Бетаксолол в лікуванні глаукоми
Betaxolol in glaucoma treatment
Betaxolol is a selective antagonist of beta-1-adrenergic receptors. This pharmacological property explains its ability to reduce intraocular pressure
(IOP). Betoptic and Betoptic S (Alcon) is used in ophthalmology for treatment of glaucoma and ocular hypertension. It has been shown that despite more IOP
decrease versus timolol, betaxolol is superior in visual field preservation in glaucoma patients. This effect can not be explained by adrenergic profile of
betaxolol. Recent researches have shown that betaxolol improves ocular blood flow in animals and humans. In the same time it is proved to be able to protect
ganglion cells from ischemia in different species of animals. Both ocular blood flow improvement and neuroprotective effect are due to the ability of betaxolol
to block calcium channels of cell membrane. Such a range of positive effects on eye makes betaxolol the drug of choice for POAG treatment.
Н езважаючи на прогрес офтальмології, лікування глаукоми залишається однією з
найважливіших проблем цієї області медицини. Традиційно головне місце в лікуванні глаукоми займає медикаментозна терапія. Завдяки прогресу фармакології
арсенал протиглаукомні засобів значно поповнився. Проте великий вибір препаратів створює певні труднощі для практичного лікаря: стає
все складніше розібратися у величезному потоці наукової і рекламної інформації про нові лікарські засоби. Цей огляд має на меті підсумувати
результати найбільш важливих експериментальних і клінічних досліджень, присвячених бетаксолол - одному з найефективніших засобів для лікування
глаукоми.
Бетаксолол був вперше синтезований фірмою Synthelabo для лікування серцево-судинних захворювань. Потім він почав застосовуватися в офтальмології в
вигляді очних крапель для лікування первинної відкритокутовій глаукоми і очної гіпертензії. Виробником офтальмологічних лікарських форм бетаксололу
під комерційними назвами «Бетоптік» і «Бетоптік С» є фірма Alcon (США). З погляду фармацевтики, Бетоптік і Бетоптік З представляють собою
дві різні лікарські форми. Бетоптік є 0,5% водним розчином бетаксололу гідрохлориду [18]. Бетоптік З є 0,25% офтальмологічної
суспензією бетаксололу гідрохлориду [18]. З точки зору практичного лікаря, ці два препарати взаємозамінні, оскільки їх ефективність в плані
гіпотензивної дії та інших ефектів однакові [23]. Однакова, не дивлячись на різну концентрацію, ефективність Бетоптік З (0,25% суспензії) по
порівняно з Бетоптік (0,5% водним розчином) обумовлена застосуванням в Бетоптік З спеціальних полімерних технологій, що підвищують біодоступність
препарату [3]. Крім цього, використання особливого полімерного носія підвищує комфортність використання препарату і зменшує ризик розвитку
побічних ефектів [3].
За своїми фармакологічними властивостями бетаксолол є виборчим блокатором b1-адренорецепторів. Він не має внутрішню
симпатоміметичної активністю і мембраностабілізуючим (місцевоанестезуючий) дією [18]. Як і інші b-блокатори, від знижує
внутрішньоочний тиск (ВГД) за рахунок зменшення продукції внутрішньоочної рідини [22], проте точні механізми цього ефекту до цих пір не вивчені
остаточно. Крім цього, спостерігається деяке поліпшення відтоку водянистої вологи, хоча в більшості досліджень зміна відтоку виявляється
статистично недостовірними. Різні дослідники указують приблизно однакову ефективність бетаксололу в плані зниження ВГД. Незалежно від лікарської
форми (Бетоптік або Бетоптік С), препарат знижує ВГД до необхідного рівня у 85-88% пацієнтів [1,19]. Порівнюючи гіпотензивну дію бетаксололу і
тимололу, дослідники наводять суперечливі результати. Одні вважають, що він знижує ВГД слабкіше, ніж тимолол [5], інші указують на відсутність статистично
достовірної різниці в гіпотензивну дію двох препаратів [19]. Але й ті, й інші сходяться на думці, що бетаксолол перевершує тимолол за своєю
здатності зберігати зорові функції у хворих глаукомою [6,8,15,19].
Вперше більш виражене, ніж у тимололу, позитивну дію бетаксололу на поля зору у хворих глаукомою було відзначено в кінці 80-х - початку 90-х
років, коли незалежно один від одного з'явилося кілька робіт, що підтверджують це положення [5,9,13,15]. Незважаючи на те, що схеми побудови експерименту і
методики обробки отриманих даних в різних роботах істотно відрізнялися один від одного, автори отримали дуже схожі результати. Так, у роботі
Colignon-Brach проводилося порівняння дії бетаксололу і тимололу на ВГД і чутливість сітківки у хворих з первинною відкритокутовій глаукомою
(ПОУГ) і очної гіпертензією протягом 2 років. ВГД визначався за допомогою тонометра Гольдмана, чутливість сітківки в центральному полі зору (30 °)
- За допомогою автоматизованого периметра Octopus. Було показано, що незважаючи на більш слабке гіпотензивну дію бетаксололу в порівнянні з тимолол,
після 12 місяців терапії середня чутливість сітківки у отримували його хворих статистично достовірно підвищилася, тоді як у хворих, які отримували
тимолол, вона знизилася. Продовження дослідження до чотирьох років показав, що така тенденція повністю зберігається: середня чутливість сітківки у
хворих, які отримують бетаксолол, статистично достовірно вище, ніж у одержують тимолол [6].
З дослідженням Colignon-Brach добре узгоджуються результати ще одного чотирирічного дослідження [19], опубліковані в 1996 р. У цьому дослідженні
також проводилося порівняння дії бетаксололу і тимололу на ВГД і поля зору у хворих ПОУГ. Автори вказують, що гіпотензивний ефект бетаксололу
дещо менше, ніж у тимололу, але ця різниця статистично недостовірна. І навпаки, спостерігалася статистично достовірна різниця в дії двох
препаратів на середню чутливість сітківки (СЧС) протягом всіх 4 років спостереження. СЧС в групі хворих, які отримували бетаксолол, збільшувалася в самому
початку спостереження і зберігалася вище вихідного рівня до самого кінця дослідження. У той же час в групі хворих, які отримували тимолол, СЧС знижувалася
після 18 місяця спостереження і до кінця дослідження залишалася нижче початкового рівня. Цікаво відзначити, що в групі, що одержувала тимолол, трьом пацієнтам
була виконана трабекулектомія внаслідок значного звуження полів зору на тлі компенсації ВГД.
Дослідження Tasindi, Colignon-Brach, Flammer, Kaiser та ін змушують припустити, що незважаючи на більш слабке гіпотензивну дію, бетаксолол
володіє якимись додатковими властивостями, які дозволяють йому більш ефективно зберігати зорові функції, ніж тимолол. Однак жодне з
розглянутих досліджень не дає відповіді на питання про те, які ж це властивості. У зв'язку з цим становить інтерес робота Turacli і et al. [20].
Автори зіставили гіпотензивну дію бетаксололу, його вплив на поля зору, кровоток в а. ophthalmica, a. retinalis centralis, aa. ciliares
posteriores, виміряний ультразвуковим допплерівський методом, рівень фібриногену плазми крові та швидкість осідання еритроцитів. Дослідження виявило,
що разом з поліпшенням результатів комп'ютерної периметру, під дією бетаксололу зменшується судинний опір кровотоку в а.ophthalmica. Ці
зміни виявилися статистично достовірними. Крім того, знизилася судинний опір в центральній артерії сітківки і задніх циліарного
артеріях (статистично недостовірно). Автори роблять висновок, що позитивна дія на поля зору може бути обумовлене судинними ефектами
бетаксололу.
Даних літератури про судинні ефекти бетаксололу накопичено досить велика кількість. У цьому огляді будуть розглянуті лише найбільш важливі
роботи. Дія бетаксололу на очної кровотік і різні судини очі вивчалося різними методами: шляхом вимірювання пульсового очного кровотоку
[4], за допомогою ультразвукового допплера [7,10,20], в експериментах in vitro [12,24]. Підсумовуючи результати цих досліджень, можна зробити наступні висновки.
По-перше, бетаксолол збільшує швидкість лінійного кровотоку в судинах сітківки і диска зорового нерва (ДЗН) [4,7,10,20]. По-друге, бетаксолол
розширює дрібні артерії і артеріоли сітківки і ДЗН тварин і людини [7,12,24]. У сукупності це приводить до поліпшення кровообігу в сітківці і
зоровому нерві, що є досить актуальним, оскільки у хворих глаукомою мікроциркуляція, як правило, порушена.
Судинорозширювальні дію бетаксололу неможливо пояснити, якщо розглядати цю речовину тільки як b-блокатор. Більш того, традиційні
b-блокатори викликають вазоспазм внаслідок свого неселективного дії на b2 рецептори судин. Ця ситуація добре відома у внутрішній медицині, і для
неселективних b-блокаторів, що призначаються per os, вазоспазм є відомим побічним ефектом і протипоказанням для застосування. Такі ж дані отримані
і в офтальмології. Так, при інстиляції в око Неселективний b1, 2 адреноблокатор тимолол викликає спазм артеріол в експериментах in vivo
[21]. Це протиріччя легко дозволяється даними ряду робіт, що показують, що бетаксолол володіє ще і властивостями блокатора кальцієвих каналів. Як
відомо, кальцій необхідний для м'язового скорочення, в тому числі і гладкої мускулатури судинної стінки. Він депонується в Саркоплазматичний ретикулум
і надходить у клітину з міжклітинної простору, в якому його концентрація значно вище. Відкриваючи або блокуючи канали, по яким кальцій входить до
клітку, можна впливати на процес м'язового скорочення. Тому препарати цієї групи, такі як, наприклад, ніфедипін, давно використовуються в кардіології для
зниження артеріального тиску. Здатність бетаксололу проявляти властивості блокаторів кальцієвих каналів в офтальмології показана на судинах
мікроциркуляторного русла очей у щурів [2], свиней [11], великої рогатої худоби [12] і людини [24]. Препарат перешкоджає входу кальцію всередину клітини і тим
самим порушує процес м'язового скорочення. Це, у свою чергу, призводить до розширення судин і поліпшення мікроциркуляції в тканинах ока. Важливо відзначити,
що бетаксолол робить цю дію в таких же концентраціях, у яких він знаходиться в тканинах очного дна при закапуванні в терапевтичних дозах [24].
Здатність бетаксололу блокувати вхід кальцію всередину клітки обумовлює ще одну властивість цього препарату - його нейропротекторну дію. Під
нейропротекция розуміють здатність речовини захищати нейрони від дії пошкоджуючих факторів. Умовно її можна розділити на пряму і непряму
(опосередковану) [14]. До непрямої нейропротекция можна віднести будь-які дії, які покращують умови існування нервових клітин: зниження
ВГД, поліпшення кровотоку і пр. Великий інтерес представляє пряма нейропротекция, тобто дія речовини прямо на нейрон. Так, у
імуно-гістологічних експериментах показано, що бетаксолол запобігає загибелі гангліозних клітин, викликану ішемією у щурів, кроликів і приматів [16].
Цей ефект обумовлений дією бетаксололу на L-тип кальцієвих каналів і пов'язаний з метаболізмом збуджуючих амінокислот, перш за все глютамата. [17].
Таким чином, підсумовуючи дані літератури, можна зробити наступні висновки. Поряд
з гіпотензивним дією бетаксолол (Бетоптік і Бетоптік С) володіє властивостями блокатора кальцієвих каналів. Це приводить до поліпшення
мікроциркуляції сітківки і диска зорового нерва. На додаток до цього, здатність блокувати вхід кальцію всередину клітки обумовлює
нейропротекторну дію бетаксололу, що проявляється в підвищенні стійкості гангліозних клітин до ішемії. Все перераховане пояснює високу
ефективність бетаксололу у збереженні полів зору у хворих глаукомою (рис. 1) і дозволяє рекомендувати бетаксолол (Бетоптік і Бетоптік С) для широкого
застосування у хворих з первинною відкритокутовій глаукомою, як засіб вибору серед інших b-блокаторів.
Рис. 1. Дія бетаксололу.
Список літератури Ви можете знайти на сайті http://www.rmj.ru
Література:
1. Ерічев В.П. і співавт. Бетоптік С - ефективність і безпека. Матеріали Всеросійської науково-практичної конференції «Глаукома на рубежі тисячоліть:
підсумки та перспективи ». М.1999
2. Bessho H. et al. Vascular effects of betaxolol, a cardioselective betaadrenoreceptor agonist in isolated rat arteries. Jpn. J. Pharmacol. 1991;
55: 351-358
3. Betoptic S product monograph, Alcon 1992.
4. Boles Carenini A. et al. Differences in the long-term effect of timolol and betaxolol on the pulsatile ocular blood flow. Surv. Ophthalmol. 1994;
38 (suppl): S118-S124
5. Colignon-Brach J. Long-term effect of ophthalmic beta-adrenoreceptor agonists on intraocular pressure and retinal sensitivity in primary open-angle
glaucoma. Current Eye Research, vol.11, n1, 1-3, 1992
6. Colignon-Brach J. Long-term effect of topical beta-blockers on intraocular pressure and visual field sensitivity in ocular hypertension and
chronic open-angle glaucoma. Surv. Ophthalmol. 1994, 38 (suppl): S149-155
7. Colignon N et al. Effect of topical beta-blockers on human retinal vessels diameter and ocular blood flow. Proceedings of XI th Congress of
European Sosiety of Ophthalmology, Budapest 1997
8. Drance S. Introductory comments on potential differences between beta-blockers in the treatment of open-angle glaucoma. Survey of Ophthalmology,
vol 43, suppl 1, June 1999.).
9. Flammer J. et al. A long-term visual field follow up in betaxolol-and timolol-treated patients. In: Perimetry update 1992/1993: Proceedings of the
Xth International Perimetric Society Meeting. NY. Kugler Publications, 1993
10. Harris A. et al. Retrobulbar arterial hemodynamic effects of betaxolol and timolol in normal-tension glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 1995; 120: 168-175
11. Hester R. et al. The direct vascular releasing action of betaxolol, carteolol ant timolol in porcine long posterior ciliary artery. Surv.
Ophthalmol. 1994, 38: S 125-133
12. Hoste A. et al. The relaxant action of betaxolol and propranolol on isolated bovine retinal microarteries. In: Update to glaucoma, ocular blood
flow and drug treatment. Cugler Publication NY 1995
13. Kaiser H. et al. Thirty month visual field follow up of glaucoma patients treated with beta blockers. J. Glaucoma, 1992; 1: 153-155
14. Levin L. Direct and indirect approaches to neuroprotective therapy of glaucomatous optic neuropathy. Surv. Ophthalmol. 1999, Vol. 43 suppl.1
15. Messmer C, et al. Influence of betaxolol and timolol on the visual field of patients with glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 112: 678-681, dec. 1991
16. Osborne N. Neuroprotection and ischemia. In: Proceeding of International glaucoma meeting «Clinical studies in glaucoma on ocular blood flow,
neuroprotection and visual field ». Istanbul March 25 2000.
17. Osborne N. et al. Topically applied betaxolol attenuates NMDA-induced toxicity to ganglion cells and the effects of ischaemia to the retina. Exp. Eye
Res. 1999, 69, 333-342.
18. Physicians 'desk reference, 26 edition, Medical Economics. 1998
19. Tasindi E, Talu H., Differential effect of betaxolol and timolol on the progression of glaucomatous visual field loss. A four-year prospective study.
Vascular Risk Factors and Neuroprotection in Glaucoma - Update 1996 Cugler publication. NY. 1997
20. Turacli M. et al. The effects of betaxolol on ocular blood flow and visual fields in patients with
normotension glaucoma. Eur. J. Ophthalmol. Vol.8 no2, 1998 pp.62-66
