Брінзоламід - новий інгібітор карбоангідрази

Brinzolamide - new carboanhidrase inhibitor

Brinzolamide is the newest inhibitor of human carboanhidrase for topical use. The substance is easy delivered to target tissue, highly selective and has strong inhibiting activity to isoenzyme CA II.

After one-time instillation the maximal effect was registered in 4 hours. The IOP lowered by 18.5% from the base level. In long-term therapy with brinzolamide the IOP level decreased in average by 26.6% in case of two times daily instillation and by 28.8% if the drug was administered three times daily.

The using of brinzolamide is effective as an additional therapy, the combination with timolol gives significant additive effect. Brinzolamide is more well-tolerated than dorzolamide owing to optimal suspension composition and physiological pH.

Brinzolamide doesn't render systemic effect on human organism.

П ервічная відкритокутова глаукома (ПОУГ) - одна з найбільш частих причин необоротної сліпоти. Слід зазначити, що частота сліпоти від глаукоми в світі за останні 30 років практично не змінилася і становить 14-15% від загального числа всіх сліпих [1]. У нашій країні за даними Е.С Лібман, наголошується різке збільшення ролі глаукоми серед причин первинної інваділізаціі, частка якої в нозологічної структурі зросла за останні десятиліття з 12 до 20%, а поширеність з 0,1 до 0,8 на 10 тисяч дорослого населення [4].

А.П. Нестеров у книзі «Глаукома» відзначає, що патогенез глаукоми незалежно від її різновиди включає два механізми, розділених у просторі і частково в часі. Один з них діє в передньому відділі очі і приводить в остаточному підсумку до підвищення внутрішньоочного тиску (ВГД). Інший механізм, що локалізується в задньому відділі очного яблука, служить причиною атрофії зорового нерва. Глаукоматозний процес починається в передньому відділі очі, зміни в зоровому нерві є наслідком дії на нього підвищеного ВГД.

Провідним патогенетичним чинником, що викликає пошкодження зорового нерва і погіршення зорових функцій, є підвищення офтальмотонуса. Підвищений ВГД викликає механічну деформацію гратчастої платівки склери, обмеження в її канальцях пучків нервових волокон і порушення мікроциркуляції крові в цій зоні. У зв'язку з цим основні методи лікування ПОУГ (медикаментозне, лазерне і хірургічне впливу) спрямовані на зниження ВГД до рівня, який запобігає подальшу атрофію волокон зорового нерва [1,2].

Медикаментозна гіпотензивна терапія має найбільше значення в лікуванні глаукоми. Гамма використовуваних засобів включає різноманітні препарати з різним механізмом гіпотензивної дії. У той же час, за даними літератури, у 27-33% хворих, які страждають на глаукому і офтальмогіпертензіей і одержують монотерапію гіпотензивними засобами, була виявлена необхідність призначення додаткових гіпотензивних препаратів для нормалізації ВГД [2].

Багатьом хворим на глаукому в якості додаткової терапії часто призначають пероральні інгібітори карбоангідрази (Іка), які відіграють важливу роль у секреції водянистої вологи. Лікарський ефект Іка пов'язаний з виборчою здатністю пригнічувати активність карбоангідрази -- ферменту, який бере участь в процесі гідратації та дегідратації вугільної кислоти.

карбоангідраза - фермент, що є цінкопротеідом. Вміст цинку 0,33-0,34%. Карбоангідраза вперше була виділена з еритроцитів. В 1 л крові ссавців - приблизно 1 г карбоангідрази. Наявність цього ферменту дає організму можливість звільнятися від надлишку СО2. Як правило, КА зосереджена в клітинних елементах, вона не виявляється в тканинних рідинах.

В організмі людини цей фермент, який представлений двома ізоферментами КАI і КАII, зустрічається в еритроцитах, клітинах підшлункової залози, слизової оболонки шлунка, привушної слинній залози, нирок, війкового тіла очі.

карбоангідраза каталізує перетворення карбоксіда у вугільну кислоту (СО2 + H2O = H2CO3). Вугільна кислота згодом дисоціюють (H + + HCO3-). Ця реакція - ключ до секреторних фізіологічним процесам в багатьох тканинах, в тому числі і в оці.

У результаті пригнічення активності карбоангідрази в нирках відбувається зменшення утворення вугільної кислоти і зниження реабсорбції бікарбонату і Na + епітелієм канальців, у зв'язку з чим значно збільшується виділення води. При цьому спостерігається підвищення pH сечі і втрата іонів калію.

У процесі утворення водянистої вологи очі іони бікарбонату активно транспортуються в задню камеру з цитоплазми безпігментні клітин, щоб компенсувати градієнт позитивних іонів, обумовлений активним транспортом іонів Na +. Інгібітори КА блокують освіта вугільної кислоти, таким чином знижуючи продукцію HCO3-. За відсутності достатньої кількості іонів HCO3-збільшується позитивний іонний градієнт, що викликає зниження секреції водянистої вологи. Ймовірно, це той механізм, за рахунок якого Іка знижують ВГД.

Перший препарат з групи інгібіторів КА - ацетазоламід - був розроблений півстоліття тому. У 1954 році його почали використовувати як діуретичного кошти. У тому ж році була встановлена здатність ацетазоламід знижувати ВГД у хворих глаукомою.

Однак застосування пероральних Іка, таких як ацетазоламід і метазоламід, супроводжується побічними явищами. Побічні ефекти включають симптоми нездужання, парестезії, шлунково-кишкові розлади (нудота, блювота і інші симптоми), втрату ваги, депресію, анорексію і втрату лібідо. Також є відомості про появу лихоманки, висипу (включаючи поліморфну еритему і синдром Стівенса-Джонсона), крісталлоуріі, порушень кровотворення, включаючи тромбоцитопенія, гемолітична анемія, лейкопенію і агранулоцитоз [3, 6, 11].

Виникнення побічних ефектів системного характеру обмежує застосування пероральних інгібіторів карбоангідрази для тривалого лікування глаукоми. В основному вони використовуються для лікування гострого нападу глаукоми, купірування реактивного підвищення ВГД після лазерних втручань або протягом короткого часу для підготовки хворого перед антіглаукоматозной операцією.

Тому протягом багатьох років дослідники намагалися розробити місцевий інгібітор КА, щоб уникнути небажаних системних проявів. У 1986 р. вперше були опубліковані дані про можливе місцевому застосуванні 10% розчину ацетазоламід. Експериментальні дослідження, проведене у кроликів, показало, що інстиляції 10% розчину ацетазоламід знижують ВГД в середньому на 1,9-2,3 мм рт.ст. Проте пройшло близько 40 років між демонстрацією гіпотензивного ефекту перорального ацетазоламід відносно ВГД і розробкою перших досить ефективних і безпечних місцевих інгібіторів КА. Труднощі полягали в неможливості досягти досить високої концентрації препарату, необхідної для значного інгібування КА циліарного тіла (для досягнення фармакологічного ефекту необхідно практично 100% придушення людської КА II, яка відіграє важливу роль у секреції внутрішньоочної рідини) [10, 11].

Розробка місцевих інгібіторів КА є значним досягненням у медикаментозного лікування глаукоми.

В даний час для хворих доступні два інгібітора людської карбоангідрази місцевого застосування. Дані препарати мають гарну біодоступністю, високу селективність і потужної інгібіторної активністю по відношенню до ізоферменту КА II. Володіючи вираженим гіпотензивним ефектом, вони позбавлені побічних системних проявів. До них відносяться 2% розчин дорзоламіда гідрохлориду (Трусопт) - перший інгібітор карбоангідрази, призначений для місцевого лікування глаукоми, а також новий препарат - 1% офтальмологічна суспензія брінзоламіда (Азопт) [3,11].

Місцеві інгібітори КА, специфічно придушуючи КА II циліарного тіла, не надають інших значущих фармакологічних ефектів. Це пояснюється тим, що терапевтична доза та низька системна абсорбційна здатність цих препаратів не дозволяють досягти рівня для системного пригнічення КА. Низький період їх напіввиведення з циліарного тіла забезпечує пролонгований гіпотензивний ефект.

Щоб оцінити ризик системної дії при тривалому введенні Іка, було проведено дослідження, в якому дорзоламід призначали всередину здоровим добровольцям у дозі 4 мг на добу, що відповідає кількості активного препарату, що проникає в кров при локальному застосуванні 2% Трусопта 3 рази на день. Концентрації дорзоламіда і його метаболітів у плазмі крові були нижче мінімального рівня, доступного для визначення. Загальна карбоангідразная активність в еритроцитах була пригнічена на 81-88%, однак цей ефект був нижче рівня інгібування (96%), який необхідний для реалізації дії препарату на функцію нирок і дихання. Схожі результати були отримані в клінічному дослідженні Трусопта, який застосовували 3 рази на день у 333 хворих з підвищеним ВГД [10].

За даними літератури, до найбільш частих побічних ефектів місцевих інгібіторів КА можна віднести печіння, свербіж і поколювання в оці, короткочасне затуманення зору або відчуття дискомфорту, наступне відразу за введенням препарату. Деякі пацієнти відзначають зміну смаку (гіркий, кислий або інше) після введення препарату. Були відзначені випадки поверхневого точкового кератиту, блефарити, риніту.

Брінзоламід має більш хорошу очну переносимість, ніж дорзоламід, що забезпечується оптимальним складом суспензії і фізіологічних pH. Ступінь очної переносимості - важливий показник для хворих, які змушені застосовувати препарати довгостроково. Багато дослідження показують, що різні прояви очного дискомфорту після застосування брінзоламіда виникають приблизно в 2 рази рідше, ніж при використанні дорзоламіда. До того ж значно більший відсоток пацієнтів зовсім не відзначають будь-якого очного дискомфорту при застосуванні брінзоламіда у порівнянні з дорзоламідом. [5,7,8].

Важливо відзначити, що, за даними ряду авторів, брінзоламід підвищує кровотік в головці зорового нерва у кроликів після місцевого застосування [7,9].

Матеріал і методи

На I етапі дослідження ми проводили порівняльну оцінку гіпотензивного ефекту і переносимості брінзоламіда і дорзоламіда. Процедура дослідження на I етапі включала в себе біомікроскопія очі (оцінка стану шкіри і країв повік, кон'юнктиви, рогівки), дослідження гостроти зору, вимірювання ВГД за допомогою тонометра Гольдмана, пупіллометрію, офтальмоскоп. Оцінка стану проводилася до початку лікування і через 1, 2, 4, 6, 24 години після інстиляції досліджуваного препарату. Ефективність визначалася вираженістю зниження ВГД від початкового рівня.

Переносимість препарату оцінювалася відповідно до часу появи і вираженістю побічних реакцій, їх зв'язку із застосуванням досліджуваного препарату. При оцінці переносимості препарату реєструвалися неприємні відчуття в оці (почуття чужорідного тіла, паління і т.д.), алергічні прояви, зміни тканин ока за даними біомікроскопії.

Дослідження було проведено у 40 хворих (20 здорових добровольців і 20 хворих з некомпенсованої вперше виявленої ПОУГ в початковій стадії). ВГД вимірювався після одноразового закапування досліджуваних препаратів.

На II етапі проводилося вивчення ефективності та безпеки тривалого застосування 1% офтальмологічної суспензії брінзоламіда два рази на день (протягом 3 місяців), а також при застосуванні брінзоламіда три рази на день (протягом 1 місяця).

У 1-ї групи (брінзоламід двічі на день) були включені 30 хворих (48 очей) з некомпенсованої ПОУГ в початковій (44 ока), розвиненою (2 очі) і далекозашедшей стадії (2 очі).

У 2-ї групи (брінзоламід тричі на день) були включені 13 хворих (20 очей) з некомпенсованої ПОУГ в початковій стадії.

Раніше ніхто з хворих медикаментозної гіпотензивної терапії глаукоми не отримував.

Всім хворим до призначення лікування, а також на тижні протягом 3 місяців (для 2-ї групи протягом 1-го місяця) проводилося обстеження, яке включало біомікроскопія, офтальмоскопії, тонометр з Гольдманом (о 8 годині ранку), вимірювання артеріального тиску і частоти серцевих скорочень.

Хворим було призначено 1% офтальмологічна суспензія брінзоламіда, яка застосовувалася 2 рази на день (о 8 годині ранку і 20 годин вечора протягом 3 місяців для першої групи) і 3 рази на день (у 8, 14 і 20 годин протягом 1 місяця для другої групи). Інший місцевої та загальної гіпотензивної терапії не проводилося.

Під час III етапу досліджувалася можливість комбінованого застосування 1% офтальмологічної суспензії брінзоламіда і 0,5% розчину тимололу малеату. Під нашим спостереженням знаходилося 20 хворих (34 ока) з вперше виявленої ПОУГ в початковій (24 ока), розвиненою (8 очей) і далекозашедшей (2 очі) стадією. У всіх відібраних для дослідження хворих була відсутня компенсація ВГД після 2-х тижневого застосування 0,5% розчину тимололу малеату двічі на день.

Стандартне обстеження та вимірювання ВГД по Гольдманом проводилося о 8 годині ранку до початку дослідження, а також на 1, 2, 3 і 4 тижні. Всім хворим додатково до призначеного раніше 0,5% розчину тимололу малеату (по 1 краплі 2 рази на день) був призначений брінзоламід, який застосовувався 2 рази на день (о 8 годині ранку і 8 годин вечора протягом 4 тижнів).

Результати та обговорення

На I етапі дослідження при одноразовому застосуванні брінзоламіда у хворих глаукомою зниження ВГД було більш виражено в порівнянні з групою здорових пацієнтів, крім того, у 2 здорових добровольців спостерігалося підвищення офтальмотонуса через 1, 2 і 6 годин після інстиляції препарату. Максимальне зниження ВГД зазначалося до 4 часу дослідження в обох групах. Динаміка рівня ВГД була статистично достовірною (р> 95%) - див. табл. 1.

Після застосування брінзоламіда було відзначено затуманення зору протягом 5 хвилин у 3 здорових добровольців і у 2 хворих ПОУГ.

Після одноразового закапування дорзоламіда як у здорових, так і у хворих максимальне зниження ВГД відповідало 2 часу дослідження. У групі хворих ПОУГ зниження ВГД було більш виражено. Наголошувалося збереження гіпотензивного ефекту через 24 години. Динаміка рівня була статистично достовірною (р> 95%), див. табл. 1.

Після застосування дорзоламіда 4 хворих відзначали печіння протягом 5 хвилин.

При порівнянні впливу досліджуваних препаратів на офтальмотонус у хворих з ПОУГ можна відзначити, що обидва препарати володіють вираженим гіпотензивним ефектом (рис. 1). Більша зниження ВГД в порівнянні з брінзоламідом після застосування дорзоламіда статистично недостовірно (p < 95%).

Рис. 1. Вплив досліджуваних препаратів на офтальмотонус у хворих з ПОУГ.

На II етапі проводилося дослідження ефективності та безпеки брінзоламіда при тривалому застосуванні. У хворих у 1-й групі (брінзоламід двічі на день) до початку лікування рівень справжнього ВГД становив 26,0 ± 2,6 мм рт. ст. Через 4, 8, 12 тижнів відзначалося зниження ВГД на 6,7 мм рт.ст. (25% від початкового рівня офтальмотонуса), 6,7 мм рт.ст. (26%) і на 7,2 мм рт.ст. (27%) відповідно.

У 2-й групі (брінзоламід 3 рази на день) початкова ВГД становило 26,0 ± 2,6 мм рт.ст. До кінця 4-го тижня тиск знизилося на 27% від початкового рівня. Більш наочно щотижневу динаміку ВГД на фоні застосування досліджуваного препарату в різних дозах можна простежити на рис. 2. Зміна рівня ВГД було статистично достовірним (р> 95%).

Рис. 2. Динаміка ВГД (в мм рт. Ст.) На тлі застосування брінзоламіда.

З наведених цифр видно, що наявні зниження ВГД після застосування 1% брінзоламіда 2 рази на день (в середньому на 7 мм рт.ст.) і 3 рази на день (на 7,6 мм рт.ст.) було статистично еквівалентно.

Під час III етапу вивчалася можливість комбінованого використання 1% брінзоламіда і 0,5% тимололу малеату. До початку лікування рівень справжнього ВГД становив 27,6 ± 2,5 мм рт. ст. Через 2 тижні на фоні застосування 0,5% тимололу малеату відзначалося його зниження на 5,4 мм рт.ст, що склало 18,6% від вихідного рівня. У 20 відібраних хворих компенсація ВГД на даному етапі дослідження була відсутня: ВГД становило 22,1 ± 2,6 мм рт.ст.

В якості додаткової терапії був призначений брінзоламід. При спільному застосуванні 2-х препаратів ВГД вдалося знизити у середньому до 17,7 ± 0,9 мм рт.ст. Більш наочно динаміку ВГД на тлі застосування досліджуваних препаратів можна простежити за допомогою табл. 2 і рис. 3. Зміна рівня ВГД було статистично достовірним (р> 95%).

Рис. 3. Динаміка ВГД при спільному застосуванні 1% брінзоламіда і 0,5% тимололу малеату.

На всіх етапах дослідження відзначалася гарна місцева і системна переносимість препарату. Серед побічних ефект?? в місцевого характеру відзначалися печіння, відчуття стороннього тіла в оці і короткочасне затуманення зору, що слідували відразу за введенням препарату. Ці явища не потребували лікування і купірувався самостійно через 5-10 хвилин після інстиляції. У 1 хворий після одноразового закапування брінзоламіда спостерігалася картина фібринозно-пластичного іридоцикліти, що вимагало відміни препарату та призначення стандартної протизапальної терапії протягом 4 днів.

Протягом усього терміну лікування в жодного з хворих не було виявлено статистично значущої зміни частоти серцевих скорочень і рівня артеріального тиску. Чи не відзначалося ніяких клінічно значущих змін загального стану або параметрів дихальної діяльності. Під час дослідження не виявлено суттєвих відмінностей в гостроту і поле зору, стан переднього відрізка ока, ширині зіниці і картині очного дна.

Висновки

• Проведене дослідження показало, що брінзоламід має виражений гіпотензивний ефект.

• Застосування брінзоламіда 2 рази на день дозволяє контролювати рівень офтальмотонуса.

• Призначення брінзоламіда 3 рази на день не супроводжується посиленням гіпотензивного ефекту.

• Брінзоламід не чинить системного впливу на організм і добре переноситься хворими.

• При комбінованому застосуванні брінзоламіда і тимололу малеату спостерігається адитивний ефект.

Література:

1. Нестеров А.П. Глаукома. -М.: Медицина, 1995.

2. Нестеров А.П.. Єгоров Є.А. Медикаментозне гіпотензивну лікування глаукоми.// Клінічна фармакологія і терапія.-1994.-Т.3-№ 2.-с.86-88.

3. Єгоров А.Є. Вивчення гіпотензивної дії і побічних ефектів інгібітора карбоангідрази дорзоламіда гідрохлориду.// Вісник офтальмології -1996 - № 2-с.3-4.

4. Лібман Е.С., Шахова О.В. Стан сліпоти і динаміка сліпоти та інвалідності внаслідок патології органу зору в Росії. Тези доповідей VII з'їзду офтальмологів Росії. Москва 16 - 20 травня 2000 С.209 - 215.

5. Silver L.H. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension.// Am-J-Ophthalmol. 1998 Sep; 126 (3): 400-408.

6. Epstein, DL, Grant, MW: Carbonic anhydrase inhibitor side effects. Arch. Ophthalmol. 95:1378-1382, 1977.

7. DeSantis L.: Preclinical Overview of Brinzolamide. Surv Ophthalmol 2000 Jan 1; 44 (4 Suppl 2) :119-129.

8. Silver LH.: Ocular comfort of brinzolamide 1.0% ophthalmic suspension compared with dorzolamide 2.0% ophthalmic solution: results from two multicenter comfort studies. Brinzolamide Comfort Study Group. : Surv Ophthalmol 2000 Jan; 44 Suppl 2: S141-5.