Аварійна сигналізація в живому організмі

Людина живе в постійному контакті з зовнішнім середовищем, отримуючи інформацію про навколишній світ з допомогою спеціалізованих сенсорних систем, що сприймають механічні, термічні, акустичні, електромагнітні (світлові) та хімічні сигнали. Завдяки роботі цих систем ми можемо, наприклад, милуватися світлом зірок, насолоджуватися співом птахів, ароматом квітів і т.д. Проте всім напевно доводилося випробовувати й інше, зовсім неприємне, відчуття - біль, що виникає в результаті якого-небудь шкідливого для організму впливу. Відповідальна за це так звана ноцицептивної система (від лат. noсeo - шкодити). І хоча біль дає мало відомостей про навколишній світ, тим не менше вона настільки ж необхідна людині для нормального життя, як дотик або нюх, тому що застерігає про зовнішніх або внутрішніх небезпеки, які загрожують нашому тілу. Незважаючи на те, що біль в чому можна порівняти з іншими почуттями, вона все ж таки володіє характерними рисами. Щоб допомогти страждає від болю людині, треба добре розуміти її специфічні риси.

На відміну від виборчих сенсорних систем для ноціцепціі не існує спеціалізованого больового стимулу (біль виникає при ударі, опіку, укус бджоли, і т. д.). Немає і особливого, анатомічно виділеного органу, подібного, наприклад, органу слуху або зору. Нарешті, болюче відчуття може бути викликано на будь-якій ділянці тіла, відповідно в організмі немає яких-небудь специфічних больових нервів, подібних зоровому або нюхові. Це - своєрідна аварійна сигналізація живого організму, що включається в критичній ситуації. І організм (ще до того як ми усвідомлюємо те, що трапилося і приймемо рішення) негайно реагує - спрацьовує захисний рефлекс, що виражається в багатокомпонентної оборонної реакції. Досить згадати, як людина відсмикує обпалену руку або змінює позу при болю в хребті (моторний компонент), що нерідко супроводжується криком або агресією (поведінковий компонент). При цьому зазвичай змінюються кров'яний тиск і ритм дихання, частішає пульс, розширюються зіниці (реакції вегетативної нервової системи) і т.д.
                 Шлях больового сигналу
в живому організмі.     

Таким чином, живий організм може розпізнати зовнішні впливи (стимули), здатні заподіяти їй шкоду. Поріг виявлення таких впливів дуже близький до тієї сили стимулу, при якій дійсно відбувається пошкодження тканини, на що вперше звернув увагу знаменитий англійський фізіолог Ч. С. Шеррінгтон [1]. Здавалося б, будь-які шкодять стимули повинні викликати захисний рефлекс, але, на жаль, наш організм ще недостатньо досконалий. Існують шкідливі впливу, які не виявляються нервовою системою (наприклад, радіація), а деякі нешкідливі стимули (електричний струм або ультразвук помірною інтенсивності), навпаки, викликають біль. З огляду на це, в фізіології прийнято називати ноцицептивних тільки ті стимули, які викликають захисний рефлекс. Захисний рефлекс, ноцицептивної системи і шкодять стимули - ключові поняття теорії болю.

ноцицептивної система виявилася істотно складніше для вивчення, ніж виборчі сенсорні системи. Відсутність специфічного больового стимулу, спеціальних больових нервів і спеціалізованого органу больової чутливості пояснює значне відставання в дослідженні механізмів роботи цієї системи в порівнянні з іншими. Розкриття основних принципів і структурних елементів ноцицептивної системи - підсумок більш ніж столітніх досліджень. Виявилося, що в сприйнятті і обробці інформації про шкодять діях беруть участь різні відділи нервової системи - від первинних сенсорних нейронів до певних структур головного мозку. Ми розглянемо тільки початкова, периферичний ланка ноцицептивної системи, але спочатку ще кілька слів про терміни та основні поняття.

ноцицептивних сигнали виникають у закінченнях первинних сенсорних нейронів і надходять у спинний мозок спочатку по периферичної, а потім центральної гілок їх аксонів. Теоретично біполярна структура первинного сенсорного нейрона допускає перетворення імпульсних послідовностей на цьому шляху. З огляду на це, фізіологи ввели поняття "сенсорна одиниця" (специфічний рецептор у виборчій сенсорної системі і ноцицепторах - в ноцицептивної), яке об'єднує периферичну гілку аксона первинного сенсорного нейрона (аферентні волокно), її тканинне закінчення (термінали) та можливі претермінальние клітини-сателіти, функціонально пов'язані з терміналом. Сенсорну одиницю можна представити як якийсь функціональний модуль, для якого вхідний сигнал - зовнішній стимул, а вихідний - послідовність нервових імпульсів у периферичної гілки аксона первинного сенсорного нейрона.

Периферична ноціологія почала розвиватися в XIX ст., коли рівень техніки був ще недостатній для вирішення її завдань. У 1838. німецький фізіолог І. П. Мюллер припустив, що кожному відчуттю, включаючи біль, відповідають певні специфічні нервові волокна (в сучасних термінах - первинні сенсорні нейрони і ноцицепторах). Наприкінці XIX ст. гістолог М. Блікс виявив спеціалізовані точки шкіри для певних видів стимулів, фізіолог М. Фрей встановив різну чутливість малих ділянок шкіри до точковим механічним стимулам [2, 3]. Ці роботи привели до уявлення про сенсорної гетерогенності шкіри і послужили основою для формулювання теорії специфічності болю. Відповідно до цієї теорії, існують спеціалізовані шкірні нервові волокна, чутливі закінчення (ноцицепторах) яких порушуються тільки шкодять стимулами.

У XIX ст. з'явилася й інша, альтернативна, теорія болю - теорія інтенсивності, згідно з якою захисний рефлекс і біль виникають при надмірному роздратуванні будь-якого нерва. Сформулював її в 1895р. німецький лікар А. Гольдшайдер, який помітив, що при деяких захворюваннях відбувається просторове і временнOе підсумовування ноцицептивних стимулів [4]. Теорія інтенсивності припускає, що всі сенсорні одиниці виконують подвійну роль як специфічних рецепторів (наприклад, теплових), так і ноцицепторах.

У ХХ ст. обидві конкуруючі теорії були експериментально перевірені за допомогою розвинених до того часу гістологічних методів і нових електронних приладів. Англійські гістології школи Г. Уедделла не виявили зв'язку між структурою і функцією нервових закінчень шкіри людини [5]. Виявилося, що все розмаїття шкірних відчуттів передається нервовими закінченнями всього двох типів - інкапсульованими і вільними. Дисонанс між гамою шкірних відчуттів і мізерним набором структурних типів сенсорних терминалей особливо помітний в волосистої шкірі, де інкапсульованими терминалей майже немає. Гістологія помітили й інший важливий факт: більшість мікроскопічних ділянок шкіри забезпечено вільними нервовими закінченнями різних аксонів. Це означає, що навіть строго локалізований стимул одночасно збуджує різні сенсорні одиниці.

Результати гістологічних досліджень послужили основою як для критики теорії специфічності, так і для розвитку теорії інтенсивності, що призвело до створення теорії патерну (нейроімпульсного візерунка) Дж.Нейфа [6]. Відповідно до цієї теорії, ноцицептивного (як і будь-якому іншому) стимулу відповідають певні імпульсні послідовності (патерни) в групах нервових волокон. Як і теорія інтенсивності, теорія патерну не припускає існування спеціалізованих ноцицепторах для розпізнавання ушкоджують стимулів. Вважається, що один і той же волокно виступає в різних іпостасях, вносячи внесок у сумарний імпульсний візерунок, що приводить до того чи іншого відчуття.

На жаль, структурну однорідність нервових закінчень гістології без будь-яких підстав розповсюдили і на їх функціональну однотипність, тому критика теорії специфічності виявилася некоректною. Насправді ж зовні однакові нервові закінчення можуть різко відрізнятися по реакції на різноманітні впливи. Однак з'ясувалося це, лише коли вдалося зареєструвати сигнали в нервових волокнах.
          Типова запис розрядів кожного ноцицепторах (а) кішки при лінійно-наростаючому нагріванні (б), отримана в наших дослідах [15]. Крива (в) показує середню частоту розрядів і відображає характерні   особливості ноцицептивних сигналів індивідуальних З-ноцицепторах, які являють собою обмежену послідовність з декількох десятків   нервових імпульсів, що слідують з частотою, що не перевищує 20 Гц.              

Винахід осцилографа вчинила революцію в нейрофізіології. У 1921р. з його допомогою американські дослідники, фізіолог Г. Гассер і фізик Г. Ньюкомер, вперше "побачили" нервові імпульси [7]. Виявилося, що нерв складається з волокон, значно (більш ніж у 100 разів) що відрізняються за швидкістю проведення нервових імпульсів. Найбільшу швидкість проведення мали товсті мієлінові Аb-нервові волокна діаметром до 20 мкм, а найменшу - тонкі мієлінові Аd-волокна і безміеліновие (безмякотние) С-волокна діаметром близько 1 мкм. Застосування осцилографа дозволило зареєструвати сумарні сигнали окремих груп нервових волокон і виявити роль цих груп у передачі болю повідомлень.

У 1926р. англієць Е. Едріан і швед Ю. Цоттерман вперше отримали запису сигналів в одиночних товстих мієлінових афферентах скелетної м'язи кішки [8]. Був встановлений принциповий факт: "надмірне роздратування" Аb-афферентов шкіри, що викликає розряд імпульсів з максимальною для цих волокон частотою, не стимулює виникнення захисного рефлексу. Так на прикладі товстих мієлінових волокон була доведена неспроможність теорії інтенсивності. Що стосується тонких С-волокон, то, як виявилося, вони відіграють особливу роль у передачі болю сигналів. Едріан і Цоттерман з'ясували, що імпульси в групі З-афферентов шкіри порушуються при травмують механічних, хімічних і температурних впливах [9, 10]. Д. Кларк, Дж.Хьюз і Г. Гассер встановили, що при силі електричного стимулу, достатньої для збудження З-афферентов, виникав захисний рефлекс, причому він розвивався і при блокаді товстих мієлінових Аb-афферентов [11].

Таким чином, у першій половині ХХ ст. фізіологи з'ясували, що ноцицептивних сигнали передаються по найбільш тонким аферентні волокнах групи С. Трохи пізніше виявилося, що цей висновок справедливий і для самих тонких з мієлінових волокон (групи Аd). Чи означає це, що тонкі афференти (волокна груп С і Аd) ті ж спеціалізовані провідники ноцицептивних сигналів, існування яких передбачає теорія специфічності? У 1957р. У. Дуглас і Дж.Рітчі розробили метод зустрічних імпульсів, за допомогою якого виявили виражене збудження групи С-афферентов не тільки болю, але і слабкими механічними стимулами [12]. У зв'язку з цим уявлення про те, що тонкі афференти передають інформацію тільки про ноцицептивних стимули, виявилося помилковим. У результаті протиборство двох класичних теорій збереглося, однак область їх протистояння звузилася і стала ставитися тепер тільки до тонких афферентам.

Наступний крок у суперечці двох теорій міг бути зроблений тільки на основі дослідів з реєстрацією сигналів індивідуальних З-афферентов. Складність подібних дослідів пов'язана з винятково малим діаметром цих нервових волокон (близько 1 мкм) та їх слабкими електричними сигналами. Методичні проблеми були вирішені в 30-50-х роках завдяки розвитку мікрохірургії нервів, а також удосконалення техніки реєстрації електричних сигналів від мікропучков нервових волокон. Значний внесок у вирішення цих проблем внесли європейські (Едріан і Цоттерман), японські (Дж.Като та І. Тасаков) і індійські (школа А. Пайнтала) нейрофізіологи. У 1955р. британський фізіолог А. Ігго отримав стійкі запису сигналів індивідуальних З-афферентов, застосувавши для ізоляції мікропучков нервів рідкий діелектрик (вазелінове масло) замість повітря [13].
                 Усереднені гістограми відповідей шкірних З-ноцицепторах, викликаних неноціцептівнимі стимулами: зупинкою кровотоку в підшкірній   артерії (ішемія), відновленням кровотоку (реперфузії), а також внутрішньоартеріальне введення калію (в малій концентрації) і мехоліна.     

У 1969р. американські фізіологи П. Бесс і Е. Перл зареєстрували сигнали таких індивідуальних шкірних З-афферентов кішки, чутливі закінчення яких порушувалися різними, але виключно ноцицептивних (механічними, термічними та хімічними) стимулами [14]. Полімодальний цих сенсорів і їх виборча чутливість до ноцицептивних стимулам ідеально відповідали передбачуваним властивостями ноцицепторах. Відкриття ноцицепторах підбив підсумок тривалого етапу в розвитку ноціологіі, і теорія специфічності отримала переконливу перемогу.

З'ясування характеристик ноцицептивних сигналів має винятково важливе значення для медицини, оскільки саме ці сигнали повинні придушуватися в обезболюванні. Здавалося б, нейрограмми допомагають відповісти на це питання, проте різні види шкодять стимулів викликають в ноцицептивних афферентах різні патерни розрядів. Так, розряди в ноцицепторах, що викликаються тиском на шкіру, тривають всього 1-3с, у той час як теплові або хімічні стимули (наприклад, ацетилхолін або гістамін) викликають розряди, що тривають близько хвилини.

Чи означає таке розмаїття відповідей, що будь-який розряд у ноцицептивних афферентах - больовий сигнал? Якщо так, місцеве знеболювання може бути досягнуто тільки при повній блокаді сигналів практично у всьому нервовому стовбурі, оскільки існуючі місцеві анестетики "не відрізняють" С-волокна ноцицепторах від волокон інших сенсорних одиниць. Такий вид місцевого знеболювання дійсно застосовується при хірургічних операціях. Однак повна блокада вимагає досить високих концентрацій анестетика, що неприпустимо, наприклад, при тривалому знеболюванні. Чи можна здійснити місцеве знеболювання без тотального блокування нервових провідників? Якщо припустити, що будь-який розряд імпульсів у ноцицептивних афферентах - больовий сигнал, тоді для знеболювання потрібні були б анестетики, здатні вибірково і повністю блокувати ноцицепторах, що поки практично нездійсненна. Навпаки, якщо в ноцицептивних афферентах можлива імпульсна активність, яка не веде до болю, то знеболювання можна було б досягти частковим пригніченням ноцицептивних нейронів (відповідно застосовуючи анестетик в менших концентраціях). При цьому провідність сигналів в інших сенсорних одиницях була б також частково пригнічена - однак не повністю пригнічена, що дуже важливо. Справа в тому, що в багатьох випадках збереження зв'язку ураженого органу з центральною нервовою системою має принципове значення для лікування.

Порівняно недавно нам вдалося, поки що в експерименті, вирішити цю проблему. Принципову можливість порушення ноцицепторах свідомо неноціцептівнимі впливами не можна з'ясувати за допомогою теплових або механічних стимулів, оскільки вони збуджують ноцицепторах лише при такій силі, коли їх важко відрізнити від болю. Виходячи з цього, ми вибрали хімічні впливи, про які було наперед відомо, що вони неноціцептівние: наприклад, внутрішньоартеріальне введення калію в малій концентрації і мехоліна-агониста M-холінорецепторів. Відповідно до теорії специфічності, подібні речовини не повинні порушувати ноцицепторах. Однак у результаті експерименту з'ясувалося, що не тільки ці, але і деякі інші неболевие подразники, наприклад зупинка кровотоку в підшкірній артерії (ішемія) та його поновлення (реперфузії), здатні порушити шкірні З-ноцицепторах кішки. Цікаво, що ноцицептивних хімічні стимули (наприклад, високі концентрації ацетилхоліну - агониста N-холінорецепторів) викликали в тих же сенсорних одиницях більш інтенсивні розряди, ніж неболевие агенти (наприклад, мехолін в будь-яких концентраціях).
          Відповіді шкірних З-ноцицепторах, викликані больовим (в даному випадку: "больовими" концентраціями ацетилхоліну, ліворуч) і неболевим   (мехоліном навіть при збільшенні його концентрації до 500 мкм) хімічними стимулами. Ноцицептивних стимули завжди викликають високочастотні розряди   (вище 2 Гц).              

Таким чином, стала зрозуміла прірода ноцицептивного сигналу: їм виявилося високочастотне збудження (аж до 20 Гц) ноцицепторах. Примірна частотна межа, що відокремлює ноцицептивних розряди від субноціцептівних, становить 2 Гц.

Отже, теорія специфічності здобула лише проміжну перемогу, і історичний суперечку двох теорій припинений лише на час. Якщо буде встановлена фізіологічна роль низькочастотних (неболевих) розрядів ноцицепторах і, можливо, визначено відчуття, яке викликається цими розрядами, то в цьому випадку доведеться повернутися до теорії інтенсивності, тепер вже тільки для багатофункціональних сенсорних одиниць. В якості кандидатів на роль специфічних (неболевих) стимулів для полімодальний афферентов можуть виступати тканинні метаболіти (відповідно до теорією тканинних інтероцепторов знаменитого російського фізіолога В. Н. Чернігівського [16]). Відчуття, що викликаються субноціцептівнимі розрядами тканинних інтероцепторов, могли виявитися сверблячкою або м'язової втомою. "Надмірне" (високочастотне) збудження тканинних інтероцепторов було б ноцицептивних сигналом. Такий розвиток ноціологіі стало б тріумфом теорії інтенсивності. У той же час можливий і менш захоплюючий сценарій подальшого розвитку теорії болю: субноціцептівние розряди ноцицепторах можуть виявитися всього лише низькочастотним інформаційним шумом, не грають ніякої ролі сенсорної. У цьому випадку знову "переможе" теорія специфічності.

Для практичної медицини наші висновки не менш важливі. Існування низькочастотних (неболевих) розрядів у ноцицепторах дозволяє добитися ідеального місцевого знеболювання без повного пригнічення імпульсної активності в нерві [17]. І от як можна реалізувати цю можливість. У наших дослідах лікарський препарат N-пропілаймалін, введений підшкірно, "зрізав" високочастотну складову у відповіді кожного З-ноцицепторах на больовий нагрів. Ця своєрідна низькочастотна фільтрація сигналів ноцицепторах може бути прообразом такого способу місцевого знеболювання, при якому пригнічується біль, але зберігається зв'язок ураженого органа з центральною нервовою системою, що винятково важливо для лікування.
                   Виборче блокування N-пропілаймаліном (0.01%) високочастотних розрядів кожного З-ноцицепторах при тепловому роздратований.   Вгорі (а) показані гістограми розрядів до (1) і після (2) підшкірного введення препарату. Нижче - температура рецепторного поля (б) і   відповідні криві середньої частоти розрядів (в).     

Ми розповіли лише про деякі проблеми сучасної ноціологіі. Тільки нові досягнення в техніці допоможуть, як і сто років тому, відповісти на чергові питання, поставлені відкриттям ноцицепторах і виявленням їх збудливості неболевимі стимулами. Головні успіхи ноціологіі попереду: вони будуть засновані на можливості одночасної реєстрації індивідуальної імпульсної активності практично всіх волокон досить великого нерва у спить людина. Сьогодні це лише фантазія - але не більша, ніж міркування про природу "тваринного електрики" за часів Луїджі Гальвані.

Література

1. Шеррінгтон Ч. Інтегративна діяльність нервової системи. Л., 1969.

2. Blix M.// Z. Biol. 1884. Bd.20. S.141-156.

3. Frey M.// Berichte Verhandl. Gesellsch. Wissensch. 1894. Bd.46. S.185-196.

4. Гольдшайдер А. Про біль з фізіологічної і клінічної точки зору. М., 1895.

5. Weddell G.// Ann. Rev. Psychol. 1955. V.6. P.119-136.

6. Nafe J.P.// Am. J. Psychol. 1927. V.39. P.367-389.

7. Gasser H.S., Newcomer H.S.// Am. J. Physiol. 1921. V.57. P.1-26.

8. Adrian E.D., Zotterman Y.// J. Physiol. 1926. V.61. P.151-171.

9. Adrian E.D.// Proc. Roy. Soc. Lond. 1931. V.109. P.1-18.

10. Zotterman Y.// J. Physiol. 1939. V.95. P.1-28.

11. Clark D., Hughes J., Gasser H.S.// Am. J. Physiol. 1935. V.114. P.69-76.

12. Douglas W.W., Ritchie J.M.// J. Physiol. 1957. V.139. P.385-399.

13. Iggo A.// J. Physiol. 1955. V.128. P.593-607.

14. Bessou P., Perl E.R.// J. Neurophysiol. 1969. V.32. P.1025-1043.

15. Ревенко С.В., Байдакова Л.В., Ермішкін В.В., Мангушева Н.А., Селектор Л.Я.// Нейрофізіологія. 1992. Т.24. № 5. С.517-529.

16. Чернігівський В.Н. Інтероцепція. Л., 1985.

17. Боровикова Л.В., Боровиков Д.В., Ермішкін В.В., Ревенко С.В.// Сенс. системи. 1997. Т.11. № 2. С.107-117.