Простагландини в офтальмології

Prostaglandines in ophthalmology

Prostaglandines are the group of biological active substances having influence on different processes in organism. They were discovered by Swedish scientists in 30-ths years of XX century. The prostaglandine effects realize by means of specific receptors. There are five main types of the receptors. FP receptors are most spreading in eye tissues. Prostaglandines take part not only in inflammation reaction, but have influence on blood-aqueous barrier penetration and on IOP level.

The discovery of prostaglandines influence on IOP level gave the opportunity to use them as a medicines. Prostaglandines lower IOP because of uveoscleral outflow increasing. There are two remedies - Rescula and Xalatan - today. Clinical research and experience show that xalatan has more strong IOP lowering effect. Preliminary research discovers possible neuroprotective effects of prostaglandines.

П ростагландіни - група біогенних речовин, які впливають на різні процеси в організмі. У 1930-х роках У. Ейлер встановив, що сперма людини і тварин здатна викликати скорочення гладких м'язів різних органів. Оскільки Ейлер припускав, що ці речовини утворюються в передміхурової залозі, він назвав їх простагландинами (ПГ). Пізніше, в 1957 р. С. Бергстрем виділив ПГ з баранячих насінних бульбашок в кристалічному вигляді і через декілька років встановив їх структуру. У подальшому ПГ були виділені з всіх тканин тварин, мікроорганізмів.

За хімічною будовою простагландини відносяться до 20-вуглецевим жирних кислот, що містять 5-вуглецеве лактоном кільце (рис. 1). По будові цього кільця ПГ ділять на підгрупи: ПГD, ПГE, ПГF, ПГ I (простацикліни), TxA2 (тромбоксан) та ін Крім того, при позначенні класів ПГ у кожної букви вказується цифровий індекс, що позначає загальне число подвійних зв'язків у бічних вуглеводневих ланцюгах, і індекс a або b, що позначає розташування ОН-групи в положенні С-9 по відношенню до горизонтальної площини молекули.

Рис. 1. Схема хімічної будови простагландинів

Джерелом для утворення ПГ є ненасичені жирні кислоти (НЖК), які надходять в організм з їжею і в фосфорілірованний вигляді входять в структуру мембран клітин. При порушенні структури клітинних мембран з НЖК під впливом фосфоліпази А2 утворюється арахідонова кислота. До збільшення вмісту вільних НЖК призводять різні патогенні дії, які призводять до руйнування клітинних мембран. У фізіологічних умовах виходу НЖК сприяють катехоламіни, брадикінін, ангіотензин II і інші фактори, що активізують фосфоліпази. Під впливом ферменту циклооксигенази з арахідонової кислоти утворюються первинні ендоперекісі (нестабільні простагландини). У подальшому під впливом антиокислювальних систем клітин до кисню приєднується водень з утворенням гідроксілов в кільці і бічних ланцюгах і формується молекула стабільних ПГ. Простагландини швидко метаболізуються у всіх тканинах, особливо в легенях, печінці, нирках, селезінці. Схематично процес утворення ПГ зображений на рис. 2.

Рис. 2. Процес утворення простагландинів

ПГ є активними речовинами і в малих кількостях виконують регуляторну роль у клітинах і тканинах. Регулювання здійснюється за допомогою освіти молекул ПГ стимулюючого і гальмуючого типу дії або шляхом зміни концентрації одного і того ж ПГ. Наприклад, ПГЕ2 розслаблює гладкі м'язи бронхів, а ПГF2a викликає їх спазм. Простагландини F2a і Е2 в малих (порогових) дозах зменшують спазм судин, а у великих дозах збільшують його.

регулюючий вплив ПГ здійснюється через Модуляція активності (підвищення або зниження) рецепторів клітин, зміна освіти внутрішньоклітинного медіатора цАМФ, зміна кінетики кальцію в клітині.

В останні роки було виявлено кілька типів простагландінових рецепторів, специфічних для різних класів ПГ. Найбільш широко в тканинах очного яблука людини представлені FP-рецептори, які були виявлені в цилиарной м'язі і епітелії, в трабекулярной тканини, в меланоцитах райдужної оболонки і в епітелії капсули кришталика.

Класифікація простагландінових рецепторів і їх розподіл в тканинах ока представлені в табл. 1.

В даний час практично розшифрована структура деяких простагландінових рецепторів. Існування класів простагландінових рецепторів обумовлено різним амінокислотним складом білкової молекули. Однак їхнє розташування в клітинній мембрані схоже (рис. 3.). Вони складаються з семи гідрофобних сегментів, які занурені в клітинну мембрану. Молекула білка, що утворює рецептор, має три петлі, які знаходяться на зовнішній поверхні клітинної мембрани, і три петлі на внутрішній поверхні мембрани. Один кінець білкової молекули, що містить аміногрупу, знаходиться на поверхні клітини, а інший кінець, що містить карбоксильної групи, знаходиться під внутрішньоклітинному просторі.

Рис. 3. Схема будови простагландінового рецептора

В організмі людини простагландини відіграють величезну роль не тільки в розвитку запальної реакції, викликаючи посилення проникності судинної стінки, розвиток больового синдрому та підвищення температури тіла. Вони посилюють перистальтику кишечнику, скорочення міометрія і гладких м'язів судин, викликають спазм бронхів, грають важливу роль в агрегації тромбоцитів. За даними ряду авторів, ПГF здатні гальмувати фонову активність у нейронах кори головного мозку.

Як і в інших органах, у тканинах очного яблука ПГ беруть участь у розвитку запалення, посилюючи ексудативні процеси і гіперемію, викликають скорочення сфінктера зіниці. Крім того, вони змінюють проникність гематоофтальміческого бар'єру, що може сприяти розвитку набряку макули.

Відкриття впливу ПГ на офтальмотонус дозволило почати їх використання в якості терапевтичних препаратів. Ряд дослідників виявили, що при місцевому застосуванні ПГE і ПГF викликають зниження ВГД. Ефект ПГF і особливо їх аналогів виявився більш вираженим. Зниження офтальмотонуса при місцевому застосуванні ПГ відбувається внаслідок посилення увеосклерального відтоку водянистої вологи.

Згідно з останніми даними, посилення увеосклерального відтоку пов'язано з розрідженням екстрацелюлярного матриксу (ЕЦМ) війкового м'язи. Взаємодіючи зі специфічними рецепторами, простагландини F2a викликають посилення секреції матричних металопротеаз (ММП) в тканинах цилиарной м'язи. ММП секретуються, як неактивні проензіми, екстрацелюлярного вони перетворюються на активні ферменти, які можуть руйнувати фібрили колагену, в результаті чого відбувається розрідження ЕЦМ.

У 1994 р. в Японії вперше з'явився лікарський препарат, який за хімічною структурою був аналогом ПГF2a. Даний препарат отримав торгову назву Рескула - це 0,12% розчин унопростона ізопропілу, що є природним метаболітом простагландину F2a. Через 2 роки в США було зареєстровано новий препарат Ксалатан , який містить 0,005% розчин латанопроста - синтетичний феніл-заміщений аналог ПГF2a.

Обидва препарати є проліки, які при проходженні через тканини рогівки під впливом ензимів гідролізуються до активних кислот.

Латанопрост і унопростон володіють різною селективністю по отношеніію до FP-рецепторів і різної лiпофiльнiстю. Латанопрост більш ліпофілен, і тому він легко проникає через рогівку. Як показали порівняльні дослідження спорідненості унопростона, природного ПГF2a і латанопроста по відношенню до FP-рецепторів, природний ПГ і латанопрост проявили однаково високу селективність по відношенню до FP-рецепторів, у той час як сила дії і селективність унопростона була в 10 разів нижче.

На сьогоднішній день у світі, у тому числі і в Росії, проведені широкі клінічні випробування ефективності обох препаратів.

Порівняльні 6-місячні клінічні дослідження ефективності 0,12% унопростона і 0,5% тимололу (обидва препарати застосовувалися 2 рази на день) показали, що зниження ВГД на тлі терапії унопростоном склало 3-4 мм рт. ст., у той час як у хворих, які отримували тимолол, - 4-5 мм рт. ст.

При порівнянні ефективності 0,12% унопростона, 0,5% тимололу і 0,5% бетаксололу у хворих ПОУГ протягом 6 місяців було виявлено, що найбільшим гіпотензивним дією володів тимолол (в середньому ВГД знизилося на 5-6 мм рт. ст.), бетаксолол і унопростон мали приблизно однаковою ефективністю (в середньому зниження офтальмотонуса склало 5 мм рт. ст. в групі бетаксололу і 4-5 мм рт. ст. в групі унопростона).

Вивчення можливості комбінованого застосування унопростона показало, що ефективність комбінації унопростона і тимололу порівнянна з ефектом гіпотензивним комбінації латанопроста і плацебо.

Унопростон є декосоноідом, який утворюється при метаболізмі декосохеноідной кислоти (DHA). DHA відноситься до класу НЖК, як і арахідонова кислота, бере участь в освіту ПГ. Вона міститься в сітківці і входить до складу мембран фоторецепторів.

Проведені експериментальні дослідження впливу різних концетрацій унопростона на збереження гангліозних клітин сітківки при її ішемії показали, що унопростон надає нейропротекторну дію. Однак широких досліджень нейропротекторная дії унопростона не проводилося.

Порівняльні дослідження ефективності 0,5% розчину тимололу малеату, що застосовується 2 рази на день, і 0,005% розчину латанопроста, що використовується 1 раз на день, показали, що латанопрост у більшої кількості хворих і більшою мірою знижує офтальмотонус. За даними Alma, у 56% хворих, які отримували латанопрост, ВГД було нижче або дорівнює 17 мм рт.ст., а у 27% пацієнтів воно було нижче 15 мм рт.ст. У групі тимололу малеату тільки у 38% хворих офтальмотонус був нижче 17 мм рт.ст. і у 14% - нижче 15 мм рт.ст.

Подвійні сліпі клінічні дослідження показали, що зниження офтальмотонуса на фоні застосування латанопроста протягом 6 міс склало 8,0 ± 0,1 мм рт.ст., а в групі тимололу ВГД зменшилося на 6,7 ± 0,1 мм рт.ст. Різниця між двома методами лікування склала 1,3 мм рт.ст.

Гіпотензивна дію латанопроста більш виражено в порівнянні з 2% розчином дорзоламіда гідрохлориду, застосовуваного 3 рази на день. За даними Hartleben, офтальмотонус був нижче 18 мм рт.ст. у 46% хворих, які отримували латанопрост, і лише у 9% пацієнтів, які використовували дорзоламід.

Латанопрост більш ефективний у порівнянні з комбінацією тимололу і пілокарпіну. Офтальмотонус знизився на фоні застосування латанопроста в середньому на 5,4 ± 0,3 мм рт.ст., а у хворих, які отримували комбінацію тимололу і пілокарпіну, зниження ВГД склало 4,9 ± 0,4 мм рт.ст. [7, 8].

Монотерапія латанопростом виявилася більш ефективною у порівнянні з комбінованим застосуванням тимололу і дорзоламіда. Через 3 місяці лікування латанопростом ВГД зменшилося на 5,2 мм рт.ст. (23% від початкового рівня). У групі хворих, які отримували комбінацію тимололу і дорзоламіда, зменшення офтальмотонуса склало 4 мм рт.ст. (17% від початкового рівня).

Таким чином, клінічні дослідження і практичний досвід виявили більш високу ефективність латанопроста в порівнянні з унопростоном.

Крім того, враховуючи, що терапія глаукоми носить тривалий характер, виражений ефект латанопроста, що дозволяє у значної кількості хворих досягати компенсації ВГД на тлі монотерапії, і зручний режим інстиляцій препарату істотно поліпшують якість життя хворих глаукому.

Звичайно, на сьогоднішній день вивчені далеко не всі ефекти ПГ. Найбільш перспективним представляється вивчення їх нейропротекторная дії.

Література:

1. Е.А. Єгоров, О.А. Романова. Перспективи застосування аналога простагландину F2a - латанопроста в гіпетензівной терапії глаукоми.// Вестн. Офтальмо., 1998; 4:19-20.

2. А.Н. Кудрін. «Фармакологія» М. 1991.

3. A. Alm. Uveoscleral outflow.// Mostby-Wolf, 1998.

4. M. Diestelhost (Ed.) Prostaglandins in ophthalmology.// Kaden Veglar, 1998.

5. Rescula Product Monograph.2000.