Гормони в онкогінекології

Проведені дослідження з визначення вмісту гормонів передньої частки гіпофіза і периферичних ендокринних залоз показали, що при раку тіла матки зберігаються певні регулюють взаємовідносини в системі гіпофіз - яєчники. Показано важливе значення визначення гормонального статусу пухлини для вибору терапії і прогнозу при раку тіла матки.

Х арактерной особливістю злоякісних пухлин жіночої репродуктивної системи є те, що вони виникають у гормонально-залежних органах. У зв'язку з цим очевидна можливість впливу на їхнє виникнення і розвиток шляхом використання гормональних препаратів.
У виникненні злоякісних новоутворень у гормонально-залежних органах головна роль належить естрогенів, дія яких проявляється розвитком гіперпластичних процесів.
Гормональна залежність і гормональна чутливість органів жіночої репродуктивної системи пов'язані з наявністю в них стероїдних рецепторів. Останні є високоспецифічний білковими структурами, зв'язують певні гормони.
Зв'язування гормонів з рецепторами слід розглядати в як пусковий стадії в здійсненні гормонального впливу. Клітини пухлини, в яких відсутні рецептори стероїдних гормонів, не можуть підпадати під вплив гормонів, які циркулюють в організмі. Слід мати на увазі, що навіть наявність в клітинах пухлини рецепторів стероїдних гормонів необов'язково свідчить про чутливість пухлини до гормонотерапії. Проте при вирішенні питання про призначення гормональних препаратів слід обов'язково оцінити гормональний статус пухлини.
З метою вивчення ендокринних порушень у пацієнток, які страждають на рак ендометрію, у відділенні хірургічної онкогінекології ОНЦ ім.Н.Н.Блохіна РАМН спільно з лабораторією клінічної біохімії проведені дослідження з визначення гормонів передньої частки гіпофіза і периферичних залоз. У дослідженні брали участь хворі на рак тіла матки (РТМ) у пре-та постменопаузі.
Зміст естрадіолу (Е2), прогестерону (ПГ) і тестостерону (ТС) в сироватці крові хворих на РТМ, що знаходилися в пременопаузі, було вище, а зміст фолікулостимулюючого гормону - фоллітропіна (ФСГ), лютеїнізуючого гормону - лютропіна (ЛГ) і лютеотропного гормону - пролактину (ЛТГ) нижче, ніж у пацієнток в постменопаузі (табл.1).
Концентрації адренокортикотропного гормону (АКТГ) і кортизолу (КТ) в сироватці крові хворих на РТМ у пре-та постменопаузі достовірно не розрізнялися. Посилення гонадотропної функції гіпофізу з настанням постменопаузи, як відомо, спостерігається і у здорових жінок.
Таблиця 1. Зміст гормонів передньої частки гіпофіза і периферичних ендокринних залоз в сироватці крові хворих на рак ендометрію в залежності від стану менструальної функції         Показники          пременопауза (n = 13)          Менопауза поста (n = 63)             Е2, пг/мл         

34,3 ± 6,6         

15,3 ± 1,8             ПГ, нг/мл         

11,3 ± 1,7         

5,6 ± 0,6             ТЗ, нг/мл         

0,8 ± 0,1         

0,5 ± 0,03             КТ, нг/мл         

152,0 ± 14,1         

173,0 ± 8,4             АКТГ, пг/мл         

121,1 ± 16,6         

88,0 ± 9,5             ФСГ, мЕ/мл         

20,9 ± 5,3         

68,4 ± 6,6             ЛГ, мЕ/мл         

22,2 ± 5,3         

52,9 ± 4,2             ЛТГ, нг/мл         

10,7 ± 1,7         

16,8 ± 2,3     

Отримані нами результати свідчать про збереження у хворих на РТМ певних регулюючих взаємин у системі гіпофіз-яєчники.
У хворих на РТМ, що знаходяться в постменопаузі, відзначаються виражені порушення функції ендокринної системи, які проявляються збільшенням концентрацій АКТГ, ЛГ, ЛТГ, КТ і співвідношення ЛГ/ФСГ і зменшенням співвідношення ПГ/Е2.
Відзначено наявність зв'язку між рівнем ФСГ в сироватці крові хворих і ступенем диференціювання пухлини. Концентрація ФСГ в сироватці крові при низькодиференційованих РТМ склала 98,4 ± 8,5 мЕ/мл, при помірно - 69,9 ± 9,6 мЕ/мл, а при високодиференційовані -- 50,5 ± 7,1 мЕ/мл.
При вивченні динаміки концентрації гормонів передньої частки гіпофіза і периферичних ендокринних залоз у хворих на РТМ у процесі лікування виявлені значні їхні коливання в залежності від менструального статусу пацієнток.
Нами проводилося трикратне визначення вмісту гормонів в сироватці крові хворих: до лікування, через 10 - 12 і 45 - 55 днів після операції на тлі гормональної терапії прогестинами.
У пацієнток в пременопаузі через 10 - 12 днів після оперативного втручання відзначено зниження концентрації Е2 і ПГ і підвищення вмісту ЛГ, ФСГ і ЛТГ (табл. 2). Отже, у хворих на РТМ зберігається певна регулююча взаємозв'язок у системі гіпофіз-яєчники у вигляді гальмуючого впливу статевих гормонів на секреторну діяльність гіпофіза.
При повторному визначенні рівня гормонів через 45 - 55 днів після операції на тлі гормональної терапії виявлено зменшення концентрації ФСГ, ЛТГ, АКТГ. У той же час зміст інших гормонів на тлі гормональної терапії не змінювався.
Таблиця 2. Концентрація гормонів передньої частки гіпофіза і периферичних ендокринних залоз в сироватці крові 13 хворих на рак ендометрію в періоді пременопаузи        Гормон         

Час обстеження після операції             До лікування         через 10 - 12 днів         через 45 - 55 днів             Е2, пг/мл         34,3 * 1 ± 6,6 * 2         14,2 * 1 ± 3,0         16,3 * 2 ± 5,2             ПГ, нг/мл         11,3 * 3 ± 1,7 * 4         6,6 * 3 ± 1,3         6,2 * 4 ± 1,3             ТC, нг/мл         0,8 ± 0,2         0,5 ± 0,1         0,5 ± 0,1             КT, нг/мл         152,0 ± 14,1         148,3 ± 13,8         114,2 ± 13,3             АКТГ, пг/мл         121,1 * 5 ± 16,6         126,1 * 6 ± 15,5         47,0 * 5 ± 13,1 * 6             ФСГ, мЕ/мл         20,9 * 7 ± 5,3         43,2 * 7 ± 5,9 * 8         27,7 * 8 ± 3,4             ЛГ, мЕ/мл         20,2 * 9 ± 5,3 * 10         42,2 * 9 ± 7,2         45,0 * 10 ± 7,8             ЛТГ, нг/мл         10,7 * 11 ± 1,7         24,1 * 11 ± 3,9 * 12         11,6 * 12 ± 1,8     

П р и м і т к а і е. Тут і в табл. зірочками відмічені статистично значущі відмінності. Цифри при зірочках позначають, які показники порівнюються між собою (вони позначені однаковими цифрами). Значущість відмінностей: * 1 p <0,02; * 2 p <0,05; * 3 p <0,05; * 4 p <0,05; * 5 p <0,01; * 6 p <0,01; * 7 p <0,02; * 8 p <0,05; * 9 p <0,05; * 10 p <0,05; * 11 p <0,01; * 12 p <0,02.
Інший характер мали зміни рівня гормонів у жінок в період постменопаузи (табл. 3).
У них через 10 - 12 днів після операції зменшувався вміст в сироватці крові ФСГ і ЛГ, зміст ЛТГ зростала, а концентрація інших гормонів не змінювалася.
Ці дані свідчать про досить незначну роль яєчників у виробленні статевих стероїдних гормонів у хворих на РТМ, що знаходяться в періоді постменопаузи.
Звертає на себе увагу і той факт, що концентрації статевих стероїдних гормонів у хворих на РТМ в пременопаузі після операції і в постменопаузі до операції не розрізнялися.
Через 45 - 55 днів після операції у хворих на РТМ, що знаходяться в постменопаузі, відбулося зниження концентрації Е2, ПГ, КТ, ЛГ і ЛТГ. Концентрації ТЗ, АКТГ і ФСГ у хворих на РТМ через 10 - 12 і 45 - 55 днів практично не розрізнялися.
Дослідження наявності та рівнів рецепторів гормонів у ракової пухлини тіла матки показало, що у переважної більшості хворих пухлини були рецепторположітельнимі. Так, рецептори естрогенів (РЕ) виявлені у 87%, а рецептори прогестерону (РП) - у 82% хворих. Рецептори глюкокортикоїдів (РГ) та андрогенів (РА) виявлялися відповідно у 61 і 55% пацієнток. У 75% хворих на РТМ пухлини одночасно містили РЕ та РП. У 8% пацієнток пухлини були рецепторотріцательнимі по РЕ та РП. 4 види рецепторів одночасно виявлялися в 41% пухлин. Лише 3% пухлин були позбавлені всіх видів рецепторів стероїдних гормонів.
Рівень рецепторів в ракових пухлинах тіла матки коливався в широких межах: від порогового значення до 750 фмоль на 1 мг білка для РЕ і до 2419 фмоль/мг для РП.
Таблиця 3. Концентрація гормонів передньої частки гіпофіза і периферичних ендокринних залоз в сироватці крові 63 хворих на рак ендометрію періоду постменопаузи в процесі лікування        Гормон         

Час обстеження після операції             До лікування         через 10 - 12 днів         через 45 - 55 днів             Е2, пг/мл         15,2 * 1 ± 1,8         14,0 * 2 ± 1,6         8,7 * 1 ± 1,9 * 2             ПГ, нг/мл         5,6 * 3 ± 0,6         4,8 * 4 ± 0,6         2,8 * 3 ± 0,3 * 4             ТC, нг/мл         0,5 ± 0,03         0,5 ± 0,04         0,6 ± 0,04             КT, нг/мл         173,0 * 5 ± 8,4         164,7 * 6 ± 9,3         128,9 * 5 ± 9,4 * 6             АКТГ, пг/мл         88,0 * 7 ± 9,5         66,3 ± 12,1         41,0 * 7 ± 9,8             ФСГ, мЕ/мл         68,4 * 8 ± 6,6 * 9         47,4 * 8 ± 4,3         52,7 * 9 ± 3,9             ЛГ, мЕ/мл         52,9 * 10 ± 4,2 * 11         41,0 * 10 ± 3,7 * 12         30,7 * 11 ± 2,4 * 12             ЛТГ, нг/мл         16,8 * 13 ± 3,3         27,2 * 13 ± 3,5 * 14         11,7 * 14 ± 1,5     

* 1 p <0,02; * 2 p <0,05; * 3 p <0,001; * 4 p <0,01; * 5 p <0,001; * 6 p <0,01; * 7 p <0,01; * 8 p <0,01; * 9 p <0,05; * 10 p <0,05; * 11 p <0,001; * 12 p <0,05; * 13 p <0,05; * 14 p <0,001.
Найвищий рівень РГ становив 340 фмоль/мг, РА - 89 фмоль/мг. Середній рівень РЕ становив 122,9 ± 9,9 фмоль/мг, РП - 368,2 ± 27,8 фмоль/мг, РГ - 71,4 ± 6,0 фмоль/мг, РА - 32,3 ± 2,6 фмоль/мг.
Виявлено тісний кореляційний зв'язок між наявністю в пухлині РЕ і РП, що має значення при виборі препаратів для гормональної терапії.
При проведенні кореляційного аналізу не вдалося виявити залежності між вмістом гормонів в сироватці крові у хворих і рівнем рецепторів цих гормонів у ракової пухлини тіла матки.
У хворих, що знаходяться в періоді пременопаузи, пухлини містили більшу кількість РП, ніж у хворих в постменопаузі: відповідно 457,5 ± 59,2 фмоль на 1 мг білка і 326,6 ± 29,2 фмоль/мг (р <0,05).
Рівень рецепторів стероїдних гормонів у хворих на рак ендометрію був пов'язаний з тривалістю постменопаузи. У міру збільшення тривалості постменопаузи відзначалося зростання рівнів РЕ, РП і РА.
При вивченні характеру розподілу і середніх рівнів рецепторів стероїдних гормонів в залежності від поширеності пухлинного процесу виявлена певна закономірність. Середні рівні РЕ і РП у пацієнток з I і II стадіями РТМ були вище в порівнянні з такими у хворих з III і IV стадіями.
Вивчення особливостей розподілу і середніх рівнів рецепторів стероїдних гормонів у ракової пухлини тіла матки показало їх залежність від глибини інвазії в міометрій. У пухлинах з інвазією до 5 мм рівень РП був більш високим у порівнянні з таким при глибині вростання пухлини в м'язову стінку матки більше 5 мм.
Зміст рецепторів стероїдних гормонів було тісно пов'язано зі ступенем диференціювання пухлини. Високодиференційовані аденокарциноми більш часто містили РЕ та РП. Так, середній рівень РЕ у високодиференційованих пухлинах склав 129,3 фмоль/мг, а в низькодиференційованих - тільки 70 фмоль на 1 мг білка; середній рівень РП в високодиференційованих пухлинах склав 491 фмоль/мг, в низькодиференційованих - 142,5 фмоль/мг білка.
Гормональні препарати знайшли широке застосування при лікуванні хворих із злоякісними новоутвореннями органів репродуктивної системи.
У 1960 р. з'явилося повідомлення R. Kelley
і W. Baker про регресії метастазів в легенях під впливом ОПК.
У нашій країні перші повідомлення про сприятливі результати застосування ОПК було зроблено Л.А. Новікової і Г.Н. Вершиніної в 1968 р. Згідно з їхніми даними, застосування ОПК у безперервному режимі в 1/3 хворих на РТМ призводило до регресії метастатичних і рецидивних пухлин.
Ці дані послужили базою для наступних робіт, в яких гормональне лікування успішно застосовувалося в якості ланки комплексного впливу при лікуванні хворих на РТМ.
Плідні дослідження із застосування гормонального лікування у хворих на РТМ були проведені в НДІ ім.Н.Н. Петрова в клініці, очолюваної Я. В. Бохманом.
В даний час прогестінотерапія використовується з метою попередження рецидивування і метастазування РТМ, при прогресуванні пухлинного процесу і при виникненні рецидиву або метастазів.
Проте дані про ефективність прогестінотерапіі суперечливі. Дослідження, проведені в нашій клініці, показали, що 5-річна виживаність у групі хворих, яким була проведена екстирпація матки з додатками в поєднанні з гормонотерапією, склала 92%.
Виживаність хворих, які отримували комбіноване лікування (операція + променева терапія), склала 89,7%. При комплексному лікуванні (операція + променева + гормональна терапія) 5-річна виживаність склала 88,8%, тоді як після операції і гормонотерапії - 81,4%.
Отримані відмінності в ефективності застосування різних способів лікування хворих на РТМ виявилися статистично недостовірними.
Велике (n = 1084) рандомізоване дослідження J. Vergote і співавт. не показало поліпшення результатів лікування при використанні прогестино.
Тамоксифен широко й успішно використовується при лікуванні хворих на рак молочної залози. За даними F. Lawton, ефект застосування тамоксифен в якості єдиного гормонального препарату у хворих на РТМ складає всього 20%.
Відомо, що застосування тамоксифен збільшує рівень РП в ракової пухлини ендометрію. Здавалося б, застосування тамоксифен разом з прогестинами має поліпшити результати лікування, однак в клінічній практиці цього не спостерігається.
При використанні тамоксифен у пацієнток, які страждають на рак молочної залози, слід пам'ятати про підвищену небезпеку виникнення РТМ. Пацієнтки, що приймають тамоксифен з приводу раку молочної залози, захворюють РТМ в 2 - 3 рази частіше, ніж хворі, які не використовують цей препарат.
Оскільки виникнення новоутворень яєчника обумовлено гормональними порушеннями в жіночому організмі, становить інтерес визначення рівня рецепторів різних гормонів у пухлинах цього органу.
У відділенні хірургічної онкогінекології ОНЦ ім.Н.Н. Блохіна РАМН О.Є. Маховою спільно з лабораторією клінічної біохімії проведена робота з вивчення цитоплазматичних рецепторів стероїдних гормонів у пухлинах 93 хворих на рак яєчника. РЕ виявлені в 77% пухлин, РП - в 59%, РГ - у 73%, РА - в 50%. У пухлинах 14 (20%) хворих виявлені всі 4 види гормональних рецепторів, у 5,7% пацієнток вони повністю були відсутні.
Рівні рецепторів коливалися в широких межах: від порогового значення 10 фмоль/мг білка цитозолі до 349 фмоль/мг для РЕ і до 1140 фмоль на 1 мг для РП. Найвищі рівні РА і РГ становили відповідно 145 і 121 фмоль/мг білка.
У 27 хворих на рак яєчників III і IV стадій одночасно визначено рівень рецепторів в первинної пухлини і метастази у великій сальник. При цьому виявлено ідентичність рівнів всіх чотирьох видів рецепторів з високою частотою збігу результатів виявлення при одночасному дослідженні. Отже, у випадках неудалімой первинної пухлини про її рецепторним статус можна судити по рецепторного статусу метастазів у великій сальник.
Вивчення розподілу і рівнів рецепторів стероїдних гормонів у пухлинах у пацієнток з різним статусом менструальним показало, що пухлини рецепторположітельние по ПГ, частіше виявлялися у менструюють жінок (83%) у порівнянні з хворими в постменопаузі, проте середні рівні цих рецепторів у досліджуваних групах не різнилися.
Розподіл і рівні РЕ, РП, РА і РГК достовірно не розрізнялися у менструюють жінок і у що знаходяться в постменопаузі.
Зміст рецепторів стероїдних гормонів у серозних цістаденокарціномах корелює зі ступенем диференціювання пухлини. Так, у високодиференційованих пухлинах середній рівень РП склав 153,3 фмоль на 1 мг білка, а в низькодиференційованих пухлинах - тільки 42 фмоль/мг.
У той же час частка рецепторположітельних пухлин не залежала від ступеня їх диференціювання.
Виявлено кореляцію між вмістом рецепторів стероїдних гормонів і стадією раку яєчників. Так, в пухлинах I і II стадій розповсюдження середній рівень РП склав 193,5 фмоль на 1 мг білка, а при III і IV стадіях -- відповідно 67,8 і 69,4 фмоль на 1 мг білка цитозолі. Така різниця у вмісті РП, можливо, пояснюється тим, що переважна більшість пухлин ранніх стадій ставилися до високо-та помірно.
Проведення передопераційної хіміотерапії впливає на рівень рецепторів стероїдних гормонів. Так, у групі хворих, які отримували до операції протипухлинні лікарські препарати, РП містили 43% пухлин, РА - 11%, тоді як у пацієнток, що не отримували хіміотерапію, ці показники склали відповідно 59 і 50%.
Одночасно під впливом хіміотерапії відзначено зниження середніх рівнів РП і РА: відповідно з 86,5 до 36,9 фмоль на 1 мг білка і з 37,4 до 15,3 фмоль/мг. Зміст РЕ і РГК під впливом хіміотерапії практично не змінилося.
Результати проведеного дослідження дозволяють припустити, що цитостатичні препарати впливають переважно на пухлинні клітини, насичені РП і РА.
Це припущення підтверджує і той факт, що в групі хворих, у яких хіміотерапія дала повний ефект, пухлини виявилися рецепторположітельнимі з ПГ і андрогенів у 82 і 71% хворих, тоді як у групі лікованих без ефекту ці показники становили лише 45 і 32%.
рецепторний статус хворих має і прогностичне значення. У групі хворих, пухлини яких не містили РП, частота виникнення рецидивів і метастазів протягом перших двох років після лікування склала 70,4% і була достовірно вище цього показника у пацієнток з рецепторположітельнимі пухлинами (32,5%).
Тривалість ремісії у хворих з пухлинами, рецепторотріцательнимі по ПГ, склала 7 міс (медіанне значення), тоді як у пацієнток з рецепторположітельной пухлиною вона була вищою і становила понад два роки.
Подібна залежність відмічена і відносно РА: частота виникнення рецидивів і метастазів склала 69,7% при рецепторотріцательной пухлини, а при рецепторположітельной - всього 33,3%.
Найбільш несприятливим прогноз виявився у хворих, пухлини яких були позбавлені РП і РА: рецидиви і метастази виникли протягом перших двох років у 87,5% хворих, а медіана тривалості ремісії становила лише 6 міс.
З наведених вище даних видно, що багато епітеліальні злоякісні пухлини яєчників містять рецептори стероїдних гормонів. Проте до цих пір роль гормональної терапії в лікуванні хворих з цим видом новоутворень не визначена.
Спроби застосувати препарати прогестіна, естрогенів, антиестрогенну, андрогенів, гонадотропін-рилізинг гормону при лікуванні хворих із злоякісними новоутвореннями яєчників, на жаль, особливого ефекту не дали.
Особливе місце займає питання про застосування замісної гормональної терапії у хворих, які успішно лікувалися із приводу злоякісних пухлин органів репродуктивної системи. Не викликає сумніву доцільність її застосування у хворих, які вилікувані від раку шийки матки, піхви і зовнішніх статевих органів.
Складніше вирішити питання про використання замісної гормональної терапії у хворих на РТМ, яєчника та молочної залози.
Замісна гормональна терапія може бути рекомендована жінкам, успішне лікування з приводу РТМ, через 0,5 - 1 рік після закінчення терапії в групах малого ризику.
Хворі, які перебувають у стані ремісії після лікування з приводу раку яєчника, також можуть отримувати замісну гормональну терапію. Однак для остаточного вирішення цього питання необхідні подальші дослідження.
Що стосується хворих на рак молочної залози, то до вирішення питання про призначення їм замісної гормональної терапії слід підходити з крайньою обережністю, особливо за наявності в пухлині РЕ.
На закінчення хочеться висловити надію, що гормональне лікування буде вдосконалюватися, що може сприяти поліпшенню результатів лікування хворих із злоякісними новоутвореннями органів репродуктивної системи. Стаття Проф. д.м.н. В.П. Козаченкова, зав. відділенням онкогінекології.
Онкологічний науковий центр ім. Н.Н. Блохіна РАМН "Гормони в онкогінекології"