Блокатори b-адренорецепторів

Лікування артеріальної гіпертонії: блокатори b-адренорецепторів

У 1948 р. Ahlquist описав існування a-і b-адренорецепторів. У 1958 р. з'явилося перше повідомлення про можливість з допомогою фармакологічних засобів блокувати b-адренорецептори. Початком клінічного застосування b-блокаторів можна вважати 1964 р., коли була опубліковано статтю B. Prichard і P. Gillam про лікування артеріальної гіпертонії (АГ) пропранололом. У багатьох країнах b-адреноблокатори є препаратами першого ряду для лікування АГ, причому вперше це було зазначено в методичних рекомендаціях ВООЗ у 1983 р. У даний час у розпорядженні клініцистів є широкий вибір препаратів цієї групи, які розрізняються за своїми фармакологічними (табл. 1) і фармакокінетичним (табл. 2) властивостями.

Фармакологічні властивості

До теперішнього часу немає загальноприйнятої класифікації b-адреноблокаторів (див. табл. 1). Зазвичай їх поділяють на групи залежно від їх селективності, наявності внутрішньоїсимпатоміметичної, мембраностабілізуючої і вазодилатуючий активності [2, 3].

Селективність

Прийнято розділяти b-адреноблокатори залежно від здатності блокувати тільки b1-або b1 - і b2-рецептори на селективні і неселективні , при цьому вираженість селективності у препаратів значно варіює. Так, якщо взяти співвідношення здібності блокувати b1-і b2-рецептори у пропранололу за 1, то для метопрололу це співвідношення становитиме 6, для атенололу - 9, бісопрололу (Конкор КОРу) - 12. Однак слід враховувати, що така селективність відносна, так як в тканинах звичайно містяться рецептори обох типів, але переважає лише один з видів, крім того, b-адреноблокатори діють на обидва типи рецепторів, але на один з них сильніший. Тому при застосуванні великих доз прояв селективності може зменшуватися . Кардіоселективний не стільки забезпечує терапевтичний ефект, скільки може зменшувати вираженість небажаних і побічних ефектів.

часткової агоністичної ефект (внутрішньоїсимпатоміметичної активність)

Деякі b-адреноблокатори, блокуючи дію природних агоністів, самі мають здатність стимулювати b1 - та/або b2-рецептори . Це обумовлює особливості дії таких препаратів на серце і судини. Вони не знижують серцевий викид, частоту серцевих скорочень (ЧСС), рівень реніну в крові. При їх застосуванні в меншій мірі виражені бронхоспазм, метаболічні порушення і погіршення периферичного кровопостачання. Крім того, при їх застосуванні відбувається значне зниження щільності b-адренорецепторів, тому при раптовому припинення терапії синдром відміни може бути менш виражений, ніж при використанні препаратів, які не мають внутрішньоїсимпатоміметичної активності. У той же час не рекомендують використовувати препарати з внутрішньоїсимпатоміметичної активністю при лікуванні хворих, що мають сполучення гіпертонії та ішемічної хвороби серця (ІХС), так як вони не мають кардіопротективну властивостей, не здатні запобігати раптову смерть від аритмій.

Так, зокрема, в дослідженні IPPPSH (International Prospective Primary Prevention Study of Hypertension) не виявлено будь-яких окспренолол переваг в порівнянні з іншими видами терапії щодо первинної профілактики серцево-судинних ускладнень у 6357 хворих віком 40-64 років [4].

Деякі відмінності в ефектах b-адреноблокаторів в залежності від наявності у них внутрішньоїсимпатоміметичної активності представлені в табл. 3.

вазодилатирующий ефект

Деякі препарати, крім b-адреноблокуючу властивостей, володіють здатністю блокувати та a-адренорецептори . Останнє не тільки забезпечує більш виражене зниження артеріального тиску (АТ) за рахунок зниження тонусу гладкої мускулатури судин, а й зменшує вираженість побічних ефектів.

мембраностабілізуючий ефект

мембраностабілізуючий ефект обумовлює антиаритмічні властивості b-адреноблокаторів. Виразність цього ефекту не корелює з антигіпертензивним дією. Більш того, соталол, який є найбільш ефективним антиаритмічних препаратом, не надає значущого впливу на артеріальний тиск. Облік мембраностабілізуючої ефекту необхідний для вибору того чи іншого препарату в певних клінічних ситуаціях.

Біодоступність

Біодоступність (кількість активної речовини, яка всмоктується з місця введення з лікарської форми, досягаючи системного кровотоку, звідки воно надійде до місця дії і дасть свій ефект) у препаратів типу пропранололу і алпренолола низька (10-30%), а у препаратів типу бетаксололу, бісопрололу, пенбутолола, піндолола висока (досягає 80-100%).

Відмінності в біодоступності залежать від багатьох причин. Одна з них - це наявність ефекту первинного проходження через печінку (здатність препаратів метаболізуватися печінкою в процесі всмоктування з утворенням активних або неактивних метаболітів), характерне в основному для ліпофільних препаратів. Якщо метаболіти неактивні і нетоксичні, то це не має клінічного значення, якщо ж метаболіти активні, як, наприклад, у пропранололу, ацебутолола, алпренолола, то їх активність слід враховувати при оцінці сумарного дії препарату.

Шляхи виведення

Ліпофільні препарати (пропранолол) виводяться переважно шляхом метаболізму в печінці, а гідрофільні (атенолол) -- нирками. Відповідно до цих даних повинні коригуватися дози при ураженні печінки для ліпофільних препаратів і при ураженні нирок для гідрофільних. Необхідно враховувати, що з віком може змінюватися кліренс речовин через нирки і виникнути необхідність зменшення доз гідрофільних препаратів . У той же час деякі препарати (бісопролол, ацебутолол, піндолол) здатні виводитися і через печінку, і через нирки. Таким чином, зниження функціональної здатності однієї із систем менше впливає на їх виведення, а їх застосування може бути в ряді випадків більш привабливим.

ліпофільності

Здатність розчинятися в жирі визначає можливість препарату проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Це може надавати двоякий ефект. З одного боку, це зумовлює появу такого небажаного ефекту як депресія, з іншого - може сприятливо дію на центри блукаючого нерва в головному мозку і знижувати частоту смертельних результатів у хворих на ІХС, які перенесли інфаркт міокарда, обумовлений аритміями.

Деякі з препаратів є високоліпофільнимі (лабетолол, пропранолол, пенбутолол), помірно ліпофільною (метопролол, преналтерол, тимолол, окспренолол, бісопролол), деякі - високогідрофільнимі (атенолол, ксамотерол, соталол, прокталол, нодалол), деякі - помірно гідрофільними (целіпролол, бетаксолол, ацебутолол, піндолол).

Так, Неселективний ліпофільних препарат пропранолол реально погіршує якість життя чоловіків з АГ, а гідрофільний селективний атенолол його покращує. Останнім часом вважають, що скоріше не ліпофільності, а відсутність селективності може визначати ці небажані ефекти з боку ЦНС. Нові повільно вивільняються форми препаратів надають істотно меншу побічну дію, не викликають виражених коливань концентрації в плазмі крові, а ефекти з боку ЦНС більше обумовлені значеннями максимальної концентрації, ніж її середнім рівнем. Чи не виявлено відмінностей у загальному самопочутті та суб'єктивних симптоми у хворих на артеріальну гіпертензію, яких лікували двома селективними препаратами - гідрофільним атенололом і ліпофільною метопрололом в лікарській формі з контрольованим вивільненням.

На кінетику високоліпофільних препаратів можуть впливати такі чинники, як куріння, прийом інших препаратів, що викликають індукцію (рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн) або інгібування (циметидин) метаболізуються ферментів системи цитохрому Р-450, прискорюючи або сповільнюючи відповідно до їх виведення. Ці чинники не надають або мають незначуще вплив на кінетику гідрофільних, помірно гідрофільних і помірно ліпофільних препаратів, що не вимагає коректування їх доз.

Механізм антигіпертензивної дії b-блокаторів складний і неоднозначний у різних препаратів. Проте всі вони призводять до більш-менш вираженого зниження серцевого викиду за рахунок негативного інотропного (зниження скоротливості) і негативного хронотропного (зниження ЧСС) ефектів. Важливо, що виникає при цьому, особливо на початку терапії, підвищення загального периферичного опору судин (ОПСС) завжди виражено істотно менше, ніж мав би бути для даної величини серцевого викиду, що й забезпечує зниження артеріального тиску. При тривалій терапії вираженість підвищення ОПСС стає ще меншою або взагалі зникає.

Ці гемодинамічні ефекти обумовлені здатністю препаратів блокувати вивільнення реніну, а у зв'язку з цим зменшувати секрецію ангіотензину та альдостерону, підвищувати чутливість барорецепторів каротидного синуса і дуги аорти, зменшувати вивільнення норадреналіну з закінчень постгангліонарних симпатичних нервових волокон, знижувати активність судинного центрів головного мозку (ліпофільні препарати).

Важливою відмінністю від інших антигіпертензивних препаратів є здатність b-адреноблокаторів зменшувати вираженість приросту АТ і ЧСС у відповідь на фізичне навантаження та інші стресорні впливу . Це дозволяє збільшити хронотропний і інотропний резерв серця, значно знизити потребу міокарда в кисні, що призводить до збільшення фізичної працездатності хворих і зменшення вираженості ішемічних змін, викликаних фізичним навантаженням. Ця властивість b-адреноблокаторів дає перевагу перед іншими препаратами в плані використання їх для хворих на стенокардію.

Результати клінічного застосування

Незважаючи на відмінності фармакологічних властивостей, описаних вище, практично всі b-адреноблокатори ефективно знижують артеріальний тиск. Теоретично можна вважати, що неселективні препарати знижують ПЕКЛО менш виражено за рахунок наявної блокади b2-адренорецепторів і більшого зростання ОПСС, а препарати, що володіють крім b-блокує ще й a-блокує активність, роблять більш виражену гіпотензивну дію.

Виразність ефекту препаратів зазвичай залежить від їх дози. Так, наприклад, через 2-3 місяці лікування у хворих з легкою та помірною АГ бісопрололом (Конкор) у добовій дозі 5 мг АТ знижувався на 10-12%, в дозі 10 мг - на 14%, а в дозі 20 мг - на 18-20%, збільшувалася також і число хворих з позитивним ефектом (зниження діастолічного АТ менше 90 мм рт.ст.) [5].

Аналогічно і для карведилолу спостерігається посилення ефекту при збільшенні дози препарату, але зазначено, що наростання ефекту істотно більш виражено при збільшенні дози з 12,5 до 25 мг, ніж з 25 до 100 мг на добу.

Вважають, що сучасний гіпотензивний препарат повинен надавати достатньо тривала дія і давати ефект при 1-2-кратному прийомі . Це обумовлено тим, що необхідність більш частих прийомів знижує прихильність хворого до лікування і веде до переривання терапії. Для b-адреноблокаторів це має ще й особливе значення у зв'язку з тим, що перерви у лікуванні можуть призвести до синдрому відміни - загострення нападів стенокардії, аж до розвитку гострого інфаркту міокарда, гіпертонічної кризи, порушення ритму.

Більшість препаратів цієї групи дають досить тривалий ефект і можливість контролювати артеріальний тиск при 1-2-кратному прийомі (див. табл. 2). Тривалість дії бісопрололу, бетаксололу та метопрололу перевищує дію атенололу, а карведилолу - метопрололу. b-адреноблокатори не порушують циркадного ритму АТ у хворих АГ.

Для збільшення гіпотензивного ефекту b-адреноблокаторів їх можна поєднувати з препаратами інших груп. Раціональне поєднання різних груп препаратів може посилювати їх кардіопротективну властивості і знижувати вираженість небажаних ефектів. b-адреноблокатори бажано поєднувати з діуретиками, антагоністами кальцію дигидропиридинового ряду (ніфедипін, амлодипін, фелодіпін), a-адреноблокаторами, а також з агоністами I1-імідазолінових рецепторів .

Менш доцільне поєднання з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) або антагоністами рецепторів ангіотензину II. Чи не використовують поєднання b-адреноблокаторів з верапамілом або дилтіаземом через можливе посилення негативного інотропного ефекту і уповільнення атріовентрикулярної провідності. Потрібно пам'ятати, що навіть при загальновизнаному сприятливому поєднанні b-адреноблокаторів з діуретиками вони можуть підсилювати небажані ефекти на ліпідний, вуглеводний і пуринових обмін, а також викликати сексуальні розлади.

При виборі лікарського препарату для лікування АГ важлива не лише його здатність знижувати артеріальний тиск, а й можливість зменшувати фактори ризику перебігу, прогресування та несприятливих наслідків захворювання.

Гіпертрофія лівого шлуночка є одним з факторів, що сприяють ризику розвитку порушень ритму розвитку ІХС, аритмії та смерті хворих АГ. На жаль, великих проспективних досліджень щодо здатності b-адреноблокаторів зменшувати гіпертрофію лівого шлуночка до теперішнього часу немає. Метааналіз 109 публікацій, в яких оцінений ефект лікування 336 хворих, показав, що при тривалій терапії b-адреноблокаторами маса лівого шлуночка зменшується приблизно на 9%, тобто 0,9 г на зниження 1 мм рт.ст. середнього артеріального тиску, що є близьким до ефекту антагоністів кальцію і вдвічі менше, ніж дію інгібіторів АПФ [6]. При застосуванні високоселективного довгостроково діючого препарату бісопрололу вказують, що маса лівого шлуночка знижується більш виражено (на 14,5%) переважно за рахунок зниження товщини стінок без істотної зміни величини кінцево-діастолічного обсягу.

Деякі b-адреноблокатори можуть погіршувати функцію нирок внаслідок зниження серцевого викиду і ниркової вазоконстрикції. Але у більшості випадків b-адреноблокатори нейтральні щодо функції нирок навіть при її зниженні . Правда, у порівнянні з інгібіторами АПФ еналаприлом метопролол робить значно більш виражену дію на зниження величини клубочкової фільтрації у хворих з Діабетична нефропатія. У той же час карведилол не викликає зміни ниркової гемодинаміки, клубочкової фільтрації , що може бути обумовлено одночасним зниженням загального периферичного судинного опору і опору судин нирок. Препарат здатний зменшувати кількість хворих з мікроальбумінурією на 60%, у той час як при лікуванні атенололом кількість таких хворих збільшується [7]. Вважають, що антипроліферативний властивості (зменшення проліферації гладком'язових клітин судин і мезангіальної клітин клубочків нирок), описані для карведилолу, відіграють важливу роль у його ренопротектівном дії.

Клінічні переваги та використання в особливих групах хворих

У рекомендаціях ВООЗ (1999) з ведення хворих АГ вказується, що b-адреноблокатори є препаратами вибору для хворих АГ, що поєднується зі стенокардією, після перенесеного інфаркту міокарда і при тахіаритмій.

Літній вік

Застосування b-адреноблокаторів у літніх не є патогенетично обгрунтованим, оскільки з віком частіше зустрічається гіпокінетичній тип кровообігу. Крім того, часте поєднання у цього контингенту хворих АГ з іншими захворюваннями (хронічні обструктивні захворювання легень, атеросклероз нижніх кінцівок) обмежує застосування b-адреноблокаторів.

Однак принаймні 3 великих дослідження, в яких були використані b-адреноблокатори в поєднанні або без діуретиків, показали, що у літніх людей цей вид терапії призводить до зниження частоти інсультів та інфарктів і досить добре переноситься ними [7-9].

При порівнянні вираженості гіпотензивної ефекту, наприклад бісопрололу (Конкор КОРу) , у молодих (молодше 60 років, середній вік 50,5 років) і людей похилого віку (старше 60 років, середній вік 72 роки) значимих розходжень не отримано, а відсоток хворих, що мали позитивний ефект, був дещо бЧльшім серед літніх, ніж у молодих, - 83,8 і 76,1 відповідно, і більше число хворих відповідають на низькі дози препарату: 60 і 53,7% відповідно. У той же час частота побічних ефектів суттєво не відрізняється [10].

Нами також показано, що бетаксололнадає достатньо виражене гіпотензивну дію у літніх , часто для досягнення ефекту їм необхідні менші дози, ніж молодим. Препарат не має істотного побічної дії, зокрема не викликає обструкції дихальних шляхів.

Аналогічно і для карведилолу частота гіпотензивного ефекту у літніх і молодих людей однакова - 84%, а дози для досягнення гіпотензивного ефекту необхідні дещо менші - 25 мг.

Серцева недостатність

Раніше вважалося, що застосування b-адреноблокаторів при серцевій недостатності протипоказане через зниження скорочувальної здатності міокарда. Однак проведені в останні роки дослідження показали, що деякі з цих препаратів при вмілому використанні НЕ тільки не погіршують насосну функцію серця, але можуть призводити і до її поліпшення . При тривалій терапії спостерігається збільшення фракції викиду навіть у хворих з початково вираженими симптомами серцевої недостатності. В даний час лише 3 препарату рекомендовані до використання у хворих з серцевою недостатністю - селективні блокатори метопролол і бісопролол , Неселективний препарат з a-блокуючим і антиоксидантну ефектом карведилол . Успіх застосування при серцевій недостатності забезпечується дуже повільним поступовим титруванням препаратів з дуже малих доз. Початкова доза карведилолу становить 6,25 мг 2 рази на добу, бісопрололу - 1,25 мг на добу. Період титрування повинен становити не менше 4-6 тижнів або бути істотно великим до досягнення максимально їх переносите або рекомендованих доз. Призначення ж відразу великих доз може призвести до значного розладу гемодинаміки і погіршення стану хворих. Слід починати терапію b-адреноблокаторами вже на тлі стабілізації стану хворих за допомогою інгібіторів АПФ і діуретиків. У разі гарної переносимості у хворих з серцевою недостатністю можна отримати значний ефект відносно зниження загальної смертності, частоти раптових смертей і госпіталізацій.

Побічні ефекти

b-адреноблокатори знижують скоротливу здатність міокарду аж до розвитку клінічно вираженої недостатності кровообігу. При передозуванні b-блокаторів та різке погіршення скоротливості серця вводять ізопротеренол або глюкагон.

При брадикардії необхідно застосовувати препарати беладони, атропін сульфат, орципреналін. b-адреноблокатори сповільнюють атріовентрикулярну провідність, викликають мерзлякуватість кінцівок, посилення синдрому Рейно, переміжною кульгавості.

Бронхоспазм, що відзначається при прийомі b-адреноблокаторів, знімається інгаляціями бронхолітиків і введенням теофіліну.

У разі сонливості, втоми, депресії при необхідності можна продовжити лікування, однак треба уникати призначення ліпофільних препаратів і використовувати препарати з контрольованим вивільненням (див. розділ ліпофільності).

Вплив на обмін ліпідів

Неселективні b-адреноблокатори підвищують вміст у крові тригліцеридів (30-40%), у ряді випадків холестерину, його атерогенних фракцій - ліпопротеїнів низької щільності (ЛНП), знижують вміст антиатерогенні фракцій холестерину - ліпопротеїнів високої щільності (ЛВП) (приблизно на 5-20%). Ці ефекти значно менш виражені у препаратів, що володіють кардіоселективні ( бісопролол, метопролол ), і практично відсутні у препаратів з внутрішньоїсимпатоміметичної активністю ( ацебутолол ) або з вазодилатуючими властивостями ( карведилол ).

Вплив на вуглеводний обмін

Небажано використання неселективних b-адреноблокаторів у хворих на інсулінозалежний діабет. У зв'язку з тим що вихід глюкагону і глікогеноліз опосередковується через b2-адренорецептори, їх блокада може збільшувати ризик виникнення гіпоглікемії, утруднення виходу з неї і розвиток гиперосмолярная коми. b-адреноблокатори можуть маскувати клінічні прояви гіпоглікемії - тремор і тахікардію (блокада b1-адренорецепторів, дію на центральну нервову систему), що затримує і ускладнює діагностику. Крім того, при застосуванні неселективних препаратів (усунення протидії ефекту a-рецепторів) під час гіпоглікемії може розвинутись гіпертонічний криз і різкий спазм судин.

Селективні препарати не володіють цими несприятливими ефектами і можуть бути використані для лікування АГ у хворих діабет. Однак при схильності до гіпоглікемічних станів слід уникати їх призначення. У частини хворих на діабет може бути знижений метаболізм b-блокаторів та подовжений період їх дії, що вимагає зниження доз .

Інсулінорезистентність часто виявляється при АГ і може надавати цілий ряд несприятливих ефектів у прогресуванні захворювання. Так, гіперінсулінемія викликає збільшення реабсорбції натрію, активацію симпатоадреналовой системи, порушення трансмембранного транспорту катіонів зі збільшенням концентрації внутрішньоклітинного кальцію, який зумовлює підвищений тонус судин, стимуляцію факторів зростання, що приводять до потовщення внутрішнього шару судин зі звуженням їх просвіту.

На жаль, більшість b-адреноблокаторів погіршують або не впливають на інсулінорезистентність у хворих АГ. Карведилол як препарат, що володіє a-адреноблокуючу активністю, може кілька поліпшувати чутливість тканин до інсуліну . b-адреноблокатори можуть підвищувати рівень сечової кислоти в крові.

Протипоказання і заходи при використанні b-адреноблокаторів

Протипоказаннями до призначення b-адреноблокаторів є хронічні обструктивні захворювання легень, бронхіальна астма і атріовентрикулярна блокада II-III ступеня . Слід дотримуватися обережності при наявності у хворих ураження периферичних судин, брадикардії і серцевої недостатності. Не рекомендується призначати b-адреноблокатори особам при важкій фізичній праці і спортсменам.

Висновок

На закінчення слід зазначити, що до клінічних переваг b-адреноблокаторів слід віднести тривалий досвід їх використання, доведеність в плані зниження частоти серцево-судинних ускладнень і смертності при АГ, добру переносимість представників нових поколінь цього класу. Ряд нових препаратів ( бісопролол (Конкор), бетаксолол, небіволол ) має високу селективність або додатковими вазодилатуючими і антиоксидантні ( карведилол ) властивості в поєднанні з сприятливим фармакокінетичним профілем, особливо у лікарських форм з уповільненим контрольованим вивільненням, і може бути надійно, безпечно і передбачувано використаний для лікування хворих АГ.

Література

1. Prichard BNC, Gillam PMS Use of propranolol (Inderal) in treatment of hypertension. Br. Med.J. 1964; II: 725-7.

2. Глезер М.Г., Глезер Г.А. Довідник по фармакотерапії серцево-судинних захворювань. М.: Авіценна 1996; 564.

3. Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В. Фармакотерапія гіпертонічної хвороби. РМЗ. 1998; 6 (19): 1228-37.

4. The IPPPSH Collaborative Group. The International Prospective Primary Prevention Study in Hypertension. J Hypertension. 1985; 3: 379-92.

5. Mengden T., Vetter W. The efficacy of bisoprolol in the treatment of hypertension. Rev Contemp. Pharmacother, 1997; 8: 55-67.

6. Dahlof B., Pennert K., Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am. J. Hypertens. 1992; 5: 95-110.