Лазерне лікування внутрішньоочної меланоми

П ервие спроби використовувати інтенсивне світлове випромінювання, фокусна на внутрішньоочну меланому з метою її руйнування, пов'язано з ім'ям G. Meyer-Schwickerath (1952, 1980). Проте, як показали 30-річні спостереження автора [21], а потім і інших дослідників [9, 12], розраховувати на повну регресію пухлини при дії поліхроматичний світлом можна лише в разі сильної її пігментації і недуже вистоянія (до 2 мм). Початок застосування лазерів (на рубіні, а потім на неодіма) в лікуванні меланом хороідеі поклали офтальмологи з Українського інституту очних хвороб ім. Філатова (Терентьєва Л.С., Линник Л.А. и др., 1969). Виявилося можливим більш тонко дозувати коагуляцію тканин за площею, але проникаюча здатність випромінювання практично не зросла [6, 11, 12]. У подальшому лікувальне застосування лазерів при внутрішньоочної меланомі розвивалося у трьох напрямках.

Фотодинамічна фоторадіаціонная лазерна терапія

У пошуках методу не тільки більш глибокого проникнення в тканини світла, але і посилення його виборчого пошкоджуючого дії на пухлинні клітини увагу дослідників (Dougherty T. et al., 1978) привернула фотодинамічна терапія [15]. Принцип її полягає в попередньому (зазвичай за 24 години) введення в кров'яне русло того чи іншого барвника з розрахунку на його накопичення в пухлинної тканини. Тоді цей барвник викличе світіння пухлинних клітин і підвищить тим самим їх чутливість до лазерних засвітити. Асортимент фотосенсибілізаторів поки невеликий. З числа порфіринових сполук в клінічній практиці частіше за інших використовувався гематопорфірін. Останнім часом у США частіше застосовують фотофрін. Природно, для успішної фотодинамічної терапії важливо також, щоб для опромінення був обраний лазер, спектральна характеристика якого можливо повніше відповідала б максимуму спектральної чутливості мішені. Поки звичайно це не дуже вдається. Зокрема, до червоно-жовтого гематопорфіріну додатковим по забарвленням і максимуму поглинання був би синьо-зелений лазер. Однак випромінювання таких довжин хвиль дуже слабко проникають через середовища і тканини ока. Звернувшись до традиційного підходу, J. Favilla et al. (1991) за попередньої сенсибілізації увеального меланоми гематопорфіріном домоглися повної регресії пухлини при опроміненні лазером на кристалах з довжиною хвилі 620-630 нм тільки в 6 випадках з 19. Сумарна лікувальна доза становила в середньому близько 1000 Дж/см2. Примітно, що чим світліше була пухлина, тим вище була ймовірність успіху [16]. Мабуть, сильна пігментація екранує глибокі відділи від проникнення фотонів. J. Davidorf et al. (I9S2) після 10-річного застосування методу при внутрішньоочних меланома вирішили, що його можливості обмежуються лише тими випадками, коли невелика за розміром пухлина локалізується в тканини райдужної оболонки. Автори доводили дозу до 1,72 х10 6 Дж/см2 [14].

Механізм корисної дії фотодинамічної терапії в даний час пояснюють наступним чином. Молекули пухлинних клітин під впливом фотосенсибілізації приходять у нерівноважних (порушена) стан і при їх опроміненні лазерним світлом порушується кисневий обмін: звичайний кисень перетворюється на синглетні, який і губить клітку.

У самий останній час з метою підвищення ефективності методу в лікуванні злоякісних пухлин висловлюється ідея застосування двухфотонной методики, можливою при використанні сверхтвердотельних лазерів (на базі Nd: YLF), випромінюючих в ближній ІЧ-області [30]. Значна довжина цих хвиль (1047 нм) добре узгоджується з максимумом чутливості фотосенсібілізірующего агента - фотофріна. Автори (Wachter Е. et al., 1999), як і раніше, головне достоїнство методу, при якому підвищується просторова й тимчасова когерентність випромінювання, бачать в позбавленні від можливого термічного і аблаціонного ефекту. Досягається це використанням надкоротких імпульсів (100-200 фемтасекунд) при величезної потужності (наноджоуль) з ідеальною фокусуванням і відсутністю розсіювання. Клінічних спостережень, що підтверджують ці розрахунки, поки не наводиться. Теоретично при вказаних параметрах повинен виникати мікромеханічних ефект, корисність якого в онкологічних лазерних операціях сумнівна.

гіпертермічній лазерна терапія

Ідея використання в онкологічній практиці гіпертермії як додатковий метод лікування радіорезистентність пухлин з'явилася в 1970-і роки. Прогрівання пухлини до 42-44 ° С, як було встановлено в експерименті, може призводити до її спонтанного некрозу через погіршення стану метаболізму, гіпоксії, зниження рН (вибірково в пухлинних клітинах). Для прогрівання тканин пухлини застосовували мікрохвильове вплив, ультразвук, феромагнітні поля і випромінювання ІЧ-лазерів.

У першому офтальмологічних публікаціях, що відносяться до 1891-92 рр.. [18], і у всіх наступних роботах [22,23], присвячених транспупіллярной лазерної термотерапії хороідальних меланом, як джерело прогріву використовували діодний лазер (з довжиною хвилі 810 нм). Відзначено висока кореляція глибини некрозу пухлини зі зростанням температури від 45 до 60 ° С і зі збільшенням експозиції від 1 до 10 хв [22]. Слід, однак, мати на увазі, що при температурі 65 ° С вже через 10 з наступає помітний некроз склери. У клінічних спостереженнях діаметр плями впливу був 3 мм, експозиція на кожне пляма за 1 хв. При середній потужності випромінювання близько 600 мВт за один сеанс завдавали до 16 плям. Число сеансів сягала чотирьох.

C.L. Shields et al. (l996), застосувавши цю методику, запропоновану JA Oos-terhuis et al. (1995), у 17 хворих з хоріоідальной меланому (при середній товщині пухлини 3 мм), спостерігали зменшення пухлини у всіх випадках. Через 1 міс товщина пухлини скоротилася на 0,7 мм, а через 6 міс - Ще на стільки ж. Повного регресу не спостерігали жодного разу. При гіпертермічній терапії, на відміну від фотодинамічної, ефект був значніше у хворих з пігментованими пухлинами (через 6 міс вони ставали тонше на 50%, тоді як амеланотіческіе пухлини зменшувалися лише на 21%).

Патоморфологічні дослідження очей, енуклеірованних у частини хворих, показали, що товщина некрозу варіювала від 1,3 до 3,9 мм [18]. В одному з 11 спостережень цих авторів, незважаючи на досить високу тотальну дозу (7300 Дж/см2 при щільності потоку потужності 10 Вт/см2), ознак променевого ураження пухлинних клітин взагалі не знайшли.

При високих пухлинах товщиною більше 5 мм можливий позитивний результат при поєднанням використанні (за методом "бутерброда") діод-лазерних цитотоксичних впливів через зіницю і брахітерапії за допомогою бета-апплікаторов з 106 Ru через склеру [22, 23].

коагуляційний лазерна терапія

Перші спроби підвищити ефективність лазерної деструкції увеального меланом за рахунок переходу від гіпертермічній до традиційного для лазерної офтальмології коагуляційного впливу на пухлину не привели до скільки-небудь значимим новим результатами [11, 12]. Застосовувалася [26] комбінація імпульсного впливу Nd: Yag лазером при мілісекунди тривалості імпульсів і безперервним аргоновий лазером при потужності близько 1000 мВт та експозиції 0,2 с. При цьому пухлини, товщина яких перевищувала 2 мм, не завжди вдавалося усунути повністю.

Таким чином, нагромаджувався в офтальмоонкологіі досвід свідчив про те, що існуюча технологія лазерного та інших способів лікування великих увеального меланом (з діаметром більше 6 мм, тобто за обсягом близько 150 мм 3) не дозволяє щадними методами повністю зруйнувати пухлина, що локалізуються в задньому полюсі ока без реальної загрози для сусідніх здорових тканин і, отже, без ризику втратити залишковий зір. Однак Того ж досвід показує, що є чимало пацієнтів, що виражають готовність погодитися на органосохранное, в т.ч. лазерне лікування і за таких умов. Виходячи з цієї передумови, нами з групою фізиків з Державного оптичного інституту і офтальмологів з Військово-Медичної Академії в 1981 р. був створений лазерний онкоофтальмокоагулятор "Ладога-Неодим" призначений для потужного об'емнокоагулірующего транспупіллярного впливу на великі внутрішньоочні пухлини в задньому відділі ока [1].

Як випромінювача був використаний твердотільний інфрачервоний лазер на алюм-ітрій гранаті з неодимом (l 1,06 мкм), випромінювання якого досить сильно проникають в непрозорі тканини, створюючи в них об'ємний конус коагуліруемого масиву на глибину до 4-6 мм. З безлічі апробованих режимів опромінення, за даними Я.Д. Кулакова, 1998, найбільш ефективним виявився імпульсно-періодичний при тривалості імпульсу порядку сотень мікросекунд в квазінепреривном режимі (близько 50 Гц) при потужності імпульсу до 8 Вт і плямі опромінення 2 мм. За один сеанс автору вдавалося довести рівень поглинається в пухлині енергії до 1500 Дж без ознак пошкодження рогівки і кришталика або вітреальних геморагії. Повторні сеанси (від 2 до 6) при необхідності проводили з інтервалами в 1,5-3 міс. [2].

Досвід лікування 122 хворих з термінами спостереження від 4 до 12 років за матеріалами Я.Л. Кулакова, показав, що при товщині пухлини 3-5 мм і діаметрі підстави 10-15 мм вдалося повністю її зруйнувати в 61 випадку з 73, а при товщині більше 5 мм і діаметрі підстави більше 15 мм - в 24 з 49 (в інших відзначений продовжений ріст).

Під час лікування виникли наступні ускладнення: гемофтальм в 10 випадках, відшарування сітківки у 8 і катаракта у 6 хворих. При гемофтальм і отслойке сітківки довелося провести енуклеація, а при катаракті після оперативного її видалення лазерне тротівоопухолевое лікування продовжили. У першої підгрупи з 73 осіб від метастазів померли 6 хворих, а в другій (з найбільш великими пухлинами) - з 49 померли 11. У середньому виживаність виявилася не нижче, ніж після енуклеація [27, 28].

коагуляційному-абляціонная лазерна терапія

У фантомних експериментах на різних моделях (з пластмаси різних кольорів, на стопках чорної копіювального паперу, на тканинах пухлини в енуклеірованних очах) в період 1983-88 рр.. [8, 25] було вивчено розподіл поглинається теплової енергії різних лазерів в залежності від параметрів опромінення. У 1995 р. виникла ідея на тих же моделях відтворити і заміряти абляціонний лазерний ефект [24]. З рис. 1 можна бачити, що невеликий абляціонний кратер в центрі вогнища коагуляції незалежно від дози постійно присутня; зі збільшенням енергетичної експозиції розширюються обидва вогнища (і коагуляційний, і в меншій мірі - абляціонний). Щоб підсилити абляціонное вплив по глибині, потрібно застосувати легку компресію з допомогою торця скло-волоконного лазерного наконечника.

Рис. 1. Схема просторового розподілу зон коагуляції і абляції при контактному впливі енергією діодного лазера на стопку чорної копіювального паперу.

Подібний принцип абляціонного лазерного лікування був застосований нами і в клінічній практиці, спочатку при базаліомах століття, а потім спільно з О.А. Марченко при меланома хоріоідеі, які локалізуються в області заднього полюса ока, в т.ч. юкстапапіллярно [29, 27, 28].

Техніка втручання була така. У традиційних для вітреальной хірургії "косих" меридіанах через склеру в проекції плоскої частини війкового тіла в порожнину ока вводили вітреофаг і стекловолоконный наконечник світловода для діодного лазера фірми "Мілон" (С.Е. Гончаров із соавт.). Всі маніпуляції в порожнині очі проводили під контролем операційного мікроскопа з конфокальним освітленням при використанні хірургічної контактної лінзи.

Відомості про ступінь вистоянія і обсязі пухлини, отримані в передопераційному періоді при УЗ-сканування, дозволяли планувати необхідну глибину впровадження лазерного наконечника в товщу пухлини (рис. 2) і необхідну для повного руйнування пухлини сумарну енергетичну експозицію.

Рис. 2. Схема діод-лазерної абляції юкстапапіллярной меланоми в ході вітректоміі.

При розрахунках необхідної дози виходили з того, що для належної дії на 1 мм 3 пухлинної тканини необхідна енергія до 2 Дж. Щоб досягти такої енергії від джерела з потужністю на виході 1 Вт, потрібно експонувати випромінювання в одній і тієї ж позиції до 2 с. Звідси випливає, що при проходженні лазерного наконечника крізь пухлина товщиною в 5 мм зі швидкістю 0,5 мм/с при безперервному випромінюванні доза енергії, поглиненої на цьому шляху, складе близько 10 Дж. Виходячи потім з відомостей про об'єм пухлини, можна планувати і загальне час, необхідний для її ефективного опромінення. Так, при пухлини діаметром 5 мм, тобто при її обсязі 65 мм 3 час опромінення повинне скласти 65х2 = 130 с, тобто 2 хв., А при пухлини діаметром 7 мм, обсяг якої майже в 3 рази більше (180 мм 3) потрібного для її деструкції час також збільшиться втричі (180х2 = 360 сек, тобто 6 хв.). Результати лікування за вказаною методикою перші 12 хворих з термінами спостереження від 1 до 3 років представлені в табл. 1.

Система вітреофага дозволяла рятувати зону впливу від перегріву тканин, зупиняти кровотечу, виводити з ока детрит й очищати наконечник скловолокна від нашарувань на нього депозитів.

коагуляційному-абляціонний варіант контактної лазерної деструкції внутрішньоочної меланоми з використанням вітреофагальной технології не тільки розширює показання до операції в порівнянні з такими для фотодинамічної або гіпертермічній методик, а й озброює офтальмохірург засобом боротьби з крововиливами, які виникають в ході лазеркоагулірующіх операцій.

Останнім часом ми переконалися, що ще більш ефективною є комбінація, коли на першому етапі проводиться брахітерапія, а потім при необхідності через 3-4 міс вдаються до ендоокулярной контактної лазерної деструкції, що залишилася, пухлини.

Наведені в статті варіанти використання лазерної енергії для руйнування внутрішньоочної меланоми з метою збереження очного яблука аж ніяк не вичерпують потенційних можливостей методу. Представляється перспективним створення такої методики опромінення, при якій в результаті взаємодії ІК-лазерної енергії і мішені остання зможе піддаватися виключно абляціонним ефектів (без супутнього опіку сусідніх тканин), наконечник скловолокна буде позбавлений від нашарування депозитів і, нарешті, енергія буде надходити рівномірно. Досить імовірно, що імпульс при цьому повинен бути мікросекундним, а режим опромінення для прискорення ходу операції - високочастотним (квазі-безперервним).

Повний список літератури Ви можете знайти на сайті http://www.rmj.ru

Література:

1. Антипенко Б.М., Березін Ю.Д., Волков З.В. та ін Лазери з різними параметрами випромінювання в офтальмоонкологіі. - Вестн. офтальмо. - 1987 № 4, - С.33-37.

2. Антипенко Б.ГЛ., Березін Ю.Д., Волков В.В. та ін Лазери ближнього і середнього ІЧ-діапазонів у офтальмоонкологіі// Изв. АН СРСР. Сер.фізіческая. - 1990. Т.54. - № 10. - C.I929-I934.

3. Березін Ю.Д., Волков В.В. та ін Комбінований лазер з довжиною хвилі 1,06/1,32 мкм для офтальмоонкологіі// Тез. докл. Всесоюзн. школи-семінару "Оптичні прилади в офтальмології" .- Л., 1989. - С.84-85.

4. Березін Ю.Д., Волков В.В., Кулаков Я.Л. та ін Лазери середнього та ближнього ІЧ-діапазону в офтальмоонкологія// Тез. докл. Межд. конф. "Лазери і медицина", частина 2. - Ташкент-Москва, - 1989. - С.74.

5. Березін Ю.Д., Волков В.В., Кулаков Я.Л. та ін Застосування імпульсно-періодичного лазерного випромінювання в офтальмоонкологіі// Тез. докл. VI Всесоюзну. конф. "Оптика лазерів", 1990. Л. - С.390-391.

6. Волков В.В. Застосування лазерів в офтальмології// Изв. АН СРСР. Серія фізична. - 1982. - Т.46. - № 8. - С.1548-1555.

7. Волков В.В. Про основні чинники взаємодії лазерної енергії зі структурами очі// офтальмоло. журн. - 1996. - № 4 -- С.238-243.

8. Волков В.В., Гада А.Ф. Моделювання об'ємного поглинання енергії ОКГ в тканинах на користь вибору адекватного джерела в лікувальних цілях// Тез. докл. Всесоюзн. конф. із застосування лазерів в медицині. Держ. Комітет з науки і техніки АН СРСР. Красноярськ, - 1983. - С.71-72.