіг. При
це особливо змінюється фармакокінетика та біодоступність препаратів з високим
печінковим кліренсом Збільшення біодоступності лікарських засобів з високим
печінковим кліренсом при пероральному застосуванні хворими цирозом печінки
пояснюється, з одного боку, зниженням метаболізму, з іншого - наявністю
портокавальних анастомозів, за яким препарат надходить у системний
кровообіг, минаючи печінку. Метаболізм препаратів з високим печінковим
кліренсом, введених внутрішньовенно, знижений у хворих на цироз печінки, проте
ступінь такого зниження дуже різна. Коливання цього параметра залежить
швидше за все від здатності гепатоцитів метаболізувати лікарські засоби
залежно від характеру кровотоку в печінці. Метаболізм речовин з низьким печінковим
кліренсом, таких як теофілін та діазепам, також змінюється при цирозі. У
важких випадках, коли знижується концентрація альбуміну в крові,
перебудовується метаболізм кислих препаратів, активно зв'язуються з білками
(наприклад, фенітоїну і толбутаміду), оскільки зростає концентрація
вільної фракції препаратів. В цілому при захворюваннях печінки кліренс
лікарських засобів звичайно зменшується, а період їх напіввиведення зростає
в результаті зниження кровотоку в печінці та екстракції їх гепатоцитами, а також
збільшення об'єму розподілу препарату. У свою чергу, зменшення
екстракції ліків гепатоцитами обумовлено знижувати активність мікросомальних
ферментів. Існує велика група речовин, включаються до печінковий
метаболізм, що активують, що пригнічують і навіть руйнують цігохром 450. До числа
останніх відносяться ксікаін, совкаін, бенкаін, індерал, віскі, ералдін і т.д.
Більш значною є група речовин, які індукують синтез ферментативних
білків печінки, мабуть, за участю НАДФ.Н2-цитохром Р450редуктази,
цитохрому Р420, N-і 0-деметілаз мікросом, іонів Mg2 +, Са2 +, Мп2 +. Це
гексобарбіталу, фенобарбітал, пентобарбітал, фенілбутазон, кофеїн, етанол,
нікотин, бутадіон, нейролептики, амідопірин, хлорціклізін, димедрол, мепробамат,
трициклічних антидепресантів, бензонал, хінін, кордиамін, багато
хлорвміщуючі пестициди. Показано, що в активації цими речовинами ферментів
печінки бере участь глюкуронілтрансферази. При цьому зростає синтез РНК та
мікросомальних білків. Індуктори посилюють не тільки метаболізм лікарських
речовин в печінці, але і їх виведення з жовчю. Причому прискорюється метаболізм не
тільки що вводяться разом з ними лікарських препаратів, а й самих індукторів.
Немікросомальная
біотрансформація.
Хоча
немікросомальние ферменти беруть участь у біотрансформації невеликого числа
лікарських речовин, вони все ж таки відіграють важливу роль у метаболізмі. Усі види
кон'югації, виключаючи глюкуронідні, відновлення і гідролізу лікарських
препаратів, що каталізує немікросомальнимі ферментами. Такі реакції вносять
внесок у біотрансформацію ряду розповсюджених лікарських засобів, у тому
числі ацетилсаліцилової кислоти та сульфаніламідів. Немікросомальная
біотрансформація препаратів відбувається головним чином у печінці, проте вона здійснюється
також у плазмі крові та інших тканинах.
При пероральному
застосуванні лікарські речовини, всмоктуються слизовою оболонкою кишечника,
надходять спочатку в портальну систему, а лише потім в системний кровотік.
Інтенсивні і численні реакції метаболізму протікають вже в стінці
кишечника (майже всі відомі синтетичні і несінтетіческіе реакції).
Наприклад, ізадрін піддається кон'югації з сульфатами, гідралазину --
ацетилювання. Деякі лікарські речовини метаболізуються неспецифічними
ферментамі (пеніциліни, амінази) або бактеріями кишечнику (метотрексат,
леводопа), що може мати велике практичне значення. Так, у деяких
хворих абсорбція аминазина знижена до мінімуму внаслідок значного його
метаболізму в кишечнику. Необхідно все ж підкреслити, що основні процеси
біотрансформації відбуваються в печінці.
Метаболізм
лікарських речовин до першого системного кровотоку при проходженні через
стінку шлунково-кишкового тракту і печінка називають "ефектом першого проходження".
Ступінь метаболізму лікарських засобів при першому проходженні визначається
метаболічної ємністю ферментів для даного препарату, швидкістю
метаболічних реакцій і абсорбції. Якщо лікарська речовина застосовують
перорально у невеликій дозі, а ємність ферментів і швидкість метаболізму його
значні, то більша частина препарату метаболізується, за рахунок чого
знижується його біодоступність. Зі збільшенням дози лікарського коштів
ферментативні системи, що беруть участь у метаболізмі першого проходження, можуть
насититься, і біодоступність препарату збільшується.
Виведення
лікарських речовин з організму.
Розрізняють
кілька шляхів виведення (екскреції) лікарських речовин і їх метаболітів з
організму. До основних відносять виведення з калом і сечею, менше значення має
виведення з повітрям, потім, слиною і слізної рідиною.
Виведення з
сечею
Для оцінки
швидкості виведення лікарської речовини з сечею визначають його нирковий
кліренс:
Clr = CuV/Cp
де Сu --
концентрація речовини в сечі та СР - в плазмі (мкг/мл або нг/мл), а V - швидкість
сечовиділення (мл/хв).
Лікарські
препарати виводяться з сечею шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої
секреції. Велике значення має також їх реабсорбція в канальцях нирок. Кров,
потрапляє в нирки, фільтрується в клубочках. При цьому лікарські речовини
проникають через стінку капілярів у просвіт канальців. Фільтрується тільки та
частина препарату, яка знаходиться у вільному стані. При проходженні через
канальці частина лікарської речовини реабсорбується і повертається в плазму
крові. Багато лікарські речовини активно секретуються з капілярів і
перітубулярной рідини в просвіт канальців. При нирковій недостатності
клубочкова фільтрація знижується, і виведення різних препаратів порушується,
що призводить до збільшення їх концентрації в крові. Дозу препаратів, які
виводяться з сечею, при прогресуванні уремії слід знизити. Канальцева
секреція органічних кислот може бути блокована пробенецидом, що призводить
до збільшення періоду їх напіввиведення. рН сечі впливає на виведення нирками
деяких слабких кислот і основаній.Первие швидше виводяться при лужний
реакції сечі, а другий - при кислому.
Виведення з
жовчю. З печінки лікарські речовини у вигляді метаболітів або в незмінному
вигляді пасивно або за допомогою активних транспортних систем надходять в жовч. У
Надалі лікарські препарати або їх ме
