Хіміотерапія раку сечового міхура

Р ак сечового міхура (РМП) складає близько 2 - 2,5% в структурі всіх онкологічних захворювань. На його частку припадає близько 35% від усіх новоутворень сечостатевої системи.
Основним методом лікування РМП, як поверхневого, так і інвазивного, є оперативний. Однак, незважаючи на постійне вдосконалення оперативної техніки, застосування великих оперативних втручань, результати чисто хірургічного лікування хворих РМП часто залишаються незадовільними. При поверхневому раку в середньому у 60 - 70% хворих спостерігаються рецидиви захворювання, а у 10-15% - прогресія пухлини. Від 40 до 80% хворих інвазивним РМП, підданих цистектомії, гинуть від метастазів.
Хіміотерапія як метод, що дозволяє в значній мірі поліпшити результати оперативного лікування, знайшла широке застосування в останні два десятиліття. Варіанти проведення хіміотерапії різні при різних стадіях захворювання. Далі ми зупинимося на них докладніше.

Хіміотерапія поверхневого РМП

Як зазначалося, основною проблемою лікування хворих поверхневим РМП є часті рецидиви і прогресія пухлини. Причинами рецидивів є: дифузний характер неопластичних змін уротелія, вогнища карциноми in situ, супутні папілярної пухлини, і можливість імплантації пухлинних клітин під час операції. Ясно, що лише оперативний метод лікування - видалення пухлини - не здатний впливати на всі зазначені фактори. Тому, відповідно до сучасних уявлень, лікування поверхневих новоутворень сечового міхура має включати: 1) видалення пухлини, 2) профілактику рецидивів і 3) попередження прогресії пухлини. Для видалення поверхневих новоутворень застосовується, як правило, трансуретральної електрорезекція (ТУР) сечового міхура, а провідне значення в реалізації другого і третього частин даної програми належить Унутрипузирна хіміотерапії (ХТ) та імунотерапії. Слід зазначити, що "золотим стандартом" лікування карциноми in situ є Унутрипузирна імунотерапія вакциною БЦЖ, яка, окрім того, є високоефективним препаратом для профілактики рецидивів поверхневого РМП після ТУР.
Найбільшу ефективність при Унутрипузирна хіміотерапії поверхневого РМП показали доксорубіцин (адріаміцін, растоцін, доксолем), мітоміцін С і тіотеф. Однак Унутрипузирна хіміотерапія як самостійний метод лікування в даний час застосовується рідко, і ці препарати широко використовуються для профілактичного лікування після ТУР сечового міхура.
За опублікованими даними багатьох авторів, які проводили рандомізовані дослідження з вивчення впливу профілактичної хіміотерапії на частоту рецидивів РМП, які охоплюють досвід лікування більше ніж 2500 пацієнтів, рецидиви поверхневого РМП після ТУР склали в середньому близько 60%. Профілактичне застосування тіотефа знижувало їх частоту в середньому на 17%, доксорубіцину - на 18%, мітоміціна С - на 15% [1].
Вивчення впливу профілактичної Унутрипузирна хіміотерапії на частоту прогресії поверхневого РМП, тобто на його перехід в інвазивних пухлина або збільшення ступеня анаплазіі пухлинних клітин, не виявило переваги в групі хіміотерапії. За сумарними даними рандомізованих досліджень семи авторів, прогресія пухлини відзначалася у 60 (6,6%) з 912 хворих, які отримували після ТУР профілактичну хіміотерапію і у 37 (7,2%) з 511 пацієнтів, яким була проведена тільки операція. Жодне з 7 представлених досліджень не підтвердило перевагу ад'ювантної Унутрипузирна хіміотерапії щодо прогресії в порівнянні з тільки ТУР. Не отримано достовірних відмінностей у частоті прогресії і при аналізі підсумованих даних [1].
Більш пізні рандомізовані дослідження, що охоплюють значну кількість хворих, які також підтвердили позитивний вплив ад'ювантної Унутрипузирна хіміотерапії на зниження частоти рецидивів поверхневого РМП, не виявили достовірних відмінностей у частоті прогресії пухлини і не відзначили відмінностей у віддалених результатах лікування між хворими, які отримували профілактичне лікування, і підданими тільки ТУР [2, 3].
У ОНЦ РАМН також вивчалася проблема зниження частоти рецидивів у хворих поверхневим РМП. Для профілактичної хіміотерапії застосовували тіотеф і адріаміцін. Контрольну групу склали хворі, піддані тільки оперативного лікування.
Було показано зниження частоти рецидивів у хворих, які отримували хіміотерапію (61% в порівнянні з 74% у контролі), але різниця показників статистично недостовірно. Подальший аналіз виявив, що в групі хіміотерапії є достовірне розходження в частоті рецидивів у хворих з вперше виявленим РМП і хворих, що надійшли в зв'язку з рецидивної пухлиною (39 і 74% відповідно). Розрізнялися та строки настання рецидиву (22 місяців у первинних і 9 міс у повторних хворих).
Оцінка результатів ад'ювантної хіміотерапії окремо у хворих із вперше виявленим РМП і хворих, які отримували лікування з приводу раку рецидивного, показала, що ад'ювантна хіміотерапія достовірно знижує частоту рецидивів лише у первинних хворих (39% у групі ХТ і 65% у контролі) і практично не впливає на перебіг захворювання у хворих рецидивних РМП.
Більш ефективним хіміопрепаратів у плані запобігання рецидивів виявився тіотеф (частота рецидивів при застосуванні тіотефа, адріаміціна і в контрольній групі - 52, 68 і 74% відповідно).
Ми не виявили відмінностей у частоті прогресії пухлини, яка спостерігалася у 5,6% хворих у групі що одержували профілактичну ХТ і у 6,6% пацієнтів контрольної групи.
Показано достовірне поліпшення безрецидивної виживання в групі хворих, які отримували ад'ювантна ХТ тіотефом, у порівнянні з контрольною групою. Відмінностей в безрецидивної виживаності між групами, які отримували тіотеф і адріаміцін, а також адріаміцін і контрольною групою, не отримано.
Таким чином, на підставі даних літератури і власного досвіду можна зробити висновок, що ад'ювантна Унутрипузирна хіміотерапія хворих поверхневим РМП дозволяє знизити частоту рецидивів і відсунути терміни їх виникнення в порівнянні з групою хворих, які отримували тільки хірургічне лікування. Ефективність ХТ вище у хворих з вперше встановленим діагнозом. Ад'ювантна хіміотерапія не впливає на частоту прогресії пухлини.

Хіміотерапія інвазивного РМП

При інвазивному РМП застосовується системна поліхіміотерапія, основними компонентами якої є цисплатин і метотрексат. Найбільше визнання отримали комбінації MVAC (метотрексат, вінбластин, адріаміцін, цисплатин) і CMV (цисплатин, метотрексат, вінбластин). Розроблені спочатку для лікування дисемінованого РМП ці схеми з успіхом стали застосовувати при місцево-поширеному процесі в комбінації з оперативним лікуванням. Хіміотерапія місцево-поширеного інвазивного РМП може використовуватися в кількох варіантах: як передопераційна (неоад'ювантна), в тому числі в поєднанні з променевою терапією, і як післяопераційна (ад'ювантна).
Перед неоад'ювантної хіміотерапією ставляться наступні завдання: по-перше, зменшення розмірів або стадії пухлини, що збільшує абластічность операції і дозволяє в окремих хворих зберегти функціонуючий сечовий міхур, по-друге, вплив на мікрометастази. Останнє стосується, головним чином, групи хворих з місцевої поширеністю пухлини, що відповідає Т3 - T4а, у яких велика ймовірність наявності мікрометастазів до початку лікування.
До позитивних якостей неоад'ювантної хіміотерапії відносять наступні:
1) В результаті проведення неоад'ювантної ХТ виникає можливість визначення хіміочувствітельності пухлини in vivo. Це дуже важливий момент, тому що він дозволяє своєчасно зорієнтуватися щодо подальшого лікування хворого. У тих випадках, коли ХТ виявилася неефективною, хворому пропонується цистектомія. Якщо ж після проведення двох курсів лікування відзначається значне зменшення пухлини (більше 50%), то може бути продовжена ХТ до повної регресії або додана променева терапія.
2) Припускаючи, що "відповідь" мікрометастазів буде таким же, як і первинної пухлини, можна сподіватися на поліпшення результатів лікування. Ранній початок лікування мікрометастазів підвищує можливості ХТ, так як препарати впливають на малі обсяги найбільш активної частини клітин.
Але особливо важливим є те, що нерезектабельних пухлина може бути переведена в резектабельності і при повній її регресії є можливість зберегти сечовий міхур.
Поряд з достоїнствами неоад'ювантна ХТ має і певні недоліки:
1) Не всі хворі потребують хіміотерапії з приводу мікрометастазів. Перш за все це відноситься до хворих зі стадіями захворювання Т2-Т3а. Імовірність наявності віддалених метастазів у цієї групи хворих досить низька, а 5-річна виживаність після цистектомії становить 60-70% і практично не поліпшується при застосуванні неоад'ювантної ХТ. У той же час необхідно відзначити, що використовується комбінована ХТ досить токсична, спостерігаються і летальні випадки від ускладнень лікування (за даними ОНЦ РАМН, в 1,4% випадків).
2) При неефективності неоад'ювантної ХТ або неправильної інтерпретації "відповіді" пухлини на лікування береться час для радикальної операції.
Аналіз літературних і власних даних показує, що частота повних регресій пухлини при неоад'ювантної ХТ становить 10-47%, а сумарна ефективність доcтігает 80%. Ефективність неоад'ювантної ХТ залежить від стадії захворювання. При пухлинах, обмежених стінкою сечового міхура, частота повних регресій досягає 83%, а при ураженнях, що розповсюджуються на паравезікальную клітковину або переходять на сусідні структури, не перевищує 32% [4].
Одним з основних питань, що виникають при проведенні неоад'ювантної ХТ інвазивного РМП, є оцінка ефекту. Практично всі автори зазначають, що у ряду хворих пухлина зменшується в розмірах, зменшується стадія захворювання, але оцінити дійсної величини регресії пухлини вкрай складно. Незважаючи на застосування найсучасніших методів дослідження (КТ, МРТ) помилка досягає 30-40%. За даними ОНЦ, у 75% хворих з клінічно повної регресією пухлини, яким була зроблена цистектомія, гістологічно знаходили пухлинні клітини в товщі стінки сечового міхура. За даними літератури, у хворих з клінічно повної регресії пухлини після хіміотерапії частота рецидиву РМП досягає 71%. Таким чином, досягнення клінічно повної регресії не говорить про лікування хворого.
З огляду на недосконалість методів діагностики, більшість фахівців виконують цистектомія навіть хворим з клінічно повної регресією пухлини і лише деякі залишають таких пацієнтів під наглядом. Сечовий міхур вдається зберегти у 42,9-92% хворих з клінічно повної регресією і у 16,7 - 35% всіх пацієнтів, що отримували неоад'ювантна ХТ.
Практично всі автори відзначають прогностичне значення неоад'ювантної ХТ на віддалені результати лікування хворих інвазивним РМП, тобто виживання хворих, що досягли повної регресії пухлини, значно вище, ніж пацієнтів з частковою регресією або лікованих без ефекту. За даними ОНЦ РАМН, 5-річна виживаність хворих з клінічно повної регресії пухлини після неоад'ювантної хіміотерапії склала 86%, з частковою регресією - 40%, а хворих, лікування яких було неефективним, - 16%.
Висока частота об'єктивних регресій пухлини в результаті проведення неоад'ювантної ХТ, зменшення стадії захворювання, сприятливі віддалені результати, отримані дослідниками в нерандомізірованних дослідженнях, призвели до того, що із застосуванням неоад'ювантної ХТ пов'язані надії на значне покращення результатів лікування хворих інвазивним РМП. Проте проведення великих рандомізованих досліджень показало, що виживання хворих, підданих ХТ і цистектомії, порівнянна з виживання пацієнтів, яким була проведена тільки цистектомія.
Вивчення літературних даних показує, що єдиної точки зору на доцільність проведення неоад'ювантної ХТ у хворих інвазивним РМП до цих пір немає. Деякі автори вважають, що неоад'ювантна хіміотерапія покращує результати лікування хворих інвазивним РМП в порівнянні з тільки цистектомія. Інші роблять висновок, що неоад'ювантна ХТ приблизно на 15% покращує результати лікування РМП при стадіях Т3b-Т4 в порівнянні з тільки цистектомія і не впливає на виживаність хворих зі стадіями Т2-Т3а.
Ряд дослідників вважає, що у ретельно відібраних хворих зі стадіями Т2-Т3а може бути збережений сечовий міхур. Нарешті, існує точка зору, що неоад'ювантна ХТ не покращує загальної виживаності і не дозволяє зберегти сечовий міхур у більшості хворих. Цей підхід лише розділяє хворих на пацієнтів з гарним прогнозом (тих, хто досяг повної регресії пухлини) і поганим прогнозом (ліковані з частковим ефектом або без ефекту).
На наш погляд, застосування неоад'ювантної ХТ виправдано у хворих інвазивним РМП, оскільки у "відповіли" на лікування зменшуються розміри пухлини, пригнічується найбільш актвная і злоякісна частину пухлинних клітин і тим самим створюються умови для поліпшення результатів подальшого оперативного лікування. У частини пацієнтів зменшення розмірів пухлини дозволяє виконати їм органозберігаючі операції.
Рішення про проведення ад'ювантної хіміотерапії приймається після виконання радикальної операції, найчастіше - цистектомії. Вважається, що післяопераційну хіміотерапію слід призначати в наступних випадках: 1) при гістологічно підтверджених метастази у віддалених регіонарних лімфатичних вузлах; 2) при пухлинної інфільтрації паравезікальной клітковини; 3) при виявленні пухлинних клітин в просвіті лімфатичних або кровоносних судин віддаленої первинної пухлини. Тобто показанням до проведення ад'ювантної хіміотерапії є велика ймовірність розвитку рецидиву захворювання. Використовують ті ж схеми хіміотерапії, що і для неоад'ювантна лікування - MVAC і CMV.
Перевагою ад'ювантної хіміотерапії є те, що вона впливає на передбачувані мікрометастази; мінімальний обсяг пухлини створює найбільш сприятливі умови для досягнення позитивного результату. Крім того, хіміотерапія проводиться після операції, і у разі її неефективності не втрачається час до радикального хірургічного лікування, як це може бути при проведенні неоад'ювантної хіміотерапії.
Основним недоліком післяопераційної хіміотерапії є відсутність контролю за її ефективністю, тому що вже вилучена пухлина, по реакції якої можна було б судити про дієвість лікування. Передбачається, що частина пацієнтів отримує свідомо неефективну терапію, яка може призвести до небажаних наслідків.
Думки про ефективність ад'ювантної хіміотерапії різні. Багато авторів вважають, що вона дозволяє поліпшити віддалені результати лікування у групі хворих з високим ризиком розвитку рецидиву в середньому на 20-30%.
Останнім часом хороші результати отримані при використанні хіміопроменевого лікування хворих інвазивним РМП. Хіміопрепарати використовуються як у вигляді монотерапії (цисплатин), так і в комбінаціях (CMV і ін). Лікування застосовується у хворих, яким не показана цистектомія або як неоад'ювантна терапія перед цистектомія. "Відповідь" на хіміопроменевого терапію перевищує 70%, а 5-річна виживаність хворих, не підданих цистектомії, - 50%; причому виживаність пацієнтів, "відповіли" на лікування, досягає 70%. Висока частота повних регресій дозволяє розраховувати на збереження сечового міхура у значної кількості хворих.

Лікування дисемінованого РМП

У лікуванні дисемінованого РМП хіміотерапії належить провідна роль. Найбільш часто використовується комбінація MVAC. При її застосуванні загальна відповідь пухлини на лікування досягає 70-72% при частоті повних регресій до 36%. Застосування хіміотерапії у хворих на рак дисемінований дозволяє добитися середньої тривалості життя 12-13 міс, що вдвічі більше, ніж у хворих не лікувалися. На жаль, лише у незначної частини хворих вдається домогтися тривалого контролю за захворюванням. До 18% хворих дисемінований РМП, що отримували хіміотерапію MVAC, живуть 4 роки [5]. Основними токсичними проявами такого інтенсивного режиму, як MVAC, є мієлосупресія і мукозіти. Ведуться пошуки інших ефективних комбінацій хіміопрепаратов для лікування РМП. Висока ефективність продемонстрована при застосуванні поєднання гемцитабіну (гемзар) та цисплатину. При використанні даної комбінації в як терапія першої лінії об'єктивний ефект відзначений більш ніж у 70% спостережень. Застосування гемзара у хворих, які раніше отримували схему MVAC, було ефективним у 21 - 38% пацієнтів.
Представляється перспективною комбінація доксетаксела з цисплатином. При дисемінованому уротеліальном раку сумарний ефект досягає 60% з частотою повних регресій до 26%. При місцево-поширеному раку РМП використання даної комбінації як неоад'ювантної терапії дозволяє отримати патологоанатомічним повну регресію пухлини більш ніж у 40% хворих.
Таким чином, лікарська терапія знайшла широке застосування при РМП. Якщо при локальному ураженні сечового міхура хіміотерапія в даний час не розглядається як самостійний метод лікування і застосовується як ад'ювантної або неоад'ювантна додаток до операції, то у хворих дисемінований раком вона є основним методом лікування, що дозволяє у ряду пацієнтів тривалий час контролювати перебіг хвороби.

Література:

1. Lamm DL. Anti-Cancer Drugs. 1992; 3 (1) :39-47.
2. Kurth K, Tunn U, Ay R, Schroder FH. et al. J. Urol. 1997; 158 (2) :378-84.
3. Tolley DA, Parmar MКB, Grigor KM. et al. J. Urol .- 1996; 155 (4) :1233-8.
4. Srougi M, Simon S.D. J. Urol. 1994; 151 (3) :593-7.
5. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. Cancer. 1989; 64:2448-58