Етапи стимуляції овуляції при ендокринному безпліддя у жінок

П онятіе ендокринну безплідність об'єднує всі ті форми, які пов'язані з порушенням процесів овуляції, обумовлених патологічними змінами гіпоталамо-гіпофіз-яєчники і надниркової систем.
Діагноз ендокринного безпліддя ставиться після виключення анатомічних змін органів малого таза за допомогою гістеросальпінгографії і ендоскопічного обстеження (лапаро-і гістероскопії), при позитивній пробі на біологічну сумісність сперми і шийковому-піхвового секрету. Чоловічий фактор безпліддя повинен бути виключений, за даними клінічного і лабораторного обстеження (спермограмма, МАР-тест).
Ендокринне безпліддя може бути обумовлено порушенням функції яєчників за типом неповноцінною лютеїнової фази (НЛФ) або ановуляції. НЛФ найбільш часто діагностується при регулярному ритмі менструацій і олігоменореї, у той час як ановуляція характерна для дисфункціональних маткових кровотеч, олігоменореї і аменореї (за винятком маткової форми).
Діагноз ановуляції може бути поставлений на підставі даних тестів функціональної діагностики: монофазні базальна температура, цервікальне число менше 10 балів, зміст прогестрона в плазмі крові менше 15 пмоль/л, відсутність секреторної трансформації ендометрію. Однак різні клінічні форми ановуляції можливо виділити тільки на підставі даних гормонального обстеження. Найбільш важливим у цьому відношенні є визначення рівня пролактину (ПРЛ), що дозволяє охарактеризувати дві великі групи хворих: з гіперпролактинемією і нормопролактінеміей.
Гіперпролактинемія займає провідне місце в структурі ендокринного безпліддя у жінок, складаючи 40%. При отриманні результатів, що вказують на підвищення концентрації ПРЛ більш 500мМе/л, гормональний аналіз необхідно повторити: при аменореї - не раніше ніж через 2 тижні, а у пацієнток зі збереженим ритмом менструацій і олігоменореєю - на 5 - 7-й день наступного менструального циклу. Повторне отримання результатів, що вказують на підвищення рівня ПРЛ, служить підставою для постановки діагнозу гіперпролактинемії.
Беручи до уваги, що у частини пацієнток з безпліддям хронічна ановуляція при гіперпролактинемії поєднується з гіпотиреозом, визначають рівні ТТГ, Т3, Т4 в плазмі крові.
У пацієнток з підвищеним рівнем ПРЛ в плазмі крові та нормальною функцією щитовидної залози подальше обстеження включає в себе краніограмму, дослідження очного дна і полів зору на білу та кольорову мітки, консультацію нейрохірурга. Фармакологічні проби з ТРГ та МК проводять з метою диференціальної діагностики між функціональної та органічної гіперпролактинемією. У зв'язку з тим, що комп'ютерна томографія або магнітно-ядерний резонанс є в більшості випадків малодоступними і дорогими методами дослідження, проводити їх слід за показаннями при підозрі на мікропролактіному гіпофіза (відсутність патологічних змін на краніограмме у пацієнток з негативною або слабкою відповідною реакцією ПРЛ в пробі з МК). У структурі всіх гіперпролактінових станів частота органічної гіперпролактинемії становить близько 60% (мікро-і макропролактіноми гіпофіза). Функціональна гіперпролактинемія зустрічається у 40% хворих. Клінічними проявами органічної гіперпролактинемії є: порушення менструального циклу по типу аменореї (74%), галакторея (80%) і хронічна ановуляція на тлі гіпоестрогенії (94%). При функціональній гіперпролактинемії переважають пацієнтки з олігоменореєю (61%) і регулярним ритмом менструацій (38%).
У клінічній практиці в даний час признаються три шляхи лікування пацієнток з органічної гіперпролактинемією: хірургічний з інтракраніальних або трансфеноідальним доступом до гіпофізу, променева терапія і консервативні методи із застосуванням дофамін (ТАК) - і серотонинергических препаратів. Досвід застосування хірургічних та променевих методів лікування органічної гіперпролактинемії показав, що нерідко їх використання приводить до гіпопітуатарізму без відновлення у частини хворих менструальної і репродуктивної функції. Тому широке впровадження в клінічну практику препаратів агоністів дофаміну останнім часом практично вирішило проблему терапії гіперпролактінових станів і стало своєрідною альтернативою хірургічного лікування. Бромергокріптін (парлодел, бромергон, норпролак) є найбільш поширеним препаратом з дофамінергічних дією. У основі дії препарату лежить його здатність стимулювати рецептори ТАК і знижувати рівень ПРЛ. Крім того, показана здатність Бромкриптин надавати безпосередній вплив на пухлинні клітини гіпофіза.
Режим прийому парлодела залежить від генезу гіперпролактинемії (функціональна або органічна), а при органічної гіперпролактинемії від виду патології (мікро-або макропролактінома гіпофіза). Терміни нормалізації рівня ПРЛ, частота відновлення овуляції (80%) і настання вагітності (72%) також залежать від виду гіперпролактинемії.
Основним етапом гормонального обстеження хворих з ановуляцією і нормопролактінеміей є визначення рівнів ЛГ, ФСГ і Е2 в плазмі крові і проведення прогестеронових проби. Порівняльна оцінка отриманих результатів у пацієнток з нормопролактінеміей дозволяє виділити 4 клінічні форми:
- гіпоталамо-гіпофізарну дисфункцію;
- гіпоталамо-гіпофізарну недостатність;
- Яїчникової недостатність;
- полікістозних яєчники (ПКЯ).
Гіпоталамо-гіпофізарно дисфункція характеризується: позитивної прогестеронових пробою при нормальних або злегка знижених базальних показниках секреції ЛГ і ФСГ. Основним клінічним проявом захворювання є порушення менструального циклу за типом оліго-та вторинної аменореї. Практично в кожної другої пацієнтки порушення менструального циклу виникає після вагітностей, що закінчилися пологами, мимовільними викиднями або абортами. Приблизно в 30% випадків порушення менструальної функції пов'язують з різними перенесеними інфекційними захворюваннями, травмами, інтоксикаціями. У патогенезі захворювання лежить дисфункція гіпоталамічних і екстрагіпоталаміческіх структур головного мозку, яка формує клінічні симптоми (порушення жирового, вуглеводного і ліпідного обміну, головні болі, запаморочення, набряки, емоційна лабільність, патологічний ріст волосся на тілі), об'єднані під терміном нейрообменно-ендокринний синдром. На краніограмме виявляються зміни кісток склепіння черепа: гиперостоз внутрішньої пластинки, посилення судинного малюнка, гіперпневматізація пазух основної кістки.
Лікування хворих з ановуляцією і нейрообменно-ендокринними порушеннями починають із нормалізації обмінних порушень: зниження маси тіла на тлі низькокалорійної дієти і дозованого фізичного навантаження до масо-ростового індексу менше 30, а також проведення медикаментозної терапії, що включає в себе призначення діуретиків (верошпирон в дозі 25 мг
3 рази на добу протягом 2 - 3 міс), при субклінічній формі діабету - адебіта (в дозі 100 - 150 мг на добу протягом 30 - 40 днів) або адипозин в ін'єкціях (в дозі 50 ОД в 2 мл 5% розчину новокаїну внутрішньом'язово через день протягом
20 днів), регуляторів нейромедіаторних обміну (хлоракон по 0,5 г 4 рази на день і дифенін по
1/2 - 1 таблетці 3 рази на день протягом 2 - 3 міс). Застосування вказаної терапії дозволяє відновити менструальний цикл у 30% жінок. У Надалі можливе призначення гестагенів протягом 10 днів з будь-якого дня циклу або з 16-го по 25-й день індукованого циклу: 1% розчин прогестерону в дозі 10 мг щодня, а також таблетовані гестагени (дуфастон, ципротерону-ацетат) в дозі 10 мг на добу протягом 3-4 циклів. У пацієнток з ознаками гірсутизму і гиперандрогении бажано утриматися від призначення норстероидов (норетистерон, Норколут) з огляду на те, що кінцевим продуктом метаболізму цих препаратів в організмі є андрогени.
В якості першого етапу лікування пацієнток з нормальною масою тіла без нейрообменно-ендокринних порушень можливо призначення комбінованих естроген-гестагенових препаратів (нон-ОВЛОН, Гравістат, силест, фемоден та ін) з метою досягнення ребаунд-ефекту. Препарати застосовують по 1 таблетці з 5-го по 25-й день індукованого гестагенами циклу протягом 2 - 3 міс.
Механізм лікувальної дії синтетичних прогестино обумовлений їх здатністю надавати тимчасове гальмівний вплив на секрецію гонадотропних і яєчникових гормонів, що створює "відпочинок" гіпофіз-яєчники системі з наступною активацією її функції після скасування препаратів. Найчастіше вагітність наступає у 2 - 3-му циклах після припинення лікування у 10 - 15% хворих.
Кломіфенцітрат (Клостілбегіт, кломід, перготайм, серофен) - аналог хлортіанізена, антиестрогени, за хімічною структурою подібний до синтетичним естрогеном - діетілстільбестролом, але не має естрогенним дією на органи-мішені (матка, піхва і молочні залози). Зі збільшенням дози збільшується ефективність препарату, однак поряд з цим зростає кількість таких важких ускладнень, як гіперстимуляціїяєчників і поява в них лютеиновых кіст.
Дозу препарату необхідно підбирати кожної хворої і в кожному циклі лікування індивідуально. Лікування слід починати з 5-го дня від початку черговий менструальноподібна реакції після застосування гормонів (прогестеронових або циклічна гормональні проби).
У першому циклі лікування кломіфен призначають по 50 мг на добу per os після їжі в один і той же час протягом 5 днів. Під час циклу лікування хвора повинна бути оглянута лікарем у дні, що відповідають овуляції, для визначення цервікального числа і по можливості проведення УЗД моніторингу за дозріванням фолікула, контролем овуляції і станом ендометрію з метою виявлення стимулюючого дії кломіфену. Огляд необхідний також у 2-й фазі менструального циклу (7 - 9-й день підйому базальної температури). При цьому звертають увагу на розміри яєчників з метою виявлення їх можливого збільшення і появи лютеиновых кіст. Протягом циклу лікування необхідно ретельне вимір базальної температури. Якщо температура залишається підвищеною протягом 16 днів і більше, це слід розцінювати як ознаку настання вагітності і уточнити діагноз за допомогою визначення В - субодиниці ХГ в крові. До уточнення діагнозу не слід призначати повторні курси кломіфену.
У другому циклі лікування вибір дози препарату визначається ступенем стимуляції функції яєчників в першому циклі. Так, якщо доза 50 мг була достатньою для стимуляції функції яєчників у першому циклі і викликала овуляцію, але вагітність не наступала, можна повторити лікування в тій же дозі. Якщо в першому циклі лікування овуляцію викликати не вдалося, то в другому циклі доза кломіфену повинна бути збільшена до 100 мг на день при тієї ж тривалості прийому препарату (5 днів) з 5-го дня циклу. При відсутності ефекту в другому циклі лікування дозу препарату збільшують в наступні цикли терапії до 150 мг на добу, але не більше.
Ретельно підібрана доза кломіфену зазвичай дозволяє провести лікування без будь-яких ускладнень і побічних реакцій. Однак у деяких хворих можуть з'являтися такі явища, як припливи жару, нудота, болі в печінці, зниження гостроти зору, посилення випадання волосся на голові. Ці явища відносяться до токсичного дії препарату і свідчать про індивідуальну непереносимості кломіфену. При появі подібних симптомів має лікування бути припинена без повторення лікування цим препаратом у майбутньому.
При неефективності кломіфену можлива стимуляція овуляції гонадотропінами.
менотропіном - людський менопаузальний гонадотропін (лМГ) - пергонал (Сероно), хумегон (Органон), меногон (Феррінг), екстрагуються з сечі жінок у період постменопаузи, є гормональним речовиною, що містить ФСГ і ЛГ у співвідношенні 1:1. У жінок лМГ стимулює ріст і дозрівання фолікулів, викликає підвищення рівня естрогенів, сприяє проліферації ендометрію. Препарат призначений для внутрішньом'язового введення. Дози лМГ підбираються індивідуально і можуть змінюватися як для різних пацієнток, так і для однієї пацієнтки на різних стадіях лікування. Для оцінки дозрівання фолікулів у відповідь на введення препарату необхідно проводити контроль за лікуванням за допомогою ультразвукового сканування та визначення рівня Е2 в плазмі крові.
Лікування лМГ починають з 2-го дня менструальноподібна реакції, викликаної гестагенами у добовій дозі 1 - 2 ампули препарату. Заздалегідь до початку лікування на 2-й день циклу проводять УЗД, яке дозволяє виключити існуючі кістозні освіти в яєчниках і оцінити стан ендометрію. Ін'єкції продовжують до збільшення рівня Е2 в плазмі крові до 1000 пкмоль/л, візуалізації фолікулів за даними УЗД (Д-20 мм), товщини ендометрія (10 мм), а також показниками цервікального числа понад 10 балів. Дозрівання фолікулів зазвичай триває протягом 10 - 12 днів. При відсутність реакції яєчників щоденна доза пергонала може бути збільшена до 2 - 3 ампул, однак у цьому випадку зростає загроза виникнення синдрому гіперстимуляціїяєчників.
Курс лікування лМГ завершується введенням овуляторної дози лХГ -- хоріонічного гонадотропіну 5000 - 10000 МО при досягненні домінантним фолікулом діаметру не менше 18 мм і товщини ендометрію 10 мм. Надалі призначають 3 підтримуючі дози лХГ: 1000 - 1500 МО внутрішньом'язово з інтервалом в 3 - 4 дні до передбачуваного терміну менструації.
Для підтримуючої терапії на тлі лХГ можливе призначення гестагенів: дуфастон 10 мг 3 рази на добу або прогестерон 2,5% - 1,0 внутрішньом'язово протягом 14 днів.
Поряд з використанням схем з "чистими гонадотропінами" застосовують комбіновані схеми лікування, які дозволяють знизити не тільки загальну дозу гонадотропінів в циклі стимуляції, але і вартість лікування. З 5-го по 9-й день циклу призначають кломіфен в дозі 100 мг на добу, на тлі якого на 9-й день циклу починають ін'єкції лМГ в дозі 1 - 2 ампули щодня до досягнення ознак зрілості фолікулів. Надалі лікування проводиться за описаною раніше схемою. Можливо також введення лХГ на тлі стимуляції овуляції кломіфену без застосування лМГ для забезпечення овуляторного піку ЛГ. Овуляторна доза лХГ в даній схемі стимуляції, як правило, не перевищує 4500 - 5000 МО. У 2-у фазу циклу можливе призначення підтримуючих доз препарату (за 1000 - 1500 МО внутрішньом'язово з інтервалом в 3 - 4 дні до передбачуваного терміну менструації).
Одним з подальших досягнень гінекологічної ендокринології є застосування при стимуляції овуляції і суперовуляції препаратів чистого фолікул-стимулюючого гормону (ФСГ) (метродін, Гонал - Ф (Сероно), Пурегон (Органон).
Найбільш ефективно призначення цих препаратів при лікуванні безпліддя у пацієнток з синдромом ПКЯ (СПКЯ) і в програмі ЕКЗ та ПЕ. Терапія починається з 75 МО на добу протягом 14 днів під контролем рівнів Е2 і ультразвукового моніторингу. Зміна дози препарату залежить від характеру і ступеня дозрівання фолікулів. Курс лікування завершується введенням 5000 - 10000 МО лХГ.
Полікістозних яєчники (ПКЯ). Діагностичними критеріями ПКЯ є: хронічна ановуляція на тлі порушення менструального циклу за типом оліго-або аменореї; збільшення базального рівня секреції ЛГ і підвищення індексу ЛГ/ФСГ більше 2,0; помірне підвищення рівня Т. Приблизно в 12% випадків ПКЯ поєднуються з гіперпролактинемією. Підтвердити діагноз ПКЯ допомагає лапароскопія з наступною біопсією яєчників. При лапароскопії візуалізуються збільшені з обох сторін яєчники з потовщеною, гладкою, блискучою капсулою і вираженим судинним малюнком, а також наявністю подкапсулярних і дрібних кіст на розрізі. При морфологічному дослідженні біоптатів яєчників відзначають підвищення кількості прімордіальних, що зріють і атретіческіх фолікулів, відсутність повноцінних жовтих тіл, склероз і потовщення капсули. Патологію ендометрію діагностують у переважної більшості хворих.
Лікування хворих з ПКЯ при нормопролактінеміі. Беручи до уваги, що ПКЯ найбільш часто виявляють у жінок з вираженими нейрообменно-ендокринними порушеннями і надлишком маси тіла, гормональну терапію у даного контингенту хворих починають тільки після нормалізації маси тіла і проведення медикаментозної терапії, спрямованої на корекцію нейрообменно-ендокрінних порушень.
Наступним етапом лікування у даної групи хворих є призначення комбінованих естроген-гестагенових препаратів по 1 таблетці з 5-го по 25-й день циклу, переривчастими курсами по 2 - 3 міс з метою досягнення ребаунд-ефекту і зменшення індексу ЛГ/ФСГ. Препаратом вибору у пацієнток з ПКЯ є препарат Діані-35, що володіє антиандрогенними властивостями. У разі відсутності позитивних результатів в плані відновлення репродуктивної функції від терапії за типом ребаунд-ефекту показано проведення наступного етапу лікування за допомогою прямих стимуляторів овуляції - кломіфену і лМГ, у хворих з ПКЯ і змішаною формою гиперандрогении, що визначається за результатами добового ритму секреції Т і К, а також дексаметазоновой проби, застосовують сочетанную терапію дексаметазоном і кломіфену.
Ефективність лікування безпліддя тільки лікарськими препаратами у пацієнток з ПКЯ складає в середньому 42% і залежить від тривалості безпліддя, ступеня гиперандрогении і супутніх нейрообменно-ендокринних порушень. При відсутності ефекту від гормональної терапії в плані відновлення репродуктивної функції проводять лапароскопічну клиноподібну резекцію або каутерізацію яєчників.
Гіпоталамо-гіпофізарно недостатність характеризується: негативної прогестеронових пробою на тлі знижених нижче базального рівня секреції ЛГ, ФСГ та Е2, що свідчить про зниження резервних механізмів гіпоталамо-гіпофізарної системи. Основним клінічним проявом захворювання є гіпогодотропная форма аменореї, причому частіше первинна. Серед етіологічних причин гіпогонадотропному аменореї провідною є уроджена неповноцінність центрів гіпоталамо-гіпофізарної області. При клінічному обстеженні звертає увагу той факт, що у третини пацієнток сімейний анамнез обтяжений порушенням менструальної функції і безпліддям. При огляді виявляють гіпоплазію молочних залоз, а також зовнішніх і внутрішніх статевих органів. На краніограмме - мале турецьке сідло. Вторинна аменорея у пацієнток з гіпоталамо-гіпофізарної недостатністю, як правило, свідчить про наявність пухлини гіпофізу. Після виключення органічних змін гіпоталамо-гіпофізарної області на першому етапі лікування необхідно протягом
2 - 3 міс призначити замісну гормональну терапію: циклічну - мікрофоллін в поєднанні з прогестероном або комбіновані естроген-гестагенні препарати по описаних раніше схемами. На другому етапі лікування починають стимуляцію овуляції лМГ. Стимуляція овуляції гонадотропінами проводиться так само, як і у пацієнток при гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції по зазначеної раніше схемою. Необхідно відзначити, що при негативній пробі прогестеронових кломіфен зважаючи на його неефективності для стимуляції овуляції не застосовується.
У клінічній практиці доведено можливість стимуляції овуляції та відновлення репродуктивної функції при введенні Релізінг-гормону в пульсуючому режимі за допомогою приладу "Цікломат". Препарат вводиться внутрішньовенно через постійний катетер міні-насосом кожні 90 хв. Такий режим введення препарату дозволяє імітувати природний ціркадіанний ритм секреції Релізінг-гормону, що, у свою чергу, нормалізує секрецію гонадотропних гормонів і функцію яєчників. Частота стимуляції овуляції при застосуванні даного методу складає близько 70%, частота настання вагітності - 62%. Однак з огляду на те, що результати терапії за допомогою "Цікломата" можна порівняти з результатами лікування гонадотропінами, а вартість лікування надзвичайно висока, метод не знайшов широкого застосування в клініці.
яєчникова або гіпергонадотропная аменорея. Яєчникова аменорея обумовлена відсутністю або поразкою фолікулярного апарату в кірковій шарі яєчника і характеризується негативною прогестеронових пробою на тлі значного підвищення рівня ЛГ і ФСГ і зниження рівня Е2 в плазмі крові. Частота гіпергонадотропной форми аменореї становить від 10 до 15%. Застосування традиційної гормонотерапії у даного контингенту хворих неефективно. Методом вибору є програма ЕКЗ і ПЕ з використанням донорської яйцеклітини.
НЛФ циклу - це порушення функції яєчників, що характеризується гіпофункцією жовтого тіла і зниженням рівня прогестерону (П) в плазмі крові. НЛФ може бути діагностована при порушенні менструального циклу за типом олігоменореї і при регулярному ритмі менструацій. Причинами НЛФ можуть бути: гіперпролактинемія, гиперандрогения, гіпотиреоз, хронічні запальні захворювання органів малого тазу, ендометріоз.
Діагноз НЛФ заснований на даних тестів функціональної діагностики: вкорочення 2-й фази циклу до менш ніж 10 днів, зниження амплітуди коливань базальної температури між 1 і 2-й фазою циклу менше ніж на 0,5 градуса, зниження рівня прогестерону менше 15 пмоль/л у фазу розквіту жовтого тіла, неповноцінна фаза секреції в ендометрії, за даними патоморфологічного дослідження, проведеного на 4 - 6-й день підйому базальної температури. Найбільш точним діагностичною ознакою НЛФ є не визначення рівня прогестерону в фазу розквіту жовтого тіла, а патоморфологічне дослідження ендометрію, яке дозволяє оцінити його рецепторні здібності.
Лікування починають з призначення естроген-гестагенових препаратів по 1 таблетці в день з 5-го по 25-й день циклу протягом 2 - 3 міс з метою досягнення ребаунд-ефекту. Виразність ребаунд-ефекту встановлюють по даними ТФД і рівнем П в плазмі крові протягом 2 - 3 міс після відміни препарату. Можливо починати лікування за типом замісної терапії чистими гестагенами в 2-у фазу циклу. Призначають 1% розчин прогестерону по 1 мл або оральні гестагени в дозі 10 мг на добу з 16-го по 25-й день циклу протягом 2 - 3 міс. Застосування зазначених методів лікування веде до відновлення репродуктивної функції у 30% пацієнток з НЛФ. При відсутності ефекту від проведення зазначеної терапії проводять стимуляцію овуляції кломіфену протягом 3 - 5 циклів у дозі 50 - 150 мг на добу з 5-го по 9-й день циклу по описаній раніше схемою, а при неефективності - кломіфену і лХГ. Кломіфен призначають з 5-го по 9-й день циклу під контролем УЗД-моніторингу росту фолікулів, лХГ в дозі 4500 ОД вводять внутрішньом'язово при досягненні преовуляторного фолікула діаметром не менше 18 мм і товщини ендометрію не менше 10 мм, надалі призначають підтримуючі дози 1000 - 1500 ЕД лХГ з інтервалом в 3 - 4 дні до терміну передбачуваної менструації. Стимуляція овуляції лМГ також можлива, якщо інші методи терапії виявилися неефективні. Стимуляцію проводять за схемою, описаною в розділі гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція під контролем УЗД-моніторингу за ростом фолікулів і визначення рівня Е2 в плазмі крові. Попередньо на 2-й день циклу проводять УЗД з метою виключення кіст яєчників та патології ендометрію.
Якщо НЛФ обумовлена гіперпролактинемією, лікування проводять як при функціональній гіперпролактинемії. При гиперандрогении і НЛФ починають терапію дексаметазоном в дозі 0,25 мг (1/2 таблетки) на добу з 1-го дня циклу в безперервному режимі не менше ніж 6 міс під контролем ТФД і даних базальної температури. Дозу дексаметазону надалі коректують індивідуально залежно від показників ДЕА-С, К і Т в плазмі крові та рівня 17 КС в сечі, які визначають на 5 - 7-й день кожного циклу лікування. При відсутності вагітності в перші 2 цикли прийому препарату з 3-го циклу на тлі дексаметазону призначають кломіфен з 5-го по 9-й день циклу в добовій дозі 50 - 150 мг протягом 3 - 5 міс. При неефективності проведеної терапії можливо на фоні дексаметазону застосування лМГ і лХГ.
На закінчення можна відзначити, що при правильно поставленому діагнозі успіх поетапної диференційованої терапії ендокринного безпліддя складає 60 - 70%, що є хорошим показником відновлення репродуктивної функції у пацієнток з безпліддям Стаття Д-р мед. наук Т.В. Овсянникова, канд. мед. наук Д.П. Каміловой, канд. мед. наук І.Є. Корнеєвої "Етапи стимуляції овуляції при ендокринному безплідності у жінок "